Причини та механізми пролонгованого перебігу неонатальних жовтяниць

Неонатальна жовтяниця. Актуальність жовтяничного синдрому в період новонародженості. Тенденція до зростання неонатальних жовтяниць у структурі за­хворювань періоду новонародженості. Данні різних досліджень та їх аналіз.

А.В. ЧУРИЛІНА, д.м.н., проф., зав. Кафедрою, О.О. ГЛУХОВСЬКА, Кафедра педіатрії та дитячих інфекцій, Донець­кий національний медичний університет ім. М. Горького

Неонатальна жовтяниця (жовтяниця новонародже­них) — поява видимого жовтого забарвлення шкіри, склер та/або слизових оболонок у новонародженого внаслідок підвищення рівня білірубіну в крові [1].

Актуальність жовтяничного синдрому в період ново- народженості пояснюється тим, що практично в усіх но­вонароджених спостерігається тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові, але лише в половини з них реалізується видима жовтяниця. У більшості випадків жовтяниця проявляється в перші три доби життя дити­ни, перебігає сприятливо й розцінюється як фізіологіч­ний стан, оскільки найчастіше вона зумовлена особли­востями розвитку та метаболізму дитини в цей період життя. Однак з огляду на потенційну токсичність непря­мого білірубіну та у зв’язку з тим, що жовтяниця може бути симптомом інших захворювань, слід проводити мо­ніторинг для своєчасного виявлення станів, які вимага­ють додаткових втручань [1, 2].

Останнім часом простежується тенденція до значно­го зростання неонатальних жовтяниць у структурі за­хворювань періоду новонародженості [3]. Згідно з дани­ми літератури, у період ранньої неонатальної адаптації жовтяниця виявляється в 50-60 % доношених і 70-90 % недоношених дітей [4].

Особливе місце серед патологічних жовтяниць но­вонароджених посідають пролонговані неонатальні жовтяниці, що, як правило, визначаються після 14-го дня життя в доношеного новонародженого та після 21-го дня життя в недоношеної дитини й характеризуються підви­щенням непрямого білірубіну в сироватці крові, відсут­ністю ознак гемолізу, нормальними розмірами печінки й селезінки, звичним кольором сечі й калу. Такі жовтяни­ці можуть бути обумовлені порушенням проникнення вільного білірубіну в гепатоцит; процесів кон’югації білі­рубіну всередині гепатоциту; процесів виходу білірубіну через біліарні мембрани гепатоцитів у жовчні капіляри. Кожна з цих трьох груп кон’югаційних жовтяниць може бути викликана або зовнішніми факторами, що інгібують функціонально незрілі системи транспорту та глюкуро- нування білірубіну в новонароджених дітей, або гене­тичними ферментативними дефектами [1].

Основними причинами кон’югаційних жовтяниць є фізіологічні особливості організму здорових новонаро­джених. До підвищення сироваткової концентрації білі­рубіну призводять різні фактори. Приблизно 75 % бі­лірубіну утворюється з гемоглобіну крові. У новонаро­джених дітей міститься відносно велика кількість гемо­глобіну в перерахунку на одиницю маси тіла (за раху­нок відносної гіперволемії та поліцитемії). Крім того, від­мічається відносно менша стійкість клітинних мембран і,          як наслідок, нижча тривалість життя еритроцитів. За­вдяки цьому в організмі здорового новонародженого за добу утворюється в 2-2,5 раза більше білірубіну, ніж у здорових дорослих. Природний ізомер білірубіну, що утворюється в клітинах моноцитарно-макрофагальної системи, добре розчиняється у воді. Крім того, у крові новонароджених міститься велика кількість субстратів, що конкурують із білірубіном за хімічний зв’язок з аль­буміном. Разом з відносною гіпоальбумінемією це є пе­редумовою для проникнення білірубіну з крові в тка­нини й виникнення жовтяниці. У новонароджених різ­ко знижена активність усіх ферментних систем, відпові­дальних за транспортування, кон’югацію та екскрецію. У зв’язку з фізико-хімічними особливостями жовчі но­вонароджених уповільнюється швидкість надходження кон’югованого білірубіну в кишечник, порушується по­дальша його трансформація і через відсутність флори в кишечнику в перші дні життя під впливом Ь -глюкуроні- дази він перетворюється в некон’югований, який всмок­тується назад у кров [4].

За даними низки досліджень [3], кон’югаційні жовтя­ниці переважають у групі немовлят, які народилися від матерів з несприятливим перебігом анте- і інтранаталь- ного періодів — лікування безпліддя, обтяжена генетич­на спадковість, несприятливий перебіг вагітності внаслі­док медико-соціальних причин, перенесені гострі респі­раторні вірусні інфекції, порушення білірубінового обмі­ну в породіль, стимуляція пологової діяльності; природ­не вигодовування і вплив гормональних і біологічно ак­тивних складових молока матері на рівень гіпербілірубінемії в новонароджених.

Дехто з авторів [4] зауважують, що однією з причин порушення кон’югації білірубіну є надходження в кров дитини (від матері під час пологів, або через грудне мо­локо, або в результаті безпосереднього лікування дити­ни) лікарських препаратів, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу. В основному це застосуван­ня для пологостимуляції та в післяпологовому періоді окситоцину, який впливає на плід при введенні його ма­тері, а також виділяється з молоком, оскільки циркулює в організмі від декількох днів до декількох тижнів [3]. До лікарських препаратів, що можуть зв’язуватися з глюку- роновою кислотою, належать: левоміцетин, ментол, са­ліцилати, сульфаніламіди, великі дози вітаміну К, хінін, оксацилін, цефалоспорини та інші.

Порушення становлення глюкуронілтрансферазної системи печінки спостерігається в недоношених [5] і не­зрілих новонароджених, при уродженому гіпотиреозі, а також за наявності тяжкої форми цукрового діабету в матері.

За даними багатьох авторів [6], в окрему групу виді­лено жовтяниці в дітей, які перебувають на природно­му вигодовуванні (синдром Аріаса). Обговорюється зна­чення таких причинних факторів, як голодування, час­тота годувань, вираженість утрати первинної маси тіла, компоненти жіночого молока, збільшена реабсорбція білірубіну з кишечника. Зазначається, що сприяє гіпер- білірубінемії новонароджених затримка пережиму пу­повини, пізнє відходження меконію, оскільки він містить значну кількість некон’югованого білірубіну, що додат­ково викликає збільшення пулу циркулюючого білірубі­ну внаслідок реабсорбції з кишечника [7].

Ще однією причиною кон’югаційної жовтяниці є спадково обумовлене зниження активності фермен­ту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (синдром Криглера — Найяра, жовтяниця Люцея — Дрисколла), іноді в поєднанні зі зниженням проникнення непрямого білірубіну в гепатоцит (синдром Жильбера).

Кон’югаційна жовтяниця спостерігається також у ді­тей, які перенесли асфіксію, родову травму, обширні крововиливи. Жовтяниця, пов’язана з підвищенням у сироватці крові концентрації некон’югованого біліру­біну, може спостерігатися при пілоростенозі й високій кишковій непрохідності [4].

Поліетіологічність кон’югаційних жовтяниць обумов­лює складність патогенезу, при з’ясуванні якого в пер­шу чергу слід зупинитися на особливостях обміну білі­рубіну в організмі новонароджених. Білірубін є продук­том катаболізму гему (75-85 %). 15-25 % цього пігменту формується зі сполук, що містять гем (міоглобіну, ката- лази, триптофантеролази, цитохромів та інші). При руй­нуванні «старих» еритроцитів у селезінці, печінці, кіст­ковому мозку гемоглобін, що утворюється, зв’язується плазмовим білком гаптоглобіном, гем-гемопексином і альбуміном. Ці комплексні сполуки в подальшому захо­плюються гепатоцитами. Під впливом ферменту гемо- оксигенази (останній присутній в мікросомальній фрак­ції ретикуло-ендотеліальної системи клітин печінки й селезінки, кісткового мозку, шкіри ) у гемі відбувається розрив а-метинового містка тетрапіролового ядра, при цьому утворюється вердогемоглобін. На наступному етапі гем втрачає залізо, молекулу СО і перетворюється в білівердин. Під впливом цитоплазматичної білівердин- редуктази білівердин перетворюється на білірубін, який є продуктом розпаду, що підлягає видаленню з організ­му [8]. Останній виділяється в кров і зв’язується з альбу­міном, перетворюючись у непрямий (некон’югований, вільний) білірубін [9]. Слід зазначити, що на поверхні плазмового альбуміну є єдине високоспецифічне міс­це для міцного зв’язування першої молекули білірубіну, друга молекула зв’язується неміцно. Цей білірубін ви­значається в плазмі за допомогою непрямої діазореакції ван ден Берга і тому називається непрямим, хоча й по­милково [10]. Вільний (непрямий) білірубін добре роз­чиняється в ліпідах, що зумовлює найбільше накопичен­ня його в головному мозку, і при певних концентраціях викликає необоротні зміни в ЦНС. Проте токсичну дію проявляє лише та частина непрямого білірубіну, що не перебуває в комплексному зв’язку з альбуміном [2].

У печінці білірубін втрачає зв’язок з альбуміном, оскільки проникає через мембрану гепатоциту в обох напрямках. У цитоплазмі гепатоциту некон’югований бі­лірубін з’єднується з лігандином (білок Y) і білком Z. Білки Y і Z відзначаються ензиматичною активністю й ідентифі­ковані як глутатіонтрансферази. Їх роль, крім зв’язування некон’югованого білірубіну, полягає так само в розчи­ненні й зберіганні білірубіну всередині гепатоциту. У мембранах ендоплазматичного ретикулуму мікросом гепатоциту відбувається естерифікація пропіонової кис­лоти некон’югованого білірубіну внаслідок приєднання молекули глюкуронової кислоти, при цьому утворюєть­ся моноглюкуронід білірубіну. Реакція протікає за учас­тю ферменту глюкуронат-1-фосфатуридинтрансферази. Моноглюкуронід виділяється через каналікулярну мембрану в жовч, де і відбувається подальше перетво­рення диглюкуронід білірубіну за схемою: дві молеку­ли моноглюкуроніду під впливом білірубінглюкуронід- трансферази утворюють одну молекулу диглюкуроні- ду і одну молекулу некон’югованого білірубіну, метабо­лічна «доля» якого залишається невідомою [8]. Утворю­ваний білірубін, кон’югований або зв’язаний, дає пряму реакцію з діазореактивом ван ден Берга і через це на­зивається прямим білірубіном. Така назва дуже пошире­на, але помилкова. Його основні властивості: добре роз­чиняється у воді й не розчиняється в ліпідах, тобто зда­тен транспортуватися кров’ю і не може проникнути че­рез клітинні мембрани [10].

У виділенні кон’югованого білірубіну в жовч з гепато­циту певну роль відіграє концентрація жовчних кислот у жовчі, що утворюють міцелярну раковину в жовчних ка- нальцях, породжують градієнт концентрації, за рахунок чого збільшується потік жовчних пігментів у кров [8]. У кишечнику зв’язаний білірубін частково виділяється з калом, а частково під впливом кишкових бактерій пере­творюється в уробіліноген, який або всмоктується, або також виділяється. Уробіліноген, що всмоктався, або ви­діляється з сечею, або потрапляє в печінку [10].

Залежно від причин, що призводять до розвитку кон’югаційної жовтяниці, існує декілька механізмів роз­витку даного патологічного стану. Деякі лікарські речо­вини, надходячи в кров дитини, зв’язуються з глюкуро- новою кислотою, тим самим перешкоджаючи перетво­ренню некон’югованого білірубіну в кон’югований, що призводить до накопичення в організмі дитини вільно­го білірубіну й до розвитку кон’югаційної жовтяниці. Де­які речовини здатні витіснити білірубін із зв’язку з аль­буміном, навіть із міцного. Це неестерифіковані жирні кислоти, деякі лікарські речовини (кофеїн, діазепам, фу- росемід та інші). Спорідненість до альбуміну зменшуєть­ся при зниженні рН (кислотно-лужний стан) [10].

Автори [4] вважають, що в основі механізму розвитку кон’югаційної жовтяниці в недоношених і незрілих но­вонароджених, дітей з уродженим та транзиторним гі­потиреозом, а також народжених від матерів з тяжкою формою цукрового діабету лежить гальмування ста­новлення глюкуронілтрансферазної системи печінки. У недоношених і незрілих дітей сповільнене дозрівання ури-динфосфатглюкуронілтранферази. У результаті цьо­го порушуються процеси кон’югації білірубіну. За дани­ми ряду досліджень [2], тироксин стимулює глюкуроніл- трансферазну систему, а при уродженому та транзитор- ному гіпотиреозі знижується кон’югація непрямого білі­рубіну і він накопичується в крові й тканинах. Деякі ав­тори [1] розглядають розвиток кон’югаційної жовтяни­ці при гіпотиреозі як наслідок порушення проникнен­ня вільного білірубіну в гепатоцит. Гіпербілірубінемія в дітей, які народилися від матерів із тяжкою формою цу­крового діабету, пояснюється гіперінсулінізмом, гіпоглі­кемією і ацидозом у плода [4]. Крім того, дехто з авторів вважає, що розвитку жовтяниці за такого патологічно­го стану сприяє гіпоксія та дегідратація [11]. Відомо, що глюкоза є донатором глюкуронової кислоти, тому при гіпоглікемії зменшується знешкодження й виведення з організму токсичного непрямого білірубіну. Такі ж нега­тивні явища відбуваються при ацидозі, гемодинамічних порушеннях у печінці, оскільки знижується активність глюкуронілтрансферази.

Розвиток кон’югаційної жовтяниці від материнсько­го молока пов’язаний з декількома механізмами. По- перше, це високий уміст у молоці метаболітів прогесте­рону (5бета-прегнан-3альфа,20бета-діол), що знижують активність ферменту глюкуранілтрансферази, тим са­мим порушуючи кон’югацію білірубіну в печінці. Деякі автори вважають, що розвитку жовтяниці сприяють ви­сока активність ліпопротеїнліпази в молозиві й грудно­му молоці й посилена реабсорбція вільного білірубіну в кишечнику новонародженого [4].

При спадковому синдромі Криглера — Найяра в пе­чінці відсутня глюкуронілтрансфераза (І тип) або її ак­тивність дуже низька (ІІ тип) [12].

В основі синдрому Жильбера лежить порушення за­хоплення білірубіну синусоїдальною мембраною гепа- тоциту й невиражене зниження активності глюкуроніл­трансферази [4]. Спадкова жовтяниця Люцея — Дрис­колла обумовлена глибоким, але транзиторним неона- тальним дефектом активності глюкуронілтрансферази [6]. Порушення кон’югації відбувається внаслідок того, що прогестерон матері проникає через плаценту під час вагітності, а надалі потрапляє в організм дитини з груд­ним молоком і пригнічує глюкуронілтрансферазу. Ана­логічно діють стероїди [13].

В умовах гіпоксії та асфіксії затримується станов­лення глюкуро нілтрансферазної системи, настає дисо­ціація комплексу «білірубін — альбумін», підвищується проникність судин і гематоенцефалічного бар’єра, вна­слідок чого в новонароджених може розвинутися гіпер- білірубінемія. Внутрішньочерепні крововиливи й пору­шення мозкового кровообігу, значні кефалогематоми, що виникають при ускладнених пологах, і великі кро­вовиливи в шкіру можуть бути джерелом утворення не­прямого білірубіну й посиленого проникнення його в кров з подальшим розвитком жовтяничного синдрому [6].

Підвищене надходження некон’югованого білірубі­ну з кишечника в кров (ентерогепатична циркуляція) обумовлене високою активністю Ь -глюкуронідази [14], надходженням частини крові через венозну (Аранціє- ву) протоку в нижню порожнисту вену, стерильністю ки­шечника в перші дні життя [11].

За даними багатьох авторів [11], при пілоростенозі в окремих новонароджених спостерігається непряма гі- пербілірубінемія, обумовлена зниженням глюкуроніл­трансферази на фоні дегідратації та гіпоглікемії, підви­щеної реабсорбції білірубіну в кишечнику. Гіпербілірубі- немія більш тяжкого ступеня того ж генезу описана при високій кишковій непрохідності.

Отже, причинами кон’югаційних жовтяниць можуть бути: фізіологічні особливості організму здорових но­вонароджених; несприятливий перебіг анте- та інтра- натальних періодів (лікування безпліддя, обтяжена ге­нетична спадковість, несприятливий перебіг вагітнос­ті внаслідок медико-соціальних причин, перенесені го­стрі респіраторні вірусні інфекції, порушення білірубі- нового обміну в породіль, стимуляція пологової діяль­ності); надходження у кров дитини лікарських речовин, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансфера­зу; недоношеність і незрілість, уроджений та транзитор- ний гіпотиреоз, наявність тяжкої форми цукрового діа­бету в матерів; вплив гормональних і біологічно актив­них складових грудного молока; спадкові дефекти глю- куронілтрансферазної системи печінки, дефекти екс­креції білірубіну з гепатоциту; асфіксія, родова травма, великі крововиливи; пілоростеноз і висока кишкова не­прохідність; дисбактеріоз кишечника.

В основі патогенезу кон’югаційних жовтяниць ле­жить порушення трансформації та елімінації білірубі­ну — продукту катаболізму, який підлягає видаленню з організму, що, у свою чергу, можливе при достатньому вмісті альбумінів у кровоносному руслі. На транспорту­вання білірубіну так само впливають рН, ферментативна активність гепатоцитів, якісний і кількісний склад жовчі, функціональний стан шлунково-кишкового тракта, осо­бливості мікрофлори кишечника новонароджених ді­тей.

Безпосередньо патогенетичними факторами, які пе­решкоджають зв’язуванню білірубіну, можуть бути лікар­ські речовини; незрілість і недоношеність; ендокринний дисбаланс: порушення функції щитоподібної залози (гі­потиреоз), підшлункової залози (гіпоглікемія); високий уміст у молоці метаболітів прогестерону; спадкові фак­тори (зниження активності ферменту глюкуронілтранс­ферази або його відсутність); гіпоксично-ішемічне ура­ження ЦНС; дисбактеріоз кишечника.

Знання й чітке визначення причин жовтяниць у но- вонародженних сприяють своєчасному проведенню профілактичних заходів та зниженню частоти даної па­тології.

Литература

1. Наказ МОЗ № 255 від 27.04.2006 р. Про затверджен­ня клінічного протоколу надання неонатологічної допо­моги дітям «Жовтяниці новонароджених». — К., 2006.
2. Сміян І.С. Походження, диференційна діагности­ка і терапія жовтяниць новонароджених: Лекція // Педі­атрія, акушерство, гінекологія. — 1998. — № 3. — 5-12.
3. Горленко О.М., Русанов-ська О.В., Янковська А.О., Мальованик Н.Г. Кон’югаційна жовтяниця новонародже­них: анте- і інтранатальні фактори ризику, шляхи корек­ції // Современная педиатрия. — 2004. — № 4. — 148­151.
4. Володін Н.Н., Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики // Рос. вест­ник перинатологии и педиатрии. — 2004. —№ 49 (5). — 18-23.
5. Нисевич Л.Л., Яцик Г.В., Аширова А.А., Дворяков- ський І.В. Затяжні жовтяниці у недоношених новонаро­джених // Педіатрія. — 1998. —№ 6. — 56-63.
6. Гнатюк А.І., Ізюмець О.І. Неонатологія. — Вінниця, 2001.
7. Lawrence Gartner. Жовтяниці новонароджених: як зменшити ризик ускладнень // Медицина світу. — 2003. — № 15 (5). — 295-303.
8. Таболін В.А., Панченко А.І., Ерман А.В., Таболіна О.В. Жовтяниці новонароджених. — 1989.
9. Смирнов В.В. Желтухи у детей первых трех месяцев жизни // Медицинский научный и учебно-методический журнал. — 2005. — № 25. — 3-20.
10. Прохоров Є.В. Клінічні лекції по педіатрії для су- бординаторів, лікарів-інтернів, педіатрів. — Донецьк, 2001.
11. Гаврюшов В.В., Митрофано-ва Г.П. Особеннос­ти билирубинового обмена в период новорожденнос- ти. — М.: ЦОЛІУВ, 1977.
12. Шабалов Н.П. Неонатология. — М.: МЕДпресс- информ, 2004.
13. Мощич П.С. Неонатологія. — К.: Вища школа, 2004.
14. Gourley G.R. et al. A Controlled, Randomized, Double-blind Trail of Prophylaxis Against Jaundice Among Breastfed Newborns // Pediatrics. — 2005. — № 116. — 385-391.