Правожелудочковая аритмогенная кардиомиопатия

Кардиомиопатии заболевания миокарда: ее виды. Правожелудоч­ковая аритмогенная кардиомиопатия: попытки разобраться с определением. Ее генетические основы. Классификации и варианты.

В.И. Целуйко, д.м.н., профессор,

К.Л. Крейндель, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Кардиомиопатии заболевания миокарда неизвест­ной этиологии. Выделяют 4 вида кардиомиопатий: дилатационная, гипертрофическая, рестриктивная и право­желудочковая аритмогенная. Если гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии относительно извест­ны кардиологам, то диагноз правожелудочковая арит­могенная кардиомиопатия (ПКМП) встречается крайне редко и не всегда правильно трактуется. Иногда ПКМП диагностируется у больных с дилатацией полости пра­вого желудочка (ПЖ) после предшествующих длитель­ных нарушений ритма. Это принципиально неправиль­но, так как нарушается причинно-следственная связь: при ПКМП первичным является перерождение миокар­да с замещением его жировой и соединительной тка­нью. Гетерогенность миокарда правого желудочка (на­личие мышечной, жировой, соединительной ткани) с различными электрофизиологическими характеристи­ками является основанием для развития в последую­щем правожелудочковых аритмий.

Согласно определению McKenna, «правожелудоч­ковая аритмогенная кардиомиопатия заболевание, характеризующееся прогрессивным замещением ми­окарда правого желудочка соединительной или жиро­вой тканью, с редким вовлечением в процесс миокарда левого желудочка, как правило, не поражает межжелудочковую перегородку». Термин «аритмогенная диспла­зия правого желудочка» предложен G. Fontaine в 1977 г., поэтому это заболевание часто называют болезнью Фонтейна. В 1982 г. Marcus предложил термин «аритмо­генная правожелудочковая кардиомиопатия, или арит­могенная болезнь правого желудочка». Многие авторы рассматривают ПКМП как миокардиальный феномен, однако, по мнению Fontaine, ПКМП является проявле­нием дисплазии. D. Corrado и соавт. считают, что в 76% случаев ПКМП в процесс вовлекается и левый желудо­чек (ЛЖ). А по данным C. McRae и соавт., ЛЖ поражается в 50% случаев ПКМП, что сопровождается наличием вы­раженной дилатационной кардиомиопатии.

ПКМП относительно редкое заболевание и по дан­ным Perry встречается с частотой 1:5000. Выделены от­дельные регионы, где ее распространенность выше, на­пример Греция (о. Наксос) и Италия (Венеция). Ранняя диагностика ПКМП позволяет предупредить возник­новение летальных аритмий и внезапную сердечную смерть. Трагичность заболевания заключается в его бес­симптомном начале и неясной причине возникновения.

Несмотря на то что ПКМП описана более 30 лет на­зад, в отечественной литературе практически нет по­священных ей работ. В значительной степени это свя­зано с относительно редкой встречаемостью ПКМП, от­сутствием специфической клинической картины, необ­ходимостью использования дорогостоящих, не всегда доступных методов инструментального обследования, а также с недостаточной настороженностью и знаниями врачей об этом заболевании. Судить о распространен­ности ПКМП в Украине достаточно сложно, так как забо­левание практически не диагностируется.

Известно, что заболевание чаще манифестирует в молодом (до 40 лет) возрасте, преимущественно у муж­чин (соотношение 4:1). Иногда первым проявлением за­болевания является внезапная смерть. Наряду с гипер­трофической кардиомиопатией, ПКМП рассматривает­ся как основная причина внезапной смерти у молодых спортсменов 22%.

Генетические основы ПКМП

Этиология правожелудочковой аритмогенной дис­плазии в настоящее время изучена недостаточно. Чаще всего заболевание носит идиопатический или наслед­ственный характер. Показано, что с генетической точ­ки зрения когорта больных достаточно гетерогенна, вы­явлены как аутосомно-доминантные, так и рецессивные типы наследования. Кроме того, идентифицировано 6 генов и 9 независимых локусов, ответственных за разви­тие правожелудочковой дисплазии/кардиомиопатии. Мутантные гены, ассоциированные с правожелудочко­вой кардиомиопатией, выявлены в 14 [q23-24] и 17, 12, 18 [q21] хромосомах. Они включают промежуточные филаменты, десмоплакин, плакофиллин, плакоглобин, ядро факторы защиты миокарда от воздействия меха­нического стресса на клеточном уровне. Помимо этого, десмосомы входят в структуру вставочного сердечного диска и участвуют во внутриклеточных сигнальных се­тях, которые сейчас прицельно изучаются in vitro. Про­явлением данных мутаций является нарушение функ­ции сократительных белков и их взаимодействия.

Кроме того, выделяют и другие варианты ПКМП:

1. Врожденная аномалия развития миокарда ПЖ с клиническим проявлением внезапной смертью.
2. Следствие дисплазии, обусловленной метаболи­ческими нарушениями, поражающими ПЖ и вызываю­щими прогрессирующее замещение миоцитов.
3. Воспалительного генеза: дисплазия как результат миокардита, когда инфекция не оставляет следов пер­вичного воспаления. По данным F. Calabreseи соавт., в случаях ПКМП часто обнаруживали миокардит, в связи с чем рассматривают этиологический агент заболева­ния в виде группы кардиотропных вирусов. Е. Нурмухаметова считает самой частой причиной миокардита по­ражение вирусом Коксаки группы В. При этом возможно вовлечение как проводящей системы сердца, так и не­посредственно миокарда. Но Fontaineпридерживается другой точки зрения: пациенты с ПКМП склонны к воз­никновению инфекционных миокардитов, то есть изме­нена интерпретация причинно-следственной связи. По мнению Peters, острый/хронический миокардит приво­дит к вовлечению в процесс левые отделы сердца, что является прогностически неблагоприятным признаком. Ввиду противоречивых данных роль инфекционного миокардита при ПКМП требует дальнейшего изучения.
4. По мнению Turrim, Corrado, ПКМП является след­ствием дистрофии миокарда с уменьшением массы ми­окарда, его дисфункцией, электрической нестабильно­стью и сердечной недостаточностью.
5. Morgera и соавт. отметили ассоциации блокады ле­вой ножки пучка Гиса с аритмиями и идиопатическими желудочковыми тахиаритмиями.
6. По мнению Folino, существует корреляционная за­висимость между снижением вагусного воздействия и степенью тяжести болезни.

Классификация ПКМП

Группа ученых во главе с G. Fontaine на протяжении 23 лет исследовала более 250 пациентов не только во Франции, но и за ее пределами, включая Японию, США, Австралию. На основании наблюдения ими была пред­ложена классификация ПКМП.

Изолированная дисплазия ПЖ

1. Чистая форма ПКМП: макроскопический образец содержит в себе дилатацию ПЖ с выпячиваниями в об­ласти «треугольника дисплазии» (фиброзная и жхзировая ткань окутывают ПЖ в виде пятен, распространяясь на область верхушки, воронки и трикуспидальную об­ласть в форме треугольника. Большая часть массы мио­карда замещена жиром. Типичный гистологический об­разец дает возможность выявить замещение среднего и наружного слоя миокарда ПЖ (менее миокард ЛЖ) жи­ровой тканью и фиброзным ограничением. Утолщенная медия дистальной части коронарных артерий объясня­ет появление у таких пациентов атипичной боли в обла­сти грудной клетки, которая относится к маркерам син­дрома Х.
2. Болезнь Наксоса уникальная аутосомнорецессивная форма ПКМП, часто представлена в виде злокачественных желудочковых аритмий. Статистиче­ски: 25 пациентов из 12 семей, пенетрантность 90%. У таких больных имеется характерный фенотип: ладонно­стопный кератоз по типу пемфигоида, шерстистые во­лосы. Клинические признаки, данные электрокардио­графии (ЭКГ) и результаты биопсии сходны с таковыми при ПКМП.
3. Венецианская кардиомиопатия представляет со­бой наибольший симптомокомплекс ПКМП. При этой форме ЛЖ вовлекается чаще, чем при предыдущей. Се­мейная пенетрантность составляет 50%. Зарегистриро­ван летальный исход в возрасте 7 лет.
4. Болезнь Поккури, гистологически соответствую­щая ПКМП, описана в Юго-Восточной Азии, Японии. Не­коронарная прекардиальная элевация сегмента ST в области ПЖ выявлена у подростков, у которых во вре­мя сна или отдыха был риск возникновения внезапной смерти. У некоторых пациентов выявлены типичные ЭКГ-признаки ПКМП.
5. Изолированная тахикардия, исходящая из ПЖ: полученные при выполнении ядерного магнитно­резонансного исследования и ангиоконтрастировании данные подтверждают наличие ПКМП, локализованной в области воронки.
6. Доброкачественные экстрасистолы.

Предполагают, что они исходят из области воронки. Гистологически определялось значительное распро­странение фиброзной ткани в области воронки, ассоци­ированное с воспалением. По мнению авторов, причи­ны смерти таких больных миокардиты.

7. Аномалия Уля редко встречаемая патология, приводящая к сердечной недостаточности в молодом возрасте и в течение нескольких дней/недель к смер­ти. Причина смерти таких пациентов перегрузка серд­ца, сердечная недостаточность и/или аритмии. В таких случаях миокард характеризуется полным отсутствием мышечных волокон, а эндокард и эпикард противопо­ставлены. Макроскопически при болезни Уля опреде­ляется «пергаментное» сердце. Болезнь Уля является результатом экстенсивной и завершенной апоптотической деструкции миокарда ПЖ, в отличие от ПКМП. На данный момент аномалия Уля и ПКМП рассматриваются как патогенетически сходные заболевания.
8. Неаритмогенные формы ПКМП согласно новой классификации ВОЗ рассматриваются как форма ПКМП. В этом случае предполагается наличие аритмогенного субстрата в «спящем состоянии», который выявляется при специальных инвазивных/неинвазивных исследо­ваниях.

Дисплазия с вовлечением ЛЖ

1. Бивентрикулярная дисплазия характеризуется по­ражением обоих желудочков. Типичная гистологическая структура ЛЖ: замещение жировой тканью, фиброзным ограничением. Это состояние приводит к сердечной не­достаточности в связи с чрезмерным уменьшением ми­окарда ЛЖ и может быть ошибочно диагностировано как идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. Дифференциально-диагностическим критерием являет­ся наличие жировой инфильтрации миокарда.
2. Дисплазия, осложненная миокардитом в таком случае вовлекаются оба желудочка, прогноз неблаго­приятный. В большинстве случаев в структурной осно­ве ПКМП миокардит генетически предопределен. При миокардите с вовлечением обоих желудочков возника­ет сердечная недостаточность, приводящая к смертель­ному исходу, уносящая жизни 1% пациентов в год.

Сложной является постановка диагноза в случаях неаритмогенных форм, осложненных миокардитом.

Диагностика

Диагноз ПКМП ставится на основании структурных, гистологических, ЭКГ, генетических факторов. Опре­делить функциональные и структурные повреждения позволяют исследования: ЭхоКГ, ангиография, ядерно­магнитный резонанс с томографией или радионуклид­ное исследование.

Диагностика правожелудочковой кардиомиопатии достаточно сложна, так как нет характерных специфи­ческих или клинических жалоб либо клинических про­явлений. В начале течение заболевания может быть бес­симптомным или со стертой симптоматикой. Основные жалобы связаны с нарушениями ритма, и их проявле­ния зависят от тяжести аритмии. Единичные правоже­лудочковые экстрасистолы больные могут субъективно не ощущать, в то время как наличие желудочковой экстрасистолии высоких градаций или желудочковой тахи­кардии проявляется пресинкопальные и синкопальные состояния, общая слабость.

Большое значение в диагностике правожелудочко­вой кардиомиопатии имеет ЭКГ, изменения на которой относительно специфичны. При проведении ЭКГ часто отмечаются отрицательные зубцы Т в отведениях V1-V2, а при вовлечении ЛЖ также в V4. При этом продолжи­тельность комплекса QRS в правых грудных отведени­ях превышает 110 мс при его неизмененной ширине в отведении V6. Большая продолжительность комплекса QRS в правых грудных отведениях по сравнению с ле­выми сохраняется и в случаях блокады правой ножки пучка Гиса. Такая более чем полная блокада обусловле­на сопутствующей париетальной блокадой проводящей системы ПЖ.

Весьма характерны различные эктопические желу­дочковые аритмии, вплоть до стойкой желудочковой та­хикардии, при которой желудочковые комплексы обыч­но имеют вид блокады левой ножки пучка Гиса, а элек­трическая ось сердца может быть отклонена как впра­во, так и влево. Пароксизмальная желудочковая тахи­кардия в большинстве случаев возникает в ПЖ и легко индуцируется при электрофизиологическом исследо­вании. У таких больных зачастую выражена дисперсия интервала QT в различных отведениях, а на сигналусредненной ЭКГ обнаруживаются поздние желудоч­ковые потенциалы. По данным Corrado, в 14% случаев внезапной смерти у молодых пациентов в Венеции на ЭКГ зафиксирована элевация сегмента ST, аутопсия под­твердила ПКМП.

При ЭхоКГ определяется дилатация ПЖ, сокраще­ния которого в типичных случаях носят асинергичный характер. У небольшой части больных наблюдает­ся диффузная гипокинезия ПЖ. Определяется снижение фракции выброса (ФВ) ПЖ до 28%. Левые отделы серд­ца чаще не изменены. При сопутствующем миокарди­те характерно вовлечение ЛЖ со снижением его ФВ. По мнению Y. Juilliere, ФВ обоих желудочков является пре­диктором выживаемости при развитии идиопатической дилатационной кардиомиопатии. Согласно данным D. Mehta, наиболее чувствительным методом диагности­ки является 2-режимное эхокардиографическое иссле­дование.

Сопоставляя результаты ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ (увеличение полости ПЖ) и эндомиокардиальной биоп­сии, можно говорить о степени тяжести дисфункции ПЖ.

Контрастная селективная правожелудочковая вен­трикулография является золотым стандартом с услови­ем соответствующего обзора и при избежании появле­ния преждевременных желудочковых экстрасистолий [32, 48]. При этом характерна дилатация ПЖ в сочетании с сегментарными нарушениями его сокращения, выпячи­ваниями контура в областях дисплазии и увеличением трабекулярности. Это отличает аритмогенную кардиомиопатию ПЖ от правожелудочковой дилатационной кар­диомиопатии и «чистого» миокардита, при которых гипо­кинезия ПЖ, а также ЛЖ носят диффузный характер.

Радионуклидная ангиография определяет сниже­ние ФВ ПЖ с нормальной или относительно сохранен­ной функцией ЛЖ. Такие факторы, как наличие QRSдисперсии, синкопальных эпизодов в анамнезе и под­твержденные радионуклидной ангиографией измене­ния ПЖ и/или ЛЖ, являются независимыми неинвазив­ными предикторами внезапной смерти.

Электронная микроскопия позволяет определить ремоделирование вставочных дисков кардиомиоцитов.

Магнитно-резонансная томография позволяет производить запись замещения миокарда фиброзно­жировой тканью, выявлять очаги диаметром от не­скольких миллиметров, производить расчет содержа­ния жировой ткани.

Стандартом диагностики является гистологическое подтверждение трансмурального фиброзно-жирового замещения миокарда ПЖ. Патологический процесс но­сит очаговый характер. Лишь в поздних стадиях сли­яние отдельных очагов может создавать впечатление диффузного поражения ПЖ. Тем не менее, биопсия не является чувствительным методом исследования изза сегментного (островкового) повреждения, а также в связи с тем, что забор материала производят из обла­сти межжелудочковой перегородки, тогда как при дан­ной патологии жировое перерождение распространя­ется из эпикарда в эндокард. При осмотре макропре­парата сердца ПЖ дилатирован, истончен и покрыт жи­ровой тканью. Часто определяются аневризмы книзу от трехстворчатого клапана и в области верхушки. В ряде случаев дисплазия распространяется на часть ЛЖ. W.J. McKenna предложил диагностические критерии аритмогенной дисплазии ПЖ, среди которых выделяют
большие и малые (табл.). О наличии ПКМП свидетель­ствует выявление 2 больших, либо 1 большого и 2 ма­лых, либо 4 малых критериев.

Прогноз

Неинвазивными предикторами неблагоприятного прогноза при ПКМП являются преклонный возраст, син­копы, сердечная недостаточность, вовлечение в про­цесс ЛЖ и желудочковые аритмии. Дисперсия QRS >40 мс рассматривается как независимый предиктор син­дрома внезапной сердечной смерти при ПКМП. Течение заболевания может быть осложнено развитием сердеч­ной недостаточности. Сердечная недостаточность мо­жет быть как изолированной правожелудочковой, так и бивентрикулярной с развитием систолической недо­статочности в течение 4-8 лет с момента возникновения полной блокады правой ножки пучка Гиса.

Лечение

При ПКМП применяют медикаментозное, неинва­зивное и оперативное лечение.Медикаментозное лече­ние проводится только как симптоматическая терапия и предусматривает устранение и предотвращение жиз­неугрожающих аритмий, реже проявлений застойной сердечной недостаточности. Лучшие результаты по­лучены при использовании соталола (83%) в сравне­нии с верапамилом, эффективность которого состави­ла 50%, амиодароном (25%) и бета-блокаторами (29%). В тяжелых случаях при хорошей переносимости с со­блюдением мер предосторожности можно использо­вать комбинации препаратов, например амиодарона с бета-адреноблокаторами или амиодарона с флекаинидом или другими антиаритмическими средствами клас­са 1С. В первом случае учитывается положительное фармакодинамическое, а во втором фармакокинети­ческое взаимодействие комбинируемых лекарствен­ных средств. Флекаинид можно сочетать также с бетаадреноблокаторами. При недостаточной эффективно­сти, оцениваемой с использованием данных холтеровского мониторирования ЭКГ, подбор методов антиаритмической терапии целесообразно проводить с помо­щью электрофизиологического исследования.

Лечение застойной сердечной недостаточности про­водят общепринятыми методами. Особенно эффективны карведилол и ингибиторы АПФ. При брадикардии, в том числе и индуцированной антиаритмической терапией, рекомендуется установка электрокардиостимулятора.

В случаях рефрактерности к терапии и при высо­ком риске развития синдрома внезапной сердечной смерти прибегают к неинвазивным методам лечения: имплантации дефибриллятора-кардиовертера или ра­диочастотной абляции. По данным Gatzoulis, на о. Нак­сос двум пациентам со злокачественными желудочко­выми аритмиями имплантированы автоматические де­фибрилляторы. По мнению S. Peter, абляция проводит­ся только при ангиографическом подтверждении фо­кальной дисплазии. По данным Masedo, при липома­тозной инфильтрации ПЖ>6 мм (согласно результатам магнитно-резонансного исследования) без локальной или распространенной дисфункции ПЖ следует осто­рожно проводить имплантацию кардиовертерадефибриллятора и использовать лекарственные препараты. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора, как пра­вило, переносится без осложнений и позволяет снизить смертность.

У больных с упорными потенциально фатальными желудочковыми аритмиями, особенно в сочетании с дисфункцией ЛЖ и застойной сердечной недостаточно­стью, эффективно хирургическое лечение вентрику­лотомия, обеспечивающая прерывание циркуляции па­тологической волны возбуждения в ПЖ.

Среди методов оперативного вмешательства самым эффективным является трансплантация сердца. Однако, ввиду многих причин, она производится крайне редко, и данные по этому поводу в литературе встречаются не­часто.

Наряду с тем что в изучении ПКМП достигнуты опре­деленные результаты, присутствие «белых пятен» в эти­ологии этого заболевания свидетельствует о необходи­мости проведения дальнейших исследований по дан­ной теме.