Кардиология Научные публикации Статьи

Острый коронарный синдром в практике врача

В последнее время появились данные, что С реактивный белок (СрБ) имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и последующего тромбообразования

Шушляпин О.И.,
канд.мед. наук,
Харьковский национальный медицинский университет,
кафедра внутренней медицины № 2,

 

Атеросклероз является одновременно проявлением, как биохимических нарушений обмена липидов, так воспалительным процессов, требуя комплексной оценки состояния цитокинов, С-реактивного протеина и сывороточного амилоида А.

При остром коронарном синдроме при нарушении метаболизма липидов и белков происходит образование аутоантигенов, противокардиальных липидов и белков, что приводит к повреждению кардиомиоцитов с повреждением коронарных сосудов.

Механизмы повреждающего действия иммунологических процессов связаны с гиперпродукцией IgG  и IgA  вследствии нарушения регуляторной функции Т-супрессоров, активации В-лимфоцитов и комплемента с образованием иммунных комплексов [1].

Иммунные нарушения при ИБС рассматриваются как фактор определяющий во многом возникновение и течение заболевания. Особенно это влияние манифестируется при остром коронарном синдроме: нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда, когда нарушения метаболизма белков и липидов ведут к образованию аутоантигенов, противокардиальных и сосудистых антител, что приводит к повреждению миокарда и эндоваскулярным коронарным сосудистым повреждениям [2].

Механизмы повреждающего действия факторов иммунных нарушений включают в себя гиперпродукцию IgG  и IgA вследствии нарушения регуляторной функции Т-супрессоров, активации В-лимфоцитов и комплемента с образованием иммунных комплексов  [5].

Во некоторых случаях стенокардия и инфаркт миокарда встречаются у лиц с нормальным уровнем липидов в плазме крови. Вместе с тем известно, что дестабилизированная атеросклеротическая бляшка является источником провоспалительных цитокинов, которые способны увеличивать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, усиливать атерогенез, усиливать прокоагулянтную активность эндотелия, воздействовать на метаболизм липидов и формировать острый коронарный синдром [6].

Ишемическая болезнь сердца попрежнему находится в центре внимания клиницистов в связи с широкой распространенностью и высокой смертностью. По данным американской ассоциации сердца ежегодно острый инфаркт миокарда (ОИМ) развивается примерно у 1,5 миллиона человек и летальность продолжает оставаться высокой несмотря на очевидные успехи современной кардиологии. Как известно, нарушение целостности покрытия атеросклеротической бляшки с образованием эрозии, трещины или её разрыва с последующим формированием на этом месте пристеночного или обтурационного тромба, а также активации нейро-гуморальных систем – симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем — лежит в основе нестабильной стенокардии, ОИМ и внезапной смерти. В последние годы широко обсуждаются нарушение баланса цитокинов, неспецифических индикаторов воспаления, таких как С-реактивный белок и сывороточный амилоид А, а также их участие в развитии внезапной смерти [7].

Цитокины – гликопротеиды, участвующие в созревании и дифференциации клеток крови, активирующие рост и влияющие на функциональную активность лимфоцитов, обеспечивающие сложные корпоративные взаимодействия между клетками. Доказана их роль при иммунологических состояниях и в формировании воспалительных процессов. Провоспалительные цитокины (ПЦ) играют важную роль в процессах гиперкоагуляции крови, участвуют в активации процессов рестенозирования коронарных артерий после ангиопластики, в нарушении регуляции сосудистого тонуса, в развитии острого коронарного синдрома и в формировании синдрома эндотелиальной дисфункции, индукции метаболических процессов в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии, а у больных ОИМ повышение уровня ПЦ являются медиаторами ответа острой фазы [8].

Оценка вышеуказанных изменений в целом может служить показателем тяжести коронарного синдрома при ИБС и его осложнениях и  определит дифференциально-диагностические критерии прогрессирования заболевания с позиции участия неспецифических индикаторов воспаления, с одной стороны, и нарушений липидного обмена, с другой, и изучение динамики уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1-бета) и С-реактивный белок (СрБ) в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом: ОИМ и нестабильной стенокардией, с третьей.

Материал и методы исследования. Обследовано 130 больных с острым коронарным синдромом. Нестабильная стенокардия определена у 70 больных, у 60 больных был диагностирован острый инфаркт миокарда (ОИМ).

Диагноз ОИМ выставляли на основе возникшего болевого синдрома в загрудинной области и продолжавшегося больше 30 минут, элевации сегмента ST  больше 0,2 ммм в двух и более отведениях с повышением креатинфосфокиназы больше, чем в 2 раза. Больные ОИМ были разделены на 2-е группы, в первую группу вошли 60 больных, у которых диагностирован ОИМ с зубцом Q  и во вторую группу 40 больных без зубца Q.

Определялись иммуноферментным способом сывороточные уровни провоспалительных цитокинов (ПЦ): интерлейкина-6 (ИЛ-6) и полуколичественно определялся уровень С-реактивного белкам (СрБ) на 1-е 6-7-е и 26-27-е сутки от начала ОИМ. При этом ПЦ при ОИМ были увеличены по сравнению со здоровыми лицами, пик  сывороточной концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1 бета приходился на 6-7 сутки заболевания, что совпадает с окончанием формирования зоны некроза и у больных ОИМ с зубцом  Q и более ярко выражена воспалительная реакция, обусловленная провоспалительными цитокинами – ИЛ-6 и ИЛ- 1-бета.

Длительность предшествующей ИБС у исследуемых боьных составила от одних суток до 10 лет.

У больных 1 группы наблюдались различные осложнения ОИМ: кардиогенный шок, при котором в 3-х случаях наблюдался летальный исход, нарушения ритма и проводимости в 19 случаях, подострая аневризма в 2-х случаях, рецидивирующая сердечная астма и отек легких – в 5 случаях.

У больных ОИМ в 5-ти случаях наблюдали различные нарушения ритма и проводимости.

У ряда обследованных больных ОИМ наблюдали сопутствующие заболевания: сахарный диабет II типа в 6-ти случаях, язвенная болезнь в форме ремиссии в 3-х, хронический необструктивный бронхит в фазе ремиссии в 4-х случаях.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили на эхокардиографе «Ultrasound Scanner model 628 A»  по стандартной методике.

Всем обследованным больным с ОИМ проводили повторное исследование содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1-бета) методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Pro-Con», Россия на 1-е, 6-7 – и 26-28 сутки заболевания.

Больные обеих групп с ОИМ получали медикаментозное лечение, включающее гепарин, нитраты, аспирин, ИАПФ, адреноблокаторы (метопролол, карведилол) и диуретики.

При нестабильной стенокардии определялось не менее двух болевых эпизодов в предыдущие 48 часов или сердечный приступ, который продолжался больше 20 минут. Во время приступа повышался сегмент ST  и был повышенным уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Все больные с нестабильной стенокардией были распределены на две группы: больные с нормальными показателями С-реактивного белка и с повышенным его уровнями.

Лечение больных с нестабильной стенокардией включало прием аспирина 125 мг, метапролол 100 мг в сутки, нитрогранулонг 5,2 мг 2-3 раза в сутки, а также гепарин 20 тыс ЕД в сутки в течении 4-5 дней. За нормальный уровень С-реактивного белка принимали значения до 6 мг/л.

Биохимическое исследование липидов включало определение в сыворотки крови общего холестерина, триглицеридов, ХЛПНП и ХЛПВП ферментным методом на автоанализаторе фирмы «Boehringer Mannheim (Австрия). С–реактивный белок определяли методом латекс-аглютинации с использованием реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (Россия).Фибриноген определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа в «сэндвич»-варианте (Производство Центрального НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Московская область, г. Петрово-Дальнее)

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц в возрасте от 25 до 48 лет.

Статистическая  обработка полученных результатов проводилась на ЭВМ с использованием стандартного пакета прикладных программ. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

При нестабильной   стенокардии в группе больных с повышенным уровнем С-реактивного протеина за время периода его наблюдения его показатели находились в пределах 6,6 – 19,2 мг/л, Р< 0,05 против первой группы с нормальными показателями С-реактивного белка и были повышены у 24-х из 26 больных при поступлении и 26 из 33-х спустя 3 месяцев. У 81% (21 больной) из этих 26 больных уровень С-реактивного белка был постоянно повышен на протяжении всего периода наблюдения, что составило 40% из общего количества больных -53 больных (Таблица 1).

Таблица 1. Зависимость между уровнем С-реактивного белка и холестерином у больных с нестабильной стенокардией в фазе дестабилизации заболевания.

 

С-реактивный протеинОбщий холестерин
< 4,8 ммоль/л>6,1 ммоль/л
> 6,6 мг/л0, 420,75
6,6-19,2 мг/л0,570,25
<19,2 мг/л0,200,20

 

За время наблюдения у 18 из 26 больных (69% против 15% первой группы) имело место ухудшение течения ИБС с дестабилизацией нестабильной стенокардии у 14 больных.

При изучении влияния взаимосвязи между уровнем С-реактивного белка, холестерина и фибриногена у больных с нестабильной стенокардией было установлено, что ухудшение течения ИБС имело место у 13,4%  больных с содержанием С-реактивного протеина 6,6 мг/л, 42% больных имели ухудшение при величинах С-реактивного белка 6,6-17,2 мг/л и 67% у больных с уровнем 17,2 и более мг/л.

Такая же зависимость наблюдалась при сопоставлении уровня фибриногена и частоты ухудшения ИБС. При уровне фибриногена до 2,6 г/л частота ухудшения стенокардии имела место у 22% больных, при уровнях фибриногена от 2,6 -3,8 г/л у 44% больных и более 8 г/л у 59% больных.

Многофакторный анализ содержания уровней в крови С-реактивного белка, холестерина и фибриногена и дестабилизации течения ИБС показал, что существует прямая зависимость между содержанием С-реактивного белка и холестерина и особенно его уровня с содержанием фибриногена.

С учетом того, что уровень С-реактивного белка представляет индикатор воспалительного процесса, а увеличение фибриногена крови отражает скорость развития ИБС, изменения этих показателей могут служить показателем прогрессирования заболевания и дестабилизации нестабильной стенокардии.

Повышенный уровень С-реактивного белка является маркером увеличенния образования интерлейкинов 1 и 6, провоспалительных цитокинов, которые обладают и протроботическими свойствами. Кроме того, С-реактивный белок активирует моноциты, стиулируя образование тканевых факторов и вызывает выброс интерлейкинов моноцитами и эндотелиальными клетками [9].

Конкретные механизмы островоспалительных реакций связаны с окислением липопротеидов низкой плотности и персистированием инфекции, что приводит к хроничесому воспалению, о чем свидетельствует наличие положительной корреляции между титром антител к Chlamydia pneumonie у больных нестабильной стенокардией в условиях дестабилизации стенокардии, а также в условиях повышенного уровня фибриногена, как отражения активации протромбогенных механизмов развития нестабильной стенокардии.

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы, что уровень С-реактивного белка сыоротки крови повышен почти у половины больных нестабильной прогрессирующей стенокардией и это повышение точно коррелирует с возможным ухудшением течения стенокардии. Не было установлено зависимости между повышением содержания общего холестерина сыворотки крови и частотой ухудшения течения стенокардии. И, наконец, существует зависимость между повышением фибриногена и С-реактивного протеина с дестабилизацией течения ИБС: нестабильной стенокардией.

Уровни исследования провоспалительных цитокинов (ПЦ) и С-реактивного белка в двух группах больных с ОИМ и группы контроля представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сывороточные уровни ПЦ и С-реактивного белка (СрБ) у больных ОИМ.

 

 

ПЦ+СБ

Контроль1-е сутки6-7 сутки26-28 сутки1-сутки6-7 сутки26-28 сутки
ИЛ-6, пг/мл4,54±2,4191±14,8153±29,870±16,230±5,724,7±5,1927,3±8,05
ИЛ-1 бета, пг/мл14,8±3,792,4±15126,4±22,844,8±1047±6,746±1452±13
С-реактивный белок, мг/мл 

 

0

 

 

12,32±1,69

 

 

10±1,56

 

 

6,4±0,18

 

 

7,38±1,63

 

 

9,1±1,75

 

 

5,5±0,94

1-я группа: ОИМ c Q2-я группа: ОИМ безQ

Как видно из полученных данных, в первые сутки заболевания ровень ИЛ-6 был выше у больных у больных 1-й группы, чем у больных 2-й группы и группы контроля. На 6-7 сутки наблюдалось, что сывороточный ИЛ-6 был выше в 1-й группе по сравнению со второй группой, а на 26-28 сутки сохранялось повышение содержания ИЛ-6 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой.

Более выраженное увеличение сывороточных уровней ИЛ-6 и ИЛ-1бета у больных с ОИМ с Q  нежели их значения у больных с ОИМ без Q  отражение того положения, что глубина поражения миокарда и его распространения в первом случае свидетельство того, что ПЦ способны увеличивать адгезивность лейкоцитов к сосудистому эндотелию, способность вызывать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительным процессом, тем самым усиливая атерогенез и стмулируя коагулянтную активность эндотелия и тем самым воздействовать на метаболизм липидов самым неблагоприятным образом. При этом ПЦ способны формимровать неблагоприятные проявления сердечной недостаточности, обусловленной ИБС, с одной стороны, а дисфункция левого желудочка в свою очередь стимулирует выброс ПЦ, тем самым включается цепная реакция патологических процессов, характерных для ОИМ с Q .

В целом полученные данные свидетельствуют, что провоспалительные цитокины играют важную роль и значение в развитии ОИМ и НС и повышение их концентрации в крови является показателем тяжелого поражения коронарных сосудов и при этом воспалительная реакция, обусловленная ПЦ более выражена у больных с ОИМ с  Q у больных исследованной 1-ой группы, а пик сывороточной концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1-бета на 6-7 сутки свидетельствует об окончании формирования зоны некроза при ОИМ с   Q .

При этом важной представляется взаимосвязь ПЦ и СРБ, которая свидетельствует об ухудшении как патологических процессов при нестабильной стенокардии, так и резко ухудшает прогноз при ОИМ, связанных с ухудшением течения этих заболеваний вследствии воспалительных процессов при нарушении целостности атеросклеротической бляшки в местах атеросклеротического поражения.

Таким образом, обнаруженная нами прямая зависимость между повышением уровнем фибриногена, ЛПНП, С-реактивного протеина и ПЦ требует разработки новых терапевтических подходов в лечении острого коронарного синдрома, направленного на комплекс терапевтических воздействий, с устранением воспаления, блокировании активации ИЛ-1бета, вызванного действием фермента каспаза 1 и антигенами, компонентами комплемента, простагландином, тромбином и белками острой фазы воспаления.

В последнее время появились данные, что С реактивный белок (СрБ) имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и последующего тромбообразования, а не только являясь отражением системного воспаления, ибо он связывается с ЛПНП, особенно с его модифицированными формами и способен накапливаться в местах атеросклеротического поражения артерий и в этом плане важное значение придается профилактике и терапии острого коронарного синдрома гиполипидемическими препаратами. Последние наряду с тем, что снижают уровень ЛПНП, эти препараты улучшают функции эндотелия, в том числе влияя их на защитные баръерные его функции, в частности по отношению активизации защитных функций эндотелиоцитов, а также имеют набор позитивных патогенетических воздействий, касающихся окисленных ЛПНП и к тому же способны подавлять локальный синтез холестерина в сосудистой стенке, а также активизируя продукцию NO и цАМФ эндотелием, а также уменьшают оксидативный стресс, как по показателям снижения малонового диальдегида, так и повышают активность антиоксидантных ферментов, в частности каталазы [3].

Последними рекомендациями Европейского общества кардиологов (2003 год) больным, перенесшим инфаркт миокарда в качестве обязательной профилактики острого коронарного синдрома и его проявлений в форме нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда, из обязательного лечения  требуется липидоснижающая терапия, в  частности, приём аториса по 10 мг в сутки на протяжении 6 мес., эффекты которого связаны со снижением воспалительных процессов в атеросклеротических бляшках, улучшением эндотелиальной дисфункции, уменьшением активности протромботических факторов.

Важно придерживаться положений, одобренных в настоящее время международной кардиологической практикой [4]:

— Врачи общей практики назначают статины больным, перенесших острый коронарный    синдром;

— Больные склонны к постоянному лечению, если препараты назначаются им сразу после выписки из стационара;

— Терапия статинами не дожна прерываться в период острого коронарного синдрома, а также не должно быть смены препарата или уменьшения его дозы;

— Сейчас решается вопрос про выбор конкретного препарата с группы статинов, особенно в случае отсутствия нарушений в липидном обмене;

— Доза препарата не может быть ниже средней для лиц без нарушений липидного обмена (например, симвастатин 20 мг/сут) и должна быть высокой при наличии нарушений в липидном спектре;

— В настоящее время накоплено достаточное число фактов для внедрения стандартов лечения острого коронарного синдрома в режиме раннего назначения статинотерапии как метода для ускоренной стабилизации критического поражения сосудов и системных иммунных и воспалительных реакций организма.

Литература.

  1. Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая И.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС//Клиническая медицина, 1999, №11, с. 23-27
  2. Нетяженко В., Барна О. Керівництво до лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією, АКК/АСС, 2004, №10 (87) с. 10-13
  3. Шумаков В.О. Сучасне уявлення про патогенез та лікування гострого коронарного синдрому, Нова медицина, 2003, № 4 (9), с. 32-34
  4. Дзяк Г.В., Коваль О.А., Каплан П.А., Півняк А.Г. Запалення та імунопатологічні зміни при гострих коронарних синдромах: чи необхідна зміна стандартів терапії?// Нова медицина, 2003, № 4 (9), с. 26-31
  5. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at dischage in pts with unstable angina predict recurrent instability// Circulation, 1999, 99: 855-860
  6. Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E. Increased serum concentration of interleukin – 1 beta in pts with coronary artery disease//Heart, 1996, 76: 24-28
  7. Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in pts with acute and recent myocardial infarction// Cardiol.+ Ads, 93 (3): 191-196
  8. Palmer J.N., Hartogenesis W.E. Patten M et al. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits cardiac //J/ Clin Invest., 1995? 95 (6): 2555-2564
  9. Vanderheden M., Kerschot E., Paulus W. Proinflamatory cytokines and endothelium dependent vasodilatation in the foream. Serial assessment in pts with congestive heart failure// Eur. Heart J.1998, 19:747-752

 

 

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook