Оценка эффективности этанерцепта у больных с длительным рефрактерным ювенильным спондилоартритом

А.В. Бунин, Е.С. Жолобова, М.Н. Николаева, Кафедра детских болезней ГБОУ ВПО УДКБ Первый МГМУ им И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва, РФ

Проведен анализ эффективности этанерцепта у больных с рефрактерным течением ювенильного спондилоартрита (ЮСА). Генно-инженерная биологическая терапия растворимым рецептором к фактору некроза опухоли α (этанерцепт) была использована у 13 детей с ЮСА с неэффективностью предшествующей терапии базисными противоревматическими препара­тами. Результат терапии оценивали спустя 12 месяцев. Значительное снижение активности заболевания, соответствующее ACRpedi50, наблюдалось у 85% детей, улучшение ACRpedi70 — у 54%, ремиссия (ACRpedi90) достигнута у 15%, что свидетельствует о высокой эффективности препарата для лечения больных с длительным течением рефрактерного ЮСА.

Ключевые слова: ювенильный анкилозирующий спондилоартрит, дети, рефрактерное течение заболевания, генно-инженерная биологическая терапия, этанерцепт, эффективность лечения.

Ювенильный спондилоартрит (ЮСА) — хро­ническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических сус­тавов, сухожильно-связочного аппарата и позво­ночника, часто начинающееся преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста [1, 2].

ЮСА относится к группе серонегативных спондилоартритов (ССА). Для него характерна семейная агрегация. Подтверждена ассоциация заболевания с антигеном гистосовместимости HLA B27. В настоящее время классификация ЮСА несовершенна. По клиническим проявле­ниям, лабораторным данным ЮСА может быть отнесен к энтезитному варианту ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) по Дурбанской классификации 1997 г. (ILAR), ювенильному анкилозирующему спондилиту (ЮАС) по клас­сификации Гармиш-Партенкирхен (1987 г.). Также ЮСА попадает в критерии перифериче­ской формы спондилоартритов по классифика­ционным критериям ASAS. Во всех этих клас­сификациях и классификационных критериях заболевание описывают как хроническое вос­палительное, чаще встречающееся у мальчи­ков, связанное с антигеном гистосовместимости HLA B27. Оно характеризуется поражением крестцово-подвздошных сочленений, перифери­ческих суставов, сухожильно-связочного аппа­рата, проявляется болью в спине, артритами, наличием энтезитов [1-4].

До настоящего времени «золотым» стандар­том диагностики ЮСА является рентгенологи­чески подтвержденное поражение крестцово-подвздошных сочленений или подтвержденное с помощью МРТ в режиме подавления жира поражение крестцово-подвздошных суставов с наличием деструктивно-пролиферативных изме­нений. Наличие I рентгенологической стадии и/ или внутрикостного отека по данным МРТ при наличии соответствующей клинической карти­ны позволяет отнести пациентов со спондилоар-тритом к группе риска ЮАС [4, 5].

Таким образом, несмотря на то, что речь идет об одном заболевании, его именование в разных классификациях и на разных этапах раз­вития может звучать по-разному. Ребенок с диа­гностированным вначале энтезитным вариантом ЮИА при присоединении поражения крестцово-подвздошных сочленений может перейти в кате­горию ЮАС [3, 6, 7].

Рентгенологическая диагностика на ранних стадиях малоинформативна, так как осевой рост подростков продолжается и анкилозирование межпозвоночных суставов не может быть отме­чено [5]. Лабораторная диагностика не является специфичной, так как изменения в основном касаются общевоспалительных показателей. Кроме того, при ЮСА в ряде случаев отмечается отсутствие корреляции между клинической и лабораторной активностью. Иммунологическая диагностика в детском возрасте также малоин­формативна (поскольку у большинства больных с разными вариантами ЮИА ревматоидный фак­тор и антинуклеарный фактор отсутствуют) [7].

Лечение ЮСА состоит из нескольких после­довательных этапов. В дебюте заболевания, когда еще нет возможности с уверенностью отнести процесс к группе СА, используется симптома­тическая терапия, включающая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пульс-терапию глюкокортикоидами (ГК), вну­трисуставное введение ГК, местную терапию.

При наличии суставного синдрома, высокой активности заболевания, рентгенологических изменений рекомендуется назначение базисной терапии (сульфасалазин в дозировке 30-40 мг/ кг, метотрексат 10-15 мг/м², реже комбинация сульфасалазина 30-40 мг/кг с метотрексатом 10-15 мг/м²) [1, 3].

При отсутствии эффекта базисной терапии в течение 6 месяцев, сохраняющейся высокой клинико-лабораторной активности, нарастании рентгенологических изменений показано под­ключение генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Препаратами выбора являются ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα). К ним относят моноклональные антитела, как химерные (инфликсимаб), так и рекомбинантные (адалимумаб), а также растворимые рецеп­торы к ФНОα (этанерцепт) [1-3, 8-11].

Целью настоящей работы явилось определение эффективности этанерцепта у детей с актив­ным течением ЮСА, не поддающегося коррекции стандартной противоревматической терапии.

Материалы и методы исследования

Диагноз ЮСА выставляли на основании диагностических критериев Гармиш-Партенкирхен (1987):

Основные критерии:

1)    асимметричный олигоартрит, с вовлечением тазобедренного, коленного или голеностопного суставов;

2)  энтезопатии;

3)  боли в поясничном отделе позвоночника или крестцово-подвздошной области;

4)  острый иридоциклит;

Дополнительные критерии:

1)  периферический артрит более 5 суставов;

2)  мужской пол;

3)  возраст начала заболевания старше 6 лет;

4)  наличие HLA В27-антигена;

5)  семейная агрегация заболеваний из груп­пы ССА.

Вероятному ЮАС соответствуют 2 основных критерия или 1-2 основных + 2 дополнительных критерия; достоверному ЮАС соответствуют те же критерии + рентгенологически достоверный сакроилеит (двусторонний сакроилеит II стадии или односторонний сакроилеит не менее чем III стадии).

Все пациенты также соответствовали диагно­стическим критериям периферической формы СА в соответствии с классификационными кри­териями ASAS и энтезитному варианту ЮИА в соответствии с классификацией ILAR.

Назначение этанерцепта в дозировке 0,4 мг/ кг 2 раза в неделю или 0,8 мг/кг 1 раз в неделю подкожно проводилось в случае неэффектив­ности базисной терапии как минимум в течение 6 мес. Эффект оценивали через 12 мес, так как ряд больных из отдаленных мест проживания повтор­но госпитализировались только через 12 мес.

Исходно и через 12 мес от начала терапии этанерцептом оценивали продолжительность утренней ско­ванности, степень выраженности болевого синдрома в спине с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ). Определяли количество активных суставов, подвижность позвоночника в грудном (проба Отта) и шейном отделах (проба Шобера), общую подвиж­ность позвоночника (проба Томайера), наличие энтезитов. Оценивали также динамику концентрации С-реактивного белка (СРБ, мг/дл), скорость оседания эритроцитов (СОЭ, мм/ч, по Панченко). До назначе­ния терапии этанерцептом оценивали рентгенологи­ческую стадию поражения периферических суставов и крестцово-подвздошных сочленений на основании МРТ с подавлением жира (при необходимости с кон­трастированием).

Суммарную оценку эффективности проводили в соответствии с критериями ACRpedi, которые вклю­чают 6 показателей:

1)  число суставов с признаками активности (из 75 суставов);

2)  число суставов с ограничением функции (из 75 суставов);

3)  значение СОЭ и/или СРБ;

4)  общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ);

5)    оценка общего состояния здоровья ребенка (активности болезни) по мнению пациента или его родителя (ВАШ);

6)    оценка функциональной способности с помо­щью опросника по оценке общего состояния здоро­вья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare — CHAQ).

Основным критерием эффективности лечения считали достижение как минимум 50% (ACRpedi50) улучшения по критериям Американской коллегии ревматологов. Под 50% улучшением понимали улуч­шение по сравнению с исходным состоянием минимум на 50% не менее чем по 3 из 6 показателей с ухудше­нием более 30% не более 1 из 6 показателей. ACRpedi70 ответ — улучшение на 70% не менее чем по 3 из 6 критериев с ухудшением более 30% не более чем по одному критерию соответственно. Аналогичные рас­четы использовали для остальных ответов по ACRpedi. При достижении ACRpedi30 эффект оценивали как удовлетворительный, ACRpedi50 — как хороший, ACRpedi70 — как отличный, ACRpedi90, 100 — меди­каментозная клинико-лабораторная ремиссия и/или статус неактивной болезни.

В данное исследование были включены 13 детей с диагнозом ЮСА.

Результаты и их обсуждение

Как видно из табл. 1, преобладали мальчики подросткового возраста, средний возраст на момент начала заболевания составил 11,4±3,45 лет, длительность заболевания до назначения ГИБТ составила 6,03±4,1 лет, HLA В27-позитивных было 77,78% (7 из 9 обследованных).

Распределение пораженных периферичес­ких суставов у пациентов представлено на рис. 1.

Полученные данные подтверждают, что при ЮСА чаще страдают суставы нижних конеч­ностей (81,1% от общего числа). Возможно, это связано с тем, что при ЮСА в остром периоде часто отмечается нарушение походки, обуслов­ленное поражением тазобедренных и крестцово-подвздошных суставов. В результате меняется нагрузка на поясничный отдел позвоночника и нижние конечности, что служит дополнитель­ным травмирующим и болепровоцирующим фактором.

Характеристика исследуемой группы и базисной терапии до назначения этанерцепта

В табл. 2 представлены данные физикального обследования, оценки уровня болевого синд­рома самим пациентом с помощью ВАШ, про­должительности утренней скованности.

Из табл. 2 видно, что у большинства пациен­тов суставной синдром был представлен олигоартритом, часто отмечались боли в спине, энтезопатии, в то время как подвижность грудно­го и поясничного отделов позвоночника была нарушена умеренно, а ограничение общей его подвижности больше было связано с болевым синдромом. Через 12 месяцев после назначения ГИБТ количество активных суставов снизилось на 40%, количество выявляемых энтезитов — на 33%. Пробы подвижности грудного и пояснич­ного отделов позвоночника существенно не изме­нились, значение пальцеполовой пробы снизи­лось недостоверно (p>0,05).

В табл. 3 представлены данные лабораторно­го исследования крови (СОЭ и СРБ как иденти­фикаторов активности системного воспалитель­ного процесса) и их динамика на фоне терапии.

До назначения ГИБП СОЭ была увеличена практически у всех детей, изменения уровня СРБ отмечались чуть реже. Через 12 месяцев лечения этанерцептом средний уровень СОЭ снизился на 51%, уровень СРБ — на 70%, что свидетельству­ет о снижении иммунологической активности заболевания.

Данные рентгенологического исследования тазобедренных суставов представлены в табл. 4.

При проведении рентгенологического иссле­дования выявлено поражение тазобедренных суставов у всех (100%) детей. У 3 (23,08%) пора­жение соответствовало 1-й стадии, у 9 (69,23%) — 2-й стадии и у одного (7,69%) — 3-й стадии. Анкилоз, соответствующий 4-й стадии, не был отмечен ни в одном случае.

Как показывают данные табл. 5, наличие МРТ-подтвержденного сакроилеита 1-й стадии и выше зафиксировано у 10 из 12 обследован­ных пациентов. У 2 детей (15,38%) наблюдался односторонний сакроилеит, у 10 детей (76,92%) сакроилеит был двусторонним.

Таким образом, в группе ЮСА преобладали мальчики с длительным течением заболевания, высокой клинической и лабораторной активно­стью.

На рис. 2 отображена эффективность тера­певтического действия этанерцепта спустя 12 месяцев с момента его назначения пациентам. Все 13 детей достигли ACRpedi30 (удовлетвори­тельная эффективность по критериям ACRpedi), 11 детей (85%) — ACRpedi50 (хорошая эффек­тивность), 7 детей (54%) — ACRpedi70 (отлич­ная эффективность) и 2 ребенка (15%) — ACR90 (клинико-лабораторная ремиссия).

Как видно из табл. 6, у 4 из 13 пациентов (30,8%) лечение этанерцептом позволило полно­стью отменить прием базисной терапии. Кроме того, лечение этанерцептом позволило отменить прием НПВС у 60% пациентов (10 человек полу­чали НПВС до назначения ГИБТ и лишь 4 — после 12-месячного курса этанерцепта).

Вопрос о возможности отмены НПВС при ЮСА является дискутабельным, поскольку при АС взрослых доказано, что длительный непре­рывный прием НПВС тормозит развитие синдесмофитов. При ЮСА преобладают перифери­ческий суставной синдром, а поражение позво­ночника отсрочено на годы и даже десятилетия.

Вопрос о необходимости постоянного использо­вания НПВС будет решен в дальнейших рандо­мизированных исследованиях [12, 13].

Если сравнить результаты нашего иссле­дования с результатом открытого исследова­ния эффективности и безопасности этанерцепта при распространенном олигоартикулярном ЮИА, артрите, связанном с энтезитом, и псориатическом артрите часть 1 (12 недель) исследования CLIPPER, то можно отметить совпадение по достижению хорошей эффек­тивности по критериям ACRpedi [14]. В отли­чие от исследования CLIPPER, где средняя продолжительность заболевания до начала исследования составляло чуть более 1,5 лет, в нашем исследовании от дебюта заболевания до момента назначения этанерцепта пациентам с ЮСА проходило около 6 лет. Полученные результаты свидетельствуют об эффективно­сти этанерцепта, как при раннем, так и при позднем его назначении, у больных с длитель­ным течением рефрактерного ЮСА.

Случаев развития туберкулеза, тяжелых инфекционных осложнений, потребовавших отме­ны терапии, индивидуальной непереносимости и острых аллергических реакций отмечено не было.

Выводы

1. Этанерцепт показал хорошую эффектив­ность при рефрактерном течении ЮСА: у 100% пациентов достигнуто улучшение, соответствую­щее ACRpedi30, у 85% пациентов — ACRpedi50.
2. К 12 месяцам терапии этанерцептом ремис­сия ЮСА достигнута у 15% детей.
3. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности препарата для лече­ния больных с длительным течением рефрактер­ного ЮСА.

Литература

1.  Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В. и др. Ювенильный ревматоидный артрит: Руководство по детской ревматологии. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняева, Г.А. Лыскина, ред. М.: ГЭОТАР, 2011: 162-245.
2. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Бунин А.В. и др. Инфликсимаб в практике лечения больных с активным ювенильным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2012; 11 (3): 120-125.
3. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Дагбаева Д.В. Исто­рический и современный взгляд на ювенильный анкилозирующий спондилоартрит. ДокторРу. 2013; 9 (87): 40-44.
4. Бунин А.В., Жолобова Е.С., Перепелова Е.М. и др. Сложный случай артериовенозной мальформации спинного мозга под маской ювенильного анкилозирующего спондилоартрита. Лечащий врач.2012; 4: 32-35.
5. Puhakka KB, Jurik AG, Egund N, et al. Imaging of sacroiliitis in early seronegative spondy loarthropath. Assessment of abnormalities by MR in comparison with radiography and CT. Act. Radiol. 2003; 44 (2): 218-229.
6. Чебышева С.Н., Мелешкина А.В., Жолобова Е.С. Дифференциальная диагностика суставного синдрома при ювенильных артритах. Лечащий врач. 2013; 6: 10-15.
7. Rudwaleit M, D van der Heijde, Khan MA, et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 535-543.
8. Козлова АЛ., Алексеева Е.И., Валиева С.И. и др. Эффективность инфликсимаба у больных ювенильным анкилозирующим спондилоартритом. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8 (2): 20-26.
9. Liu YF, Dong H, Tu SH, et al. Etanercept in the treatment of ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis. Exp. Ther. Med. 2014; 8 (5): 1585-1592.
10. Baji P, Pentek M, Szan^ S, et al. Comparative efficacy and safety of biosimilar infliximab and other biological treatments in ankylosing spondylitis: systematic literature review and meta-analysis. Eur. J. Health Econ. 2014; 15 (Suppl. 1): S45-52.
11. Никишина И.П. Этанерцепт в лечении ювенильных артритов: от опыта клинических исследований до клини­ческой практики. Русский медицинский журнал. 2010; 27: 1686-1691.
12. Wanders A, Heijde Dv, Landewе R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005; 52 (6): 1756-1765.
13. Wanders AJ, Gorman JD, Davis JC, et al. Responsive­ness and discriminative capacity of the assessments in ankylosing spondylitis disease-controlling antirheumatic therapy core set and other outcome measures in a trial of etanercept in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2004; 51 (1): 1-8.
14. Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, еt al. EULAR 2012. Efficacy and safety of open-label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. ARD. 2012; 71 (Suppl. 3): 705.