Повышенный риск развития рака яичников – одно из возможных недостатков гормонотерапии

Изучение риска развития РЯ в зависимости от вида и метода проведенной ГТ. Результаты проведенных исследований.

Недостаток информации в отношении этиологии рака яичников (РЯ) не позволяет проводить эффективную первичную профилактику данного заболевания.

На основании обзора и анализа исследований, опубликованных на рубеже столетий сделано заключение, что гормонотерапия (ГТ) в постменопаузе увеличивает риск развития РЯ на 30%, причем существенно в большей степени, если при лечении использовались только эстрогены в сравнении с комбинированными эстроген-гестагенными препаратами. Однако последняя взаимосвязь не подтверждена в проведенном в дальнейшем крупном исследовании.

Также установлено, что назначение препаратов в циклическом режиме в сравнении с постоянным приемом сочетается с более высоким риском развития РЯ. Крайне скудная информация имеется в отношении влияния способа введения препаратов на развитие РЯ. В частности, в настоящее время нет доказательств увеличения риска развития РЯ при вагинальном применении эстрогенов либо при трансдермальном использовании эстроген – гестагенных препаратов в сравнении с их приемом внутрь. В связи с этим, назрела настоятельная необходимость оценки риска развития РЯ при использовании ГТ в зависимости от состава препарата, режимов и способов применения.

С данной целью датскими специалистами проведено изучение риска развития РЯ в зависимости от вида и метода проведенной ГТ.

Методы и ход исследования.

В 1995 году инициировано исследование Датским Регистром Половых Гормонов (Danish Sex Hormone Register Study – DaHoRS), включающее в себя сведения о всех женщинах Дании в возрасте от 15 до 79 лет, получавших половые гормоны по каким-либо причинам. Цель исследования – оценить влияние половых гормонов на риск развития сердечнососудистых заболеваний и злокачественных новообразований.

Начиная с 1960 года, всем гражданам Дании присваивается индивидуальный идентификационный номер, зарегистрированный в Системе Гражданской Регистрации, где также отмечаются дата рождения, процессы иммиграции и эмиграции, место проживания и дата смерти. Индивидуальный идентификационный номер с исследовательскими целями применяется в многочисленных других регистрах Дании.

С целью оценки влияния использования половых гормонов на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных   новообразований, включая РЯ, проведено сопоставление сведений DaHoRS с 7 национальными регистрами – базами данных: Система Гражданской Регистрации; Национальный Статистический Регистр Медицинской Продукции, в котором содержатся сведения о всех оплаченных рецептах на медикаменты по аптекам Дании с 1994 года; Датский Регистр Злокачественных новообразований, где зарегистрированы все случаи злокачественных новообразований с 1943 года; Регистр Патологии, включающий сведения о всех гистологических исследованиях, который ведется в патоморфологических отделениях в период с 1978 года, однако, полная информация отражается только с 1997 года; Национальный Регистр Пациентов, содержащий информацию о диагнозе при выписке из стационара и кодах хирургического вмешательства во всех клиниках с 1976 года и сведения о родах с 1960 года; Регистр Причин Смерти, где учитывается информация о причинах смерти на основании свидетельств о смерти; база данных Датской Статистики – ежегодно обновляемая информация об обучении и трудовой занятости в отношении всех граждан Дании.

В настоящее исследование были включены пациентки, зарегистрированные в DaHoRS, возраст которых составлял не менее 50 лет в период с 1 января 1995 года по 31 декабря 2005 года (n=960887).

На проведение исследования с использованием сведений из национальных регистров не требовалось получения одобрения этического комитета и информированного согласия каждой из включенных пациенток.

Из числа первоначально отобранных женщин исключены пациентки с установленным, по данным Датского Регистра Злокачественных новообразований, диагнозом РЯ до начала настоящего исследования – в период с 1943 до 1995 гг., либо после 01 января 1995 года, но возраст которых составлял менее 50 лет. Таким образом, практически исключалось включение в проведение анализа пациенток с уже установленным диагнозом рака яичников.

 Обновление   Национального   Регистра   Пациентов осуществлялось постоянно вплоть до 31 декабря 2005 года. Сведения данного регистра использовались для анализа течения других, отличных от РЯ, форм злокачественных новообразований, что могло оказать влияние на использование ГТ в Дании. Сведения данного регистра также использовались для исключения из анализа пациенток, страдающих другими формами злокачественных новообразований, с установленным диагнозом до начала исследования (до 1995 года, либо с 01 января 1995 года и возрастом пациентки менее 50 лет). Злокачественные новообразования группировались в соответствии с Международной Классификацией Болезней (МКБ), принятой Всемирной Организацией Здравоохранения восьмого и десятого пересмотров: МКБ-8 для периода 1980 – 1993 гг. и МКБ-10 начиная с 1994 года. Таким образом, всего исключено 34827 пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями других локализаций, отличными от РЯ.

Кроме того, в соответствии с Национальным Регистром Пациентов исключены из дальнейшего анализа женщины, которым до 1995 года, либо в возрасте менее 50 лет после 01 января 1995 года, были выполнены двустороннее удаление яичников либо двустороннее удаление придатков матки (яичников и труб), что определялось на основании идентификации кода соответствующего оперативного вмешательства. Исключено на основании данного критерия 16006 наблюдений.

Дополнительно исключены пациентки в возрасте 80 и более лет (n=107), либо с верифицированным диагнозом РЯ в день включения в исследование (n=1).

Окончательно количество включенных в исследование женщин составило 909946 женщин.

Сопоставление данных осуществлялось на момент смерти, эмиграции, осложнений других злокачественных новообразований, способных оказать влияние на использование половых гормонов, выполнения двустороннего удаления яичников либо придатков матки, при достижении возраста 80 лет и при окончании временного периода исследования.

В дальнейшем сведения об отобранных пациентках на основании индивидуального идентификационного кода сопоставлялись с данными Национального Статистического Регистра Медицинской Продукции. В данном регистре содержится информация о дате оплаты выписанного рецепта, специфический код препарата, доза, количество упаковок, ежедневная дозировка и способ введения (лекарственная форма препарата – таблетки, гель, пластырь и др.). Длительность использования гормональных препаратов определялась на основании предписанной ежедневной дозы. Комбинированная терапия расценивалась как более агрессивная в сравнении с монотерапией в соответствии с современными представлениями, даже в случае, если доза эстрогенов существенно понижалась.

Сведения о начале ГТ (оплата/выкуп препарата из аптечной сети) обновлялись ежедневно для каждой пациентки в течение всего периода исследования. Потенциальная длительность воздействия гормонов была увеличена на 4 месяца с момента прекращения приема назначенного препарата, в соответствии с периодом отсрочки регистрации диагноза в соответствующем регистре. Соответственно, при условно длительном применении пациентка принимала меньшую дозу препарата, либо интервал с момента назначения до начала приема не превышал 4 месяца.

Предполагается, что ГТ способствует развитию рака яичников с относительно небольшим латентным периодом действия. В связи с этим пациентки, продолжающие прием гормонов в настоящее время, были отнесены к группе длительно использующих ГТ. Прием гормонов до достижения возраста 50 лет, но в период с 1995 по 2005 гг., также учитывалось при анализе, в том числе, оценивалась длительность их применения.

Датский Регистр Злокачественных новообразований использовался до 31 декабря 2002 года с целью идентификации случаев первичного инвазивного рака яичников. С января 2003 года информация в данном регистре не обновлялась, поэтому с данного времени использовались сведения Регистра Патологии вплоть до 31 декабря 2005 года. В те же временные интервалы из данных источников информации получали информацию о гистологической структуре опухолей. По гистологической структуре опухоли классифицировались как эпителиальные (в частности, светлоклеточная опухоль, эндометриоидная, муцинозная, серозная, аденокарцинома), неэпителиальные (опухоли стромы полового тяжа, герминогенные опухоли) и прочие. Пограничные опухоли не учитывались при проведении анализа.

 В период с 1995 по 2005 год проанализированы сведения о 909 946 женщинах в перименопаузе и постменопаузе, у которых ранее не было зарегистрировано развития гормонозависимых злокачественных новообразований и не выполнялось двустороннего удаления яичников либо придатков матки. Средняя длительность динамического наблюдения за данной группой женщин составила 8,0 лет, что составило 7,3 миллиона человеко/лет. Количество случаев РЯ за данный период в исследуемой группе составило в абсолютных числах 3068 наблюдений. Из данного числа эпителиальные опухоли составили 2681 наблюдений, в том числе было 1336 случаев серозных опухолей, 377 эндометриоидных, 293 – муцинозных, 159 – светлоклеточных опухолей, 115 – недифференцированных новообразований и 401 наблюдение – аденокарцинома, без дальнейшего уточнения гистологической структуры. Неэпителиальные опухоли яичников зарегистрированы в 55 наблюдениях, в 324 случаях точная гистологическая структура опухоли не была установлена. В отношении 8 пациенток отсутствовала информация о результатах гистологического исследования. В настоящем исследовании предметом изучения были опухоли эпителиального происхождения.

На момент окончания наблюдения за исследуемой группой установлено, что 63% пациенток не принимали содержащие гормоны препараты, 22% – получали подобное лечение, 9% – продолжали использовать ГТ. Среди женщин, продолжающих прием гормональных препаратов, 46% получали подобное лечение в течение более 7 лет. В сравнении с пациентками, не принимавшими ранее гормональные средства, у получавших лечение более часто выполнялись оперативные вмешательства в объеме гистерэктомии либо удаления придатков матки с одной стороны. Среди пациенток, никогда ранее не использовавших гормональные препараты, было сравнительно небольшое количество рожавших, и некоторым женщинам была выполнена стерилизация. В сравнении с не применявшими ранее гормональные средства, женщины, получавшие лечение эстрогенами и трансдермальными формами гормональных препаратов, сравнительно часто подвергались оперативному лечению (в объеме гистерэктомии, одностороннего удаления придатков матки либо удаления яичника) и страдали эндометриозом. Пациентки, которым назначались только эстрогены, чаще использовали гормоны в течение длительного времени (>7 лет), и среди них было лишь небольшое число рожавших, в сравнении с женщинами, получавшими комбинированные эстроген – гестагенные препараты.

Продолжение использования ГТ сопровождалось увеличением риска развития РЯ (отношение рисков [ОР] – 1,38; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,26 – 1,51). При ограничении анализа только лишь наблюдениями эпителиального РЯ у продолжающих получать ГТ отмечено некоторое дополнительное увеличение степени риска (ОР – 1,44; 95%ДИ – 1,30 – 1,58). В сравнении с никогда не принимавшими гормональные средства пациентками использование данных препаратов в анамнезе также сопровождалось некоторым увеличением степени риска развития РЯ (ОР – 1,15; 95%ДИ – 1,01 – 1,30). Увеличение длительности использования гормональных препаратов не сопровождалось достоверными различиями степени риска развития эпителиальных и неэпителиальных злокачественных опухолей яичников. Не обнаружено также различий в степени риска между подгруппами пациенток с длительностью использования гормональных препаратов менее 1 года и от 1 до 4 лет.

При применении ГТ в анамнезе отмечено увеличение риска развития эпителиального РЯ в течение двух лет после прекращения приема препаратов. После данного времени риск снижался до уровня, установленного для пациенток, которым подобное лечение не проводилось. В зависимости от временного интервала с момента прекращения использования гормональных препаратов риск развития РЯ постепенно снижался: в течение первых двух лет ОР –1,22 (95%ДИ – 1,02 – 1,46), от 2 до 4 лет ОР – 0,98 (95%ДИ – 0,75 – 1,28), от 4 до 6 лет ОР – 0,72 (95%ДИ – 0,50 – 1,05), более 6 лет ОР – 0,63 (95%ДИ– 0,41 – 0,96). С учетом поправки на длительность применения ГТ риск развития РЯ в зависимости от временного интервала с момента прекращения лечения существенно не изменялся.

Сравнительная оценка использования эстрогенов и комбинированных препаратов

В сравнении с пациентками, не принимавшими гормональные препараты, проведение данного лечения ассоциировалось с повышенным риском развития эпителиального РЯ (ОР – 1,31; 95%ДИ – 1,11 – 1,54). Использование комбинированных эстроген – гестагенных препаратов также сопровождалось увеличением риска развития эпителиального РЯ, в сравнении с пациентками, вообще не получавшими ранее ГТ (ОР – 1,50; 95%ДИ – 1,34 – 1,68). При сравнении эстрогенов и комбинированных гормональных препаратов статистического различия между обеими группами не обнаружено (р=0,16).

 Кроме того, в сравнении с пациентками, не получавшими ГТ, увеличение дозы эстрогенов не сопровождалось увеличением риска развития эпителиального РЯ, в том числе при введении поправки на длительность проводимого лечения. В тоже время, длительность приема эстрогенов ассоциировалась с пограничным увеличением риска развития эпителиального РЯ, однако, при использовании комбинированных препаратов подобной взаимосвязи не установлено.

Сравнительная характеристика постоянного и циклического режимов использования.

В сравнении с пациентками, не получавшими ГТ, применение комбинированных эстроген – гестагенных препаратов как в циклическом режиме в целом, так и в течение большого количества циклов, сопровождалось увеличением риска развития эпителиального РЯ (соответственно, ОР – 1,50; 95%ДИ –1,31 – 1,72, и ОР – 2,05; 95%ДИ – 1,44 – 2,93). Аналогичные результаты получены также при использовании комбинированных гормональных препаратов в постоянном режиме (ОР – 1,40; 95%ДИ – 1,16 –1,69). При сравнении постоянного применения гормональных средств с циклическими режимами достоверных различий риска развития эпителиального РЯ не  установлено соответственно, р=0,55 и р=0,06).

Комбинированное лечение с применением норэтистерона сопровождалось с увеличением риска развития эпителиального РЯ (ОР – 1,55; 95%ДИ – 1,36 –1,76).

Однако, полученные результаты не различались достоверно при сравнении с использованием медроксипрогестерона (ОР – 1,37; 95%ДИ – 0,99 – 1,89), левоноргестрела (ОР – 1,30; 95%ДИ 0,92 – 1,85) и ципротерона ацетата (ОР – 0,87; 95% – 0,39 – 1,93).

Риск развития РЯ в зависимости от способа введения препарата.

В сравнении с пациентками, не получавшими ранее ГТ, при применении эстрогенов риск развития РЯ различался в зависимости от использования трандермальных (ОР – 1,13; 95%ДИ – 0,74 – 1,71) либо оральных (ОР – 1,34; 95%ДИ – 1,12 – 1,60) форм препаратов. Тем не менее, полученные различия статистически не различались (р=0,44). Применение вагинальных форм эстрогенов также сопровождалось увеличением риска развития эпителиального РЯ (ОР – 1,23; 95%ДИ – 1,00 – 1,52), однако, полученные результаты были статистически сопоставимы с таковыми при применении оральных форм (р=0,53).

Оральный прием комбинированных препаратов также сопровождался увеличением риска развития эпителиального РЯ (ОР – 1,48; 95%ДИ – 1,32 – 1,65) в сравнении с пациентками, не получавшими ГТ вообще. Достоверных различий риска развития эпителиального РЯ в зависимости от использования оральных либо трансдермальных форм комбинированных препаратов не установлено (р=0,54).

Абсолютный риск.

Частота развития РЯ на 1000 лет составила 0,40 у пациенток, не получавших ранее ГТ, и 0,52 – среди женщин, продолжающих прием препаратов данной группы. Таким образом, величина увеличения абсолютного риска, сопряженная с приемом гормональных препаратов, составила 0,12 (95%ДИ – 0,01 –0,17). Иными словами, ГТ сопровождается развитием одного дополнительного случая РЯ на 8300 женщин, получающих данное лечение ежегодно. В Дании применение ГТ в период с 1995 по 2005 год привело к развитию дополнительно 140 случаев РЯ при продолжительности последующего динамического наблюдения за пациентками в течение 8 лет.

Выводы.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что в целом использование ГТ сопровождается увеличением риска развития эпителиального РЯ. Риск развития РЯ возрастает при проведении ГТ и увеличивается по мере увеличения продолжительности лечения.

Авторы обнаружили, что риск развития РЯ возрастает практически одинаково при использовании изолировано как эстрогенов, так и комбинированных эстроген – гестагенных препаратов. С другой стороны, циклический прием комбинированных препаратов ассоциируется с большим риском развития РЯ в сравнении с применением в непрерывном, постоянном режиме.

Увеличение риска развития РЯ не зависит от способа введения препаратов. Исключение составляет использование вагинальных форм, что сопровождается существенным увеличением риска развития заболевания, что, как отмечают авторы, не было зарегистрировано в опубликованных ранее исследованиях. Более того, степень риска статистически не различалась при использовании различных активных субстанций, но была максимальной при применении норэтистерона.