Прикладные и теоретические аспекты эндолимфатической химиотерапии злокачественных опухолей

Ключевые слова: эндолимфатическая химиотера­пия, дифференцирующая стратегия, апоптотические тельца, адресная доставка химиопрепаратов.

В течение последних лет в терапии злокачествен­ных новообразований достигнут значительный про­гресс. Широко используются многообразные схемы комбинированного лечения, включающие в себя помимо хирургического, лучевое и лекарственное воздействие. Однако многие виды злокачественных новообразований еще плохо поддаются лечению. Большие затруднения вызывают запущенные фор­мы опухолей, нет надежных методов устранения отрицательного влияния лекарственных и лучевых агентов на здоровые органы и ткани. В этой связи поиск эффективных методов усиления избиратель­ного противоопухолевого воздействия не потерял своей актуальности. Некоторым аспектам этой про­блемы посвящено много исследований. Изучение путей избирательного воздействия на опухоль ве­дется в нескольких направлениях.

Одним из перспективных разработок является направление, получившее обобщенное название таргетная терапия. В основе данного вида лечения лежит принцип взаимодействия лекарственного препарата с одним из ключевых клеточных суб­стратов, определяющих биологию опухолевого процесса. Многообещающим является применение антисмысловых молекул к протоонкогенам, осно­ванное на принципе РНК-интерференции. Напри­мер, трансфекция перевиваемых клеточных куль­тур miRNA к с-тус снижает экспрессию последнего до 8% от первоначального уровня и полностью ин­гибирует пролиферацию злокачественных клеток [38]. Тем не менее, детали РНК-интерференции остаются малоизученными. Инактивации рибозимами могут подвергаться не только специфические, но и сходные с ними по структуре гены. Кроме того, многие вовлеченные в биологию опухолевого роста продукты генов активно экспрессируются в нор­мальных тканях макроорганизма. Активно создают­ся и изучаются препараты, воздействующие на проапоптотические и антиапоптотические гены. Хо­рошо себя зарекомендовал во II фазе клинических испытаний у больных неходжкинскими лимфомами препарат, снижающий экспрессию вс-2 [30]. В то же время, трансгенные мыши, у которых отсутствует продукт антиапоптотического гена вс-2, завершают эмбриональное развитие, но вскоре погибают; дифференцировка лимфоцитов у них также внача­ле нормальная, но вскоре после рождения лимфо­идные органы атрофируются [36]. Перспективное использование моноклональных АТ против СД-95 с целью индукции апоптоза в предклинических испы­таниях приводило к стопроцентной гибели экспе­риментальных животных от ятрогенного гепатита [2]. Кроме того, применение моноклональных АТ ограничено в связи с их возможной инактивацией собственной иммунной системой пациента, приводящей к редукции вводимой дозы иммунопрепара­та.

Использование моноклональных антител против рецепторов клеточной поверхности опухолевых клеток оказалось наиболее эффективным в лече­нии опухолей лимфоидной ткани [34], в отношении же солидных опухолей ожидаемая эффективность этого метода трудно соизмеряется с уровнем за­трат на высокотехнологичное производство такого рода препаратов. Приведенные данные свидетель­ствуют о том, что новые высокотехнологичные под­ходы к лечению злокачественных опухолей не яв­ляются строго избирательными, как это предпола­гает само определение таргетной терапии. Побоч­ные эффекты данного вида лечения могут быть бо­лее грозными, чем осложнения рутинной химиоте­рапии. В реалиях настоящего времени на Украине препараты таргетной терапии заранее обречены на невозможность широкого применения.

В связи с этим активно изучаются методы селек­тивной доставки химиопрепаратов в опухолевую ткань. Достаточно подробно проанализированы возможности регионарной внутриартериальной инфузии и перфузии химиопрепаратов [8]. Данная методика позволяет добиваться существенных ре­зультатов в клинически безвыходных ситуациях, например при местно-распространенном раке мо­лочной железы [8].

Другим, не менее перспективным, методом воздей­ствия химиопрепаратов на опухоль является эндолимфатическая химиотерапия. Идея эндолимфатического и лимфотропного применения химиопрепа­ратов исходит из предпосылки о селективном воз­действии химиопрепаратов на лимфогенные мета­стазы [20, 21]. С этой целью применялись жирорас­творимые вещества, коллоидные и радиоактивные препараты [35]. Необходимость повышения без­опасности при введении цитостатиков привела к более широкому использованию метода прямого введения препаратов через канюлированный лим­фатический сосуд, к совершенствованию самой ме­тодики катетеризации лимфатического сосуда.

Лимфотропная терапия обеспечивает попадание лекарственных препаратов в лимфатические сосу­ды путем резорбции их из подкожной жировой клетчатки [12]. Однако широкое применение этого метода ограничено его осложнениями, связанными с местно-раздражающим действием некоторых хи­миопрепаратов. Развитие фиброза подкожной жи­ровой клетчатки в местах введения препаратов за­трудняет повторное использование этого метода и клинически проявляется синдромом сдавления пе­риферических сосудов и нервов.

Совершенствование данной методики привело к созданию метода прямого эндолимфатического введения цитостатиков через тонкую пункционную иглу [28]. При данном методе минимизируется экстравазация химиопрепаратов в окружающие ткани. Вместе с тем эта методика позволяет осуществить одно-, максимум двукратную инфузию препарата, что явно недостаточно для введения полной курсо­вой дозы цитостатиков. Поэтому возникает необхо­димость сочетания этого метода введения с внут­ривенным способом доставки химиопрепаратов. Недостатки этой методики явились стимулом для создания метода, позволяющего проводить много­кратные длительные инфузии лекарственных средств. Прототипом новой методики явилась кате­теризация венозного сосуда полихлорвиниловым катетером. Учитывая тот факт, что диаметр лимфа­тического сосуда на порядок меньше диаметра пе­риферической вены, используемой для постановки венозного катетера, технологическим новшеством явилось создание специального инструмента для катетеризации лимфатического сосуда [4]. Кон­струкция пинцета-расширителя такова, что его бранши в сомкнутом состоянии представляют со­бой тонкую иглу, пунктирующую лимфатический сосуд, а разомкнутые бранши образуют канал, по которому в сосуд легко вводится полихлорвиниловый катетер. Катетеризация лимфатического сосу­да таким способом позволяет осуществлять дли­тельные непрерывные инфузии лекарственных препаратов. Используя эту методику, можно одно­временно закатетеризировать несколько лимфати­ческих сосудов, что позволяет пролонгировать время инфузии, необходимое для введения курсо­вой дозы препаратов. Минимальная экстравазация раствора цитостатиков и возможность их длитель­ной инфузии обеспечили наибольшую рациональ­ность и надежность методики катетеризации лим­фатических сосудов и привели к широкому исполь­зованию этой методики в клинической онкологии [14, 26, 41].

Более 50-летняя история использования эндолимфатического введения лекарственных препаратов в онкологии продемонстрировала эмпирически высо­кую эффективность этого метода. Наибольшее ко­личество клинических работ, подтверждающих вы­раженную действенность эндолимфатической химиотерапии, опубликовано сотрудниками Ростов­ского НИИ онкологии под руководством профессо­ра Сидоренко Ю.С. [25, 28, 31, 32, 33]. Эндолимфатическая химиотерапия применялась в Ростовском НИИ онкологии для лечения рака эндометрия, хорионкарциномы, рака яичников и шейки матки. Бы­ла зарегистрирована высокая эффективность этого метода при всех вышеперечисленных локализаци­ях опухолей.

В ходе изучения эффективности различных схем эндолимфатической химиотерапии в лечении рака шейки матки [33] авторами получены интересные результаты. Во-первых, предлучевая эндолимфатическая химиотерапия во всех ее вариантах улуч­шает непосредственные и отдаленные результаты сочетанного лучевого лечения распространенных форм рака. Во-вторых, внутрилимфатическое вве­дение малой дозы метотрексата не уступает по эффективности ударным дозам смесей цитостатиков: в сравнимом проценте случаев зарегистриро­вана частичная регрессия опухоли (37,9 и 35,1% соответственно). В-третьих, арегионарное по отно­шению к первичному очагу введение в лимфатиче­ские пути малых доз цитостиков в смеси с иммуно­препаратом (вакциной БЦЖ) показало большую эффективность по сравнению регионарным введе­нием. Претворяя эти идеи, Ю.Н. Бордюшков и со­авторы разработали новый способ лечения злока­чественных опухолей [9], включающий внутрилимфатическое введение вакцины БЦЖ и малой дозы метотрексата перед лучевым лечением. Данные, полученные ростовскими авторами, подтверждены результатами исследований Института онкологии АМН Украины [12], в которых при сравнении ре­зультатов лечения двух групп пациенток раком шейки матки со стадией Т1в, одной из которых про­водили предоперационный курс сочетанной луче­вой терапии, а другой лимфотропную неоадъювантную химиотерапию препаратами по схеме СМФ и лаферонотерапию на фоне предоперацион­ной лучевой терапии, получили увеличение часто­ты полных и частичных ответов на 9% (100% и 91%) и более выраженный лекарственный патоморфоз опухолей у больных, получавших неоадъювантную эндолимфатическую химиотерапию. При этом отмечена хорошая переносимость лечения пациентками второй группы. По данным полтавских онкологов [39], проведение первым этапом лечения больным раком шейки матки со стадией Т2аТ3вN0M0 эндолимфатической химиотерапии с по­следующей лучевой терапией приводило к частич­ной регрессии опухоли у 86% пациенток. Предста­вители Новосибирской школы онкологов считают, что эндолимфатическое введение химиопрепара­тов позволяет подводить высокие дозы цитостатиков непосредственно к опухоли и метастатически измененным лимфатическим узлам при минималь­ном общетоксическом действии на организм [1]: ав­торами было проведено патоморфологическое ис­следование регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки после эндолимфатического введения циклофосфана, мето­трексата и 5-фторурацила. По сравнению с группой больных, не получавших предоперационную хи­миотерапию, у больных раком шейки матки иссле­дуемой группы в регионарных лимфатических уз­лах выявляется увеличение площади коркового вещества за счет увеличения первичных и вторич­ных фолликулов, что, по мнению авторов, свиде­тельствует об активации иммунной системы. Так же отмечено, что данный способ лечения не приводит к лимфопении, а наоборот сопровождается повы­шением относительного количества Ти Влимфоцитов, и приводит к более длительной ре­миссии опухолевого процесса.

Ростовскими авторами опубликованы так же ре­зультаты морфологического изучения опухолей желудка, удаленных после предоперационной эндолимфатической химиотерапии [31]. Изучен ле­карственный патоморфоз опухолей у 47 больных раком желудка III стадии под влиянием неоадъювантной эндолимфатической химиотерапии (ис­пользована монотерапия 5-фторурацилом по 2,0+0,4 г в 1 и 6 дни у 23 больных, полихимиотера­пия 5-фторурацилом в той же дозе и метотрексат 60+15 мг в 1 и 6 дни у 24 больных); сроки проведе­ния операции колебались от 16 до 22 суток от начала химиотерапии. Контрольную группу соста­вили 30 больных, оперированных без предшеству­ющей химиотерапии. Для оценки лекарственного патоморфоза опухолей рассчитывали площадь па­ренхимы и стромы опухоли, объем некроза, под­считывали митотическую активность в опухоли, число патологических митозов. В результате ис­следования выявлено, что эндолимфатическая хи­миотерапия вызывает достоверное по сравнению с контролем уменьшение объема паренхимы опухоли (47,84% и 57,82%), увеличение объема стромы (50,02% и 40,89%) и некроза (2,14% и 1,29%); ведет к уменьшению митотической активности в опухоли и увеличению количества патологических митозов. На основании полученных данных авторами сделан вывод о возможности применения эндолимфатического метода введения химиопрепаратов в качестве эффективного предоперационного воздей­ствия на опухоли желудка. Аналогичные данные об изменении морфологической структуры опухолей яичников получены в Донецком противоопухолевом центре [23].

Следует отметить, что изучению эффективности эндолимфатической химиотерапии при распро­страненном раке яичников посвящено значитель­ное количество работ из различных центров [16, 18, 19,  24, 25, 32]. Изучение эндолимфатической поли­химиотерапии в комплексном лечении распростра­ненных форм злокачественных опухолей яичников в Казахском НИИ онкологии и радиологии [18] пока­зало, что применение этого метода позволило до­биться клинической ремиссии при III стадии рака длительностью 18,6 месяцев у 89,1% больных, при IV стадии регрессии опухоли длительностью 13,3 месяцев у 38,2% больных; при этом процент токси­ческих осложнений был ниже в 2 раза по сравне­нию с внутривенной химиотерапией. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать эндолимфатическую химиотерапию и как адъювант­ную, а так же при неоперабельных процессах. Ир­кутские исследователи [19], используя собственный опыт, рекомендуют проводить послеоперационную химиотерапию эндолимфатическим путем в том случае, если во время операции диагностированы и подтверждены морфологически метастазы в парааортальные лимфатические узлы.

Исследования, проведенные в Донецком противо­опухолевом центре [24], показали преимущество эндолимфатического способа химиотерапии над внутривенным при проведении неоадъювантной химиотерапии больным распространенным раком яичников: получена достоверно большая клиниче­ская эффективность предоперационной химиоте­рапии как при применении циклофосфана, мето­трексата и 5-фторурацила, оцененная в ходе ре­троспективного анализа, так и при использовании современных платинсодержащих схем химиотера­пии. Операбельность и степень лекарственного патоморфоза опухолей также была достоверно выше в группе больных, получавших неоадъювантную эндолимфатическую химиотерапию.

Эндолимфатическую химиотерапию с успехом применяют в Донецком противоопухолевом центре в комплексном лечении рака прямой кишки [3, 11, 41]. Неоадъювантная эндолимфатическая химио­терапия 5-фторурацилом в сочетании с крупно­фракционным облучением позволила добиться полной регрессии у 30,5% пациентов и у 67,8% па­циентов частичной регрессии опухоли или стаби­лизации [3]. У пациентов с воспалительными осложнениями рака прямой кишки применение эндолимфатической антибиотикотерапии позволило купировать параколическое воспаление и в подав­ляющем большинстве случаев (69,6%) выполнить радикальные операции [11].

Однозначного объяснения полученной эмпирически более высокой эффективности эндолимфатического пути введения химиопрепаратов, по сравнению с внутривенным, не существует. В имеющихся не­многочисленных исследованиях, посвященных изу­чению механизмов действия цитостатиков при эндолимфатическом введении, отмечено, что более длительное время поддерживается концентрация препарата в сыворотке крови. Исследования фар­макокинетики химиопрепаратов при эндолимфатическом введении, проведенные в Донецком проти­воопухолевом центре [15] и Карагандинском НИИ онкологии и радиологии [18] показали сходные ре­зультаты. При эндолимфатическом введении 5фторурацила больным раком желудка [15], так как и при эндолимфатическом введении метотрексата больным раком яичников [18], зарегистрирована большая площадь под фармакокинетической кри­вой по сравнению с внутривенным введением пре­паратов в том же дозовом и временном режимах. Для определения концентрации химиопрепарата образец периферической крови центрифугировался при 800д в течение 20 минут, грубодисперсные белки осаждали добавлением трихлоруксусной кислоты. Супернатант спекрофотометрировали при длине волн, соответствующих каждому химиопре­парату. Однозначное утверждение о том, что пре­парат связался с белками плазмы крови, пробле­матично. При таком режиме центрифугирования проб апоптотические тельца, содержащиеся в сы­воротке крови, осаждаются лишь частично, и льви­ная доля препарата может быть связана с нуклеи­новыми кислотами, содержащимися в апоптотических тельцах.

Из экспериментальных работ, посвященных изуче­нию особенностей действия цитостатиков при эндолимфатическом введении, единственными в сво­ем роде являются исследования, проведенные Бордюшковым Ю.Н. и соавторами в Ростовском НИИ онкологии [10]. В эксперименте на крысах с саркомой 45 и опухолью яичников Бискиндов изу­чено распределение меченного тритием фторурацила и сарколизина при внутривенном и эндолим фатическом введении. При исследовании динамики накопления ЗН-сарколизина у чувствительных к данному препарату животных с перевитой сарко­мой 45 установлена его преимущественная локали­зация в опухолевой ткани и тканях лимфоидной си­стемы. При эндолимфатическом пути введения концентрация меченного изотопом препарата в опухоли составила 680 срт импульсов/100мг ткани в минуту и 230 срт при внутривенном. Аналогич­ный показатель в вилочковой железе 770 срт при эндолимфатическом, 520 срт при внутривен­ном путях введения. В лимфатических узлах 810 срт при эндолимфатическом, 830 срт при внутривенном. У резистентных животных с переви­той опухолью яичников Бискиндов препарат накап­ливался только в сыворотке крови. При попытке разобраться в механизмах туморотропности авто­рами проведены опыты по обработке меченным радиоизотопом 5-фторурацилом цельной аутоло­гичной крови и выделенными из нее лимфоцитами. При внутривенном введении цельной крови, инку­бированной с меченным 5-фторурацилом, несколь­ко снижался уровень его накопления в опухоли и лимфатических узлах и повышался в лимфоцитах. Введение обработанных меченным 5фторурацилом и отмытых лимфоцитов, хотя они включали в себя только 1/3 препарата, привело к 3кратному увеличению уровня накопления препара­та в опухоли при некотором снижении его концен­трации в органах. В то же время отмечено резкое снижение уровня меченного 5-фторурацила в необработанных лимфоцитах и плазме, которое, по мнению авторов, связано с усилением транспорти­ровки химиопрепарата в опухолевую ткань с обра­ботанными лимфоцитами. Эти экспериментальные данные находятся в противоречии с данными по фармакокинетике химиопрепаратов, полученной при спектрофотометрии образцов сыворотки, при­веденными выше. В дальнейших исследованиях по данной проблеме, проведенных в Донецком проти­воопухолевом центре [7], продемонстрирована по­ложительная корреляция между клинической эф­фективностью эндолимфатической химиотерапии и способностью захватывать 5-фторурацил легкой интерфазой мононунклеаров периферической кро­ви. В состав легкой интерфазы попадают апоптотические тельца, морфологически идентифицируе­мые как малые лимфоциты.

Большая клиническая эффективность эндолимфатической химиотерапии, по сравнению с внутри­венной, на первый взгляд кажется парадоксальной, если принимать за аксиому теорию иммунного надзора. Если предположить, что основной функ­цией иммунной системы является контроль за дифференцировкой и пролиферацией соматиче­ских нелимфоидных тканей, в том числе и опухоли, полученные эмпирически клинические наблюдения объяснимы. Иммунная система вовлечена в опухо­левый процесс [5]. Опухолевую ткань она распо­знает как собственную, активно участвует в иници­ации опухолевого роста и индуцирует продолжение болезни [42]. Определенный интерес представляют данные, что у лиц с благоприятным вариантом те­чения опухолевого процесса наблюдается аффи­нитет лейкоцитов не только к опухолевой ткани, но и к нормальной ткани того же органа [6]. При успешном проведении химиотерапии аффинитет к нормальной ткани растет, а к опухолевой снижа­ется [17, 22]. Корреляция сенсибилизации лейкоци­тов одновременно к опухолевой и нормальной тка­ни может служить косвенным фактом в пользу ги­потезы о регуляции иммунной системой дифференцировки соматических нелимфоидных тканей.

В литературе последних лет появились публика­ции, характеризующие нестандартный аспект воз­действия лекарственных веществ цитодиффе­ренцирующая стратегия в онкологии [13, 37]. Со­гласно терминологии, под индукцией дифференцировки клеток понимают “способность различных веществ восстанавливать или запускать утрачен­ные или сниженные в результате различных причин функции: прохождение клеткой нормального кле­точного цикла, синтез специфических белков и т.п.” [13].

Проблема нормализации злокачественных новооб­разований потеря клетками опухоли признаков злокачественности обсуждается многие десятиле­тия [40]. Ключевым звеном данной проблемы явля­ется вопрос об обратимости злокачественного генои фенотипа опухолевой клетки. С точки зрения теории канцерогенеза, в частности мутационного варианта, обратимость злокачественного генотипа кажется практически невероятным событием. В то же время эпигенетический вариант развития опу­холи допускает нормализацию либо частичную ре­версию злокачественного фенотипа [37].

Механизм данного явления остается неясным. По данным Л.А. Якубова с соавторами [43], экстраклеточная фрагментированная геномная ДНК образу­ется в результате программированной клеточной смерти клеток организма и всегда присутствует в межклеточном пространстве и плазме крови в виде апоптотических телец. Клетки способны захваты­вать апоптотические тельца рецептороопосредо­ванным механизмом и транспортировать их в кле­точные ядра [27]. Доставленные фрагменты взаи­модействуют с геномной ДНК по механизму гомо­логической рекомбинации и сами способны иници­ировать этот процесс. Авторы предполагают, что в совокупности эти три процесса составляют меха­низм, контролирующий генетику соматических кле­ток на организменном уровне, исправляющий му­тации или индуцируя их, используя в качестве ге­номного стандарта внеклеточную ДНК тканевых жидкостей и плазмы крови [29].

С этих позиций рассмотрим ситуацию, возникаю­щую при проведении химиотерапии онкобольному. Многие химиопрепараты являются индукторами апоптоза. Источниками апоптотических телец яв­ляются как опухолевые, так и нормальные клетки. Межтканевая жидкость и плазма крови депонируют апоптотические тельца как опухолевой, так и нор­мальной природы. Фагоцитоз апоптотических те­лец, содержащих ДНК опухолевой природы и по­следующая гомологическая рекомбинация с ДНК нормальных клеток может привести к генерализа­ции опухолевого процесса, сменив программу нор­мального развития клетки. С другой стороны, лави­на апоптотических телец, появившихся в результа­те программированной клеточной гибели нормаль­ных тканей, в первую очередь, соединительной и кроветворной в частности, создает условия для ча­стичной реверсии злокачественного фенотипа. Данный подход предусматривает назначение более высоких доз химиопрепаратов, нежели стандарт­ные. Иной подход изменение пути введения ле­карственных средств, обеспечивающий более дли­тельный контакт химиопрепаратов с нормальными клетками, что должно увеличить лавину апоптотических телец, несущих ДНК нормальной, неопухо­левой природы. Такому требованию отвечает ре­жим длительных эндолимфатических инфузий.

Литература

1. Патомофологическая характеристика регио­нарных лимфатических узлов при плоскокле­точном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков / Бабаянц Е.В., Наров Ю.Э., Красильников С.Э., Войницкий В.Е. // «Актуальные вопросы эксперимен­тальной и клинической онкологии»: Сборник материалов II региональной конференции мо­лодых ученых им. Академика РАМН Н.В.Васильева. 27.04.07, г. Томск.
2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологи­ческие проблемы апоптоза. // Эдиториал УРСС.—   2002. 320 с.
3. Бєрєжной В.В. Доопераційна променева те­рапія на фоні ендолімфатичного введення 5фторурацилу в комплексному лікуваннї хворих на рак прямої кишки // Автореф. дис. к.мед.н. Донецьк, 1996 24с.
4. Бондарь Г.В., Шматков Н.И. Диагностическая и лечебная катетеризация периферических лим­фатических сосудов // Материалы II Всесоюзно­го симпозиума «Специальные методы диагно­стики опухолей» с участием стран СЭВ. Москва. -1981.
5. Бондарь Г.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. Ин­дукция иммунологической толерантности путем эндолимфатического введения цитостатиков у больных злокачественными новообразования­ми // Материалы конференции «Сучасні про­блеми клінічної та експериментальної транс­плантологи, Київ. -1995. С. 22-23.
6. Бондарь Г.В., Кайряк О.В. Использование осо­бенностей иммунологического статуса больных раком желудка в качестве критериев предопе­рационного прогноза отдаленных результатов лечения // Материалы научно-практической конф. «Злоякісні новоутворення шлунка”, Киро­воград. -1998. С.18-22.
7. Определение индивидуальной чувствительно­сти к 5-фторурацилу у больных злокачествен­ными опухолями различных локализаций / Бон­дарь Г.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю., Каниболоцкий А.Л. // Антибиотики и химиотерапия 1999. Т. 44, №2 С.25-28.
8. Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Шлопов В.Г. Первин­но-неоперабельний рак молочної залози. До­нецьк: „Каштан”. 2005. 348 с.
9. Бордюшков Ю.Н., Рубцов В.Р., Розенко Л.Я. Способ лечения злокачественных опухолей: А. с. № 815993 СССР. 1979.
10. Бордюшков Ю.Н., Златник Е.Ю., Кирсанова Л.Д. Распределение противоопухолевых препара­тов в органах крыс с саркомой 45 при эндолимфатическом введении // Эксперим. онкол. 1994. Т. 16. №4-6. С. 415-418.
11. Борота А.В., Чурилов А.В., Золотухин С.Э., Ярошенко М.В., Думанская О.Ю. Предупрежде­ние и лечение гнойно-воспалительных ослож­нений у больных раком прямой кишки. //Архив клинич. и эксперим. медицины. 2000, Т. 9, №4. С. 559-561.
12. Вороб’ева Л.І., Долик С.С., Крижанівська А.Є. Хіміотерапія і лаферонотерапія в комплексному лікуванні хворих раком шийки матки Tib стадії. // Здоровье женщины. № 2(22), часть 2 —С. 24-26.
13. Гаджиева С.Ш., Полосухина Е.Р., Николаева Т.Г. Цитодифференцирующие агенты в онколо­гии // Вопросы онкологии.-2006. -Т.52, №3. С.267-274.
14. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Выренков Ю.Е. Руководство по клинической лимфологии.—       М.: Российская медицинская академия после­дипломного образования. 2001. 160С.
15. 15. Забудкин А.Ф., Попович Ю.А. Оценка эффек­тивности и токсичности 5-фторурацила при различных способах введения больным с рас­пространенным раком желудка //Архив клини. и эксперим. медицины. 2000, Т. 9, №4. С. 4834B6.
16. 16. Задонцева Н.С., Манукян А.А., Шевлякова В.И., Федотов В.М. Первый опыт эндолимфатиче­ской полихимиотерапии в комбинированном лечении больных раком яичников // Актуальные вопр. онкологии. Барнаул. 1992. ч.2. С.155-156.
17. Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. Критерии эффек­тивности эндолимфатической химиотерапии у больных с распространенным раком молочной железы и яичников. // Украинский химиотера­певтический журнал. -2000. №4 (8). С. 17-21.
18. 1B. Кожакова А.А. Эндолимфатическая полихимио­терапия в комплексном лечении распростра­ненных форм злокачественных опухолей яич­ников. // Дисс. к.м.н. 1990. Алма-Ата. 92 с.
19. Кулинич С.И., Шипкова Л.Ш., Черняк Е.В. и др.. Опухоли яичников: эпидемиология, диагности­ка, лечение. // Гинекология. Т.1. -№3. 1999. -С. 1 -9.
20. Левин Ю.М., Никитина Р.Г., Малыгина А.И, Но­виков И.П. Способ регионарной перфузии лимфатических сосудов и узлов в эксперимен­те. Авт. свидетельство СССР № 293609 от 17.10.1969.
21. Левин Ю.М. Проблемы внутритканевой и лим­фососудистой терапии в онкологии. Москва. «Медицина». 1976. 209c.
22. Лисовская Н.Ю. Критерии эффективности ин­дукционной эндолимфатической химиотерапии распространенного рака яичников. // Вісник проблем біології і медицини. -1999. -№7. -С.9196.
23. Лисовская Н.Ю., Кайряк О.В., Гандера В.Ф. Распространенный рак яичников: комплексная оценка эффективности предоперационной хи­миотерапии //Медико-соціальні проблеми сім’ї. 2001. -Т.6, №3. -a53-5B.
24. Лісовська Н.Ю. Неоад’ювантна поліхіміотерапія в комбінованому лікуванні розповсюдженого раку яєчників // Автореф. дисс. к.мед.н. До­нецьк, 2003 17с.
25. Моисеенко Т.И., Козлова М.Б. Динамика гормо­нального статуса больных раком яичников в процессе химиогормонотерапии // Российский онкологический журнал. -1996. № 2 -С.47-49.
26. Наврузов С.Н., Акбаров Э.Т., Абдажжабаров С.Б., Хакимов А.М., Бобокулов Х.Б. Осложне­ния эндолимфатической химиотерапии и меры их профилактики у больных раком толстой кишки // Российский онкологический журнал. 2006. -.№5 С. 33-35.
27. Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н. Апоптоз и его роль в атерогенезе // Медицинский академиче­ский журнал. 2003. Т.3, №4. ^3-1B.
28. 2B. Никитина В.П. Эндолимфатическая полихимио­терапия в комплексном лечении рака эндомет­рия // Автореф. дисс. к.м.н. Ростов-на-Дону. 1996г. -24с.
29. Николин В.П., Попова Н.А., Себелева Д.Н. Вли­яние экзогенной ДНК на рост эксперименталь­ных опухолей // Вопросы онкологии. 2006. Т.52, №1. С.66-69.
30. Носов Д.А. Механизмы регуляции внутрикле­точной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи таргетной терапии // VIII Российский онкологический конгресс. Москва, 22­24.11.2004.
31. Орловская Л.А., Анапалян В.Х., Зубкова Т.В., Непомнящая Е.М. Морфологические показате­ли рака желудка после эндолимфатической химиотерапии // Российский онкол. журнал, 1997. -№2. С. 20-23.
32. Панков А.К., Сидоренко Ю.С., Ильинская Е.Г. Эндолимфатическая полихимиотерапия у больных раком яичников // Вопр. онкол. -19B1. №1. ^84-BB.
33. Розенко Л.Я., Рубцов В.Р. Эндолимфатическая химиотерапия в сочетании с лучевым лечением рака шейки матки // Российский онкол. журнал, 199B. №1. С. 11-15.
34. Руководство по химиотерапии опухолевых за­болеваний. Под редакцией Н.И. Переводчиковой Москва. 2005.697с.
35. Тарасов Н.Ф. К экспериментальному обоснова­нию внутрилимфососудистого введения радио­активных коллоидных растворов в целях луче­вой терапии опухолей лимфатических узлов // Дисс. к.м.н., Ленинград, 1965. -18с.
36. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и кле­точные механизмы. // Молекулярная биология.—   1996, Т.30., вып. 6. С. 487-500.
37. 37. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Альтернатив­ные (не цитотоксические) стратегии противо­опухолевой терапии // Вопросы онкологии.--Т.52, №2.С. 215-222.
38. Черноловская Е.Л., Кабилова Т.О., Владимиро­ва А.В., Власов В.В. Ингибирование пролифе­рации раковых клеток человека с помощью siРНК // Российский онкологический сервер webmaster@rosoncoweb.ru.
39. Чорнобай А.В. Індукціїна поліхіміотерапія при лікуванні місцево поширених і занедбаних форм раку шийки матки. // Здоровье женщины.—   № 2(22), часть 2 2005. С. 32-34.
40. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток.Л.: Наука, 1987. -175с.
41. Шевченко В.В., Борота О.В., Забудкін О.Ф., Ко­мендант В.В. Ендолімфатична та сполучена хіміотерапія злоякісних новоутворень: 12-річний досвід. //Архив клинич. и эксперим. медицины.—       2000, Т. 9, №4, С. 476-482.
42. Шевченко О.В. Шевченко Вол.О. Шевченко В.О. Специфічна імуна реакція організму як ініціюючий і промоторний фактор канцерогенезу // Журн.АМН України.2004.-Т.10,№1.С 50 -64.
43. Якубов Л.А., Петрова Н., Попова Н.А. и др. Роль экстраклеточной ДНК в поддержании по­стоянства и изменчивости клеточных геномов //Доклады Академии Наук.-2002.-Т. 382(3).С.406-410.