Особенности синдрома полиорганной недостаточности при тяжелых травмах: диагностика риска развития

Особенности синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) при тяжелых сочетанных трав­мах, являющегося наиболее значимой причиной посттравматической поздней летальности. Результаты проведенных исследований.

Н.С. Немченко, А.В. Денисов, Н.А. Жирнова
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Исследованы особенности синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) при тяжелых сочетанных трав­мах, являющегося наиболее значимой причиной посттравматической поздней летальности. Летальность от СПОН, по нашим данным, составляет 69,7 % от общей летальности при тяжелых сочетанных травмах. Пока­зано, что определяющиеся после травмы корреляционная связь между изменениями цитокинов, гемокоагу­ляции и фибринолиза, разбалансировка системных воспалительного и противовоспалительного ответов де­терминируют развитие СПОН. Определены риски развития СПОН (тяжелая черепно-мозговая травма, низ­кая моноцитарная активность и высокий апоптоз лимфоцитов, высокий уровень эндотелина и интерлейкина_6) и показания к применению снижающей эти риски тактики многоэтапного хирургического лечения пост­радавших с тяжелыми сочетанными травмами и повреждением конечностей, что позволило сократить общее количество осложнений в 1,8 раза, длительность пребывания пострадавших в отделении реанимации и ин­тенсивной терапии в 1,9 раза, летальность в 2,4 раза.

Ключевые слова: тяжелая сочетанная травма, воспаление, синдром полиорганной недостаточности, имму­нитет, цитокины, эндотелин, гемостаз.

Введение

В настоящее время научно-технический прогресс привел к значительному росту травматизма как в результа­те бытовых и дорожно-транспортных происшествий, так и в результате техногенных катастроф и чрезвычай­ных ситуаций на производственных объектах. Характерной особенностью современного травматизма являе­тся высокий удельный вес множественных и сочетанных травм, отличающихся тяжелым течением, высокой летальностью и инвалидизацией. От травм погибают преимущественно молодые и трудоспособные люди в возрасте до 34 лет [2]. Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является наиболее значимой причи­ной поздней летальности при тяжелых травмах, составляющей 51-61 % от всех ее летальных исходов, ос­новой ольших экономических затрат по лечению пострадавших [11, 13, 15, 16]. В этом немаловажную роль играет недостаток надежных клинических и лабораторних критериев прогноза и ранней діагностики СПОН при травме, оптимизации концепции damagecontrol[6, 10, 11, 13, 15].

Цель исследования изучить клинико-патофизиологические взаимоотношения системного воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности при тяжелой сочетанной травме, на этой основе опреде­лить критерии риска развития СПОН и показания к применению снижающей этот риск тактики многоэтапного хирургического лечения пострадавших с тяжелой сочетанной травмой и повреждением конечностей.

Материал и методы

Обследовали 318 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, находившихся на лечении в клинике воен­но-полевой хирургии Военно_медицинской академии им. С.М. Кирова в 2006-2012 гг., тяжесть повреждений по классификации ISS (29,7 ± 2,4) балла. Мужчины составляли 70,5 %, женщины 29,5 %. Летальный сход наблюдался в 33,6 % случаев: у 4,4 % пострадавших в первые 48 ч, у 29,2 % в последующие сроки трав­матической болезни. СПОН определялся у 99 (31,1 %) пострадавших с одинаковой частотой у мужчин и женщин (табл. 1). По общей тяжести повреждений пациенты со СПОН и без СПОН не отличались.

Различие наблюдалось по тяжести черепно-мозговой травмы (х2 = 5,13; p < 0,05). Кровопотеря была значи­тельной как при СПОН, так и у пострадавших без СПОН. У пострадавших со СПОН летальность была 49,5 %, что в 2,3 раза выше, чем у пациентов без СПОН 21,5 % (х2 =23,6; p < 0,005), и составляла 69,7 % от общей летальности.

В 1, 3, 7, 15-е сутки после травмы исследовали содержание в крови эндотелина сосудистого эндотелия, ци­токинов (IL 6, 8, 10; INF) методом иммуноферентного анализа («Elx 800», «BIO_TEK» «Instruments», США) с использованием наборов фирмы «Bender MedSystems» (Германия), индуцированной и спонтанной активности TNFaметодом люминолзависимой хемилюминесценции. Функциональную активность иммунной систе­мы оценивали по количеству CD3+HLA_DR+, CD3_HLA_DR+, CD95+, CD14+, CD14+HLAII+, определяемых на проточном цитометре «CytomicsFC500» фирмы «BeckmanCoulter» (США) с использованием различных комбинаций прямых моноклональных антител и изотипических контролей «BeckmanCoulter».

В статистическом анализе использовали программы Statistica6.0 forMSWindows. Достоверность различий оценивали по t_критерию Стьюдента и критерию χ2.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов исследования показал, что наиболее резкие изменения после травмы наблюдались в моноцитарном звене иммунитета. Число моноцитов с гликопротеиновым рецептором эндотоксина CD14+ менее 58 % на 3_и сутки и менее 40 % (при норме 80-90 %) на 7_е сутки определялись только при СПОН (соответственно n= 36, х2 = 5,74, p< 0,02; n= 36, х2 = 6,08, p< 0,02) Число моноцитов с рецепторами глав­ного комплекса гистосовместимости класса II CD14+HLAII+ в 1-3_и сутки в среднем составляло 37-39% (при норме более 85%). К 7_м суткам у пострадавших со СПОН оно снижалось до (31,1± 3,7) %, у пострадавших без СПОН достоверно повышалось (45,8±2,1) %, при p<0,05.

Количество CD14+ HLAII+ ниже 31 % на 3-7-е сутки определялось только у пациентов со СПОН (3_и сутки: n= 36, х2 = 6,6, p< 0,01; 7-е сутки: n= 36, х2 = 10,8, p< 0,001). Следовательно, CD14+ менее 58 %, CD14+HLAII+ ниже 31% на 3-и сутки можно рассматривать как критерий риска развития позднего СПОН, ме­нее 40% и соответственно 31% на 7-е сутки как его ранний диагностический признак.

Число активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLADR+) и В-лимфоцитов (CD3-HLADR+) в течение 1_й недели после травмы находилось в пределах нормы или было повышено, наиболее значительно при дальнейшем развитии СПОН с достоверным различием показателей на 7-е сутки (табл. 2). Напротив, их абсолютное ко­личество в 1-е сутки резко снижено, чаще у пациентов с последующим СПОН (CD3-HLADR+: 20-55 кл./мкл; при норме 150-500 кл./мкл). На 3-7-е сутки у 60-70% пострадавших, независимо от течения травматической болезни (ТБ), абсолютное число активированных лимфоцитов соответствовало нижней границе нормы, у ос­тальных оставалось низким.

Известно, что регулятором адаптивного иммунитета является апоптоз. Апоптическую реактивность лимфо­цитов определяют по числу клеток, экспрессирующих мембране Fas-рецепторы (CD3+CD95+). Количество CD3+CD95+ более 15 % (при норме до 7 %) в 1-3-и сутки после травмы наблюдалось в основном при после­дующем СПОН (соответственно: n= 20, х2 = 4, p<0,05; n= 25, х2 = 3,9, p<0,05), что может служить критери­ем риска развития синдрома. Следовательно, недостаточная «общая емкость» функционально активных лимфоцитов как результат кровопотери, системного воспалительного ответа, нарушения иммуногенеза, апоптоза признак вторичного иммунодефицита, иммунной дисфункции.

В реализации системного воспалительного ответа, органной дисфункции большую роль отводят эндотелину сосудистого эндотелия, осуществляющему свои влияния посредством рецепторов в тканях различных орга­нов и систем [3, 7, 9]. В 1-е сутки после травмы определялось резкое повышение концентрации эндотелина по сравнению с нормальними величинами (табл. 3).

Наиболее значительно эндотелин повышается при повреждении конечностей и у пострадавших с последу­ющим развитием СПОН (соответственно в среднем на 326 и 388%; без СПОН повышение составляло 190 %). На этом основании можно считать, что высокая концентрация эндотелина при тяжелой сочетанной трав­ме с повреждением конечностей свидетельствует о резкой выраженности посттравматического системного воспалительного ответа, что диктует необходимость применения тактики многоэтапного хирургического ле­чения, снижающей агрессивность срочныхоперативных вмешательств, инициирующих развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и СПОН [6, 10, 11, 13].

На 3_и сутки уровень эндотелина по отношению к 1_м суткам снижался, однако, при дальнейшем СПОН его значения были выше, чем у пациентов без СПОН, соответственно (0,87 ±0,09) и (0,65 ± 0,04) фмоль/мл при p< 0,005.

В период развития СПОН содержание эндотелина в 18 раз (5,74 ± 1,47) фмоль/мл превышало нормаль­ные величины (0,34 ±0,04) фмоль/мл и в 10,8 раза данные у пациентов без СПОН.

Между уровнем эндотелина в крови в 1_е сутки и последующим развитием СПОН определялась сильная ко­рреляционную связь (n= 16, х2 = 8,79, r= 0,74). Следовательно, более чем четырехкратная активация эндо­телиальных клеток в 1_е сутки после травмы свидетельствует о дисфункции сосудистого эндотелия и высо­ком риске развития СПОН.

Известно, что СПОН развивается в результате мощной вазоконстрикции и усиления прокоагулянтной актив­ности, вызываемых эндотелином сосудистого эндотелия [3, 7]. У обследованных нами пострадавших СПОН диагностировали в 31 % случаев: в 44 % во 2-м периоде, 56 % в 3_м периоде ТБ. Маркером усиления прокоагулянтной активности сосудистого эндотелия является увеличение уровня в плазме крови фактора Виллебранда (vWF) и снижение естественного антикоагулянта АТ III и регулятора гемокоагуляции комплекса тканевой активатор плазминогена ингибитор плазминогена (tPA_PAI_1). У пострадавших с пос­ледующим СПОН в 1_е сутки после травмы отмечалась самая высокая активность vWF: при СПОН (124,0 ± 3,8) %, без СПОН (87,0 ± 5,0) %, при норме (79,1 ± 5,0) % (п =18, х2 = 5,57, р < 0,05, г = 0,56). Затем опре­делялись более низкие значения фактора vWF, вероятно, вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, характерного для СПОН и тяжелого сепсиса.

Активность АТ III в течение всего периода травматической болезни независимо от клинического течения не достигала нормальных значений и была на 1-3-и сутки (79,8 ± 4,6) %, на 7-15-е сутки (88,8 ± 1,7) %, при норме (98,1 ± 3,3) % и свидетельствовала о низкой продукции АТ III сосудистым эндотелием и его потреб­лении.

Уровень фибринолитического комплекса tPA-PAI-1 у пострадавших с последующим СПОН в первые 3 сут после травмы был также ниже нормы почти в 2 раза (табл. 4). Это характеризовало усиление прокоагулянтных свойств сосудистого эндотелия, проявляющихся низкой продукцией tPA, 90 % которого, как известно, присутствует в крови в виде комплекса tPA_PAI_1.

Однако при развитии печеночной недостаточности концентрация tPA_PAI_1 в среднем в 2,5 раза превышала норму (у отдельных пострадавших в 6-7 раз), что обусловлено нарушением деградации tPA в пораженной печени и, следовательно, накоплением его в крови.

Иными словами, высокий уровень tPA_PAI-1 у пострадавших манифестирует печеночную дисфункцию или недостаточность.

Таким образом, тяжелая сочетанная травма вызывает резкую активацию эндотелия, приводящую к его дис­функции смене направленности его свойств: вазодилатация вазоконстрикция, синтез антикоагулянтов, си­нтез прокоагулянтов и угнетение синтеза факторов противосвертывания, антиагрегантов, ингибирование факторов фибринолиза. Иными словами, составляющее основу адекватного кровотока (особенно микроцир­куляции) сочетание вазодилататоров и антикоагулянтов на эндотелии замещается в ответ на травму и кровопотерю сочетанием вазоконстрикторов и коагулянтов, вызывающих выраженные расстройства микроцир­куляции.

Посттравматическое снижение кровотока, нарушение микроциркуляции и появление «ножниц» ишемияреперфузия запускают механизмы, усиливающие продукцию множества цитокинов, особенно провоспалительных медиаторов IFNα и IL_6 [3, 10, 12]. Независимо от клинического течения ТБ, содержание IFNα в сыво­ротке крови у пострадавших (n = 28) в 1-е сутки превышало норму более чем в 3,7 раза и составляло (167,0 ± 50,9) при норме (n = 15) (45,1 ± 9,2) и достоверности различий (р <0,05), IL-6 в 8 раз (табл. 5). На 3_и сутки при развитии СПОН содержание ^_6 в сыворотке крови оставалось на прежнем уровне (в 7 раз выше нор­мальных величин), у пострадавших без СПОН снижалось в 3 раза по отношению к исходным величинам. Следовательно, високий уровень IL-6 на 3-и сутки может свидетельствовать об угрозе развития СПОН. Содержание провоспалительного цитокина IL-8 в сыворотке крови в 1_ю неделю после травмы (25,5 ± 6,9) пг/мл при норме (11,4 ± 1,7) пг/мл в 2,5 раза превышало нормальные значения.

В последующие сроки это превышение было наиболее выражено (см. табл. 5) преимущественно у пострада­вших со СПОН (76,9 ± 20,4) пг/мл против (19,4 ± 13,8) у пациентов без СПОН (р < 0,05). Однако из-за боль­шой амплитуды значений IL-8, по нашему мнению не может иметь прогностической ценности .

Уровень IL-10, ограничивающего продукцию провоспалительных цитокинов, наиболее повышался в 1-е сутки после травмы у пострадавших без полиорганных осложнений: в 4-6 раз по сравнению со значениями опре­деляемыми в последующие сроки ТБ, и в 5 раз с данными IL_10 у пациентов со СПОН (р < 0,05) (см. табл.4).

В 1-е сутки после травмы между IL_6 (п = 16, г = 0,79, p < 0,05), IL_8 (п = 16, г = 0,56, p < 0,05) и IL-10 отмеча­ется сильная прямая корреляционная связь. Однако уже с 3-х суток сбалансированность прои противовос­палительных цитокинов в крови нарушается, что может быть решающим фактором в дальнейшем развитии СПОН генерализованных инфекционных осложнений.

Исследования TNFa показали, что, независимо от наличия СПОН, величина его индуцированной активности в первые 3 сут была снижена в 3 раза (на 70 %). С 7-х суток у пострадавших со СПОН она была на прежнем уровне, у пациентов без СПОН она повышалась и составляла 66 % от нормального уровня (см. табл. 5). При летальном исходе от СПОН отмечались наиболее низкие значения индуцированной активности TNFа, что наблюдали и другие авторы [10].

В 1-е сутки после травмы выраженность нарушений в клеточном иммунитете и цитокино вом звене определялась тяжестью повреждений и величиной кровопотери (n = 36, CD14+, CD14+ HLAII+: r = -0,44, r = -0,58; IL-6, 8, 10: r = 0,62, r = 0,44, r = 0,52), не имеющих различий как при СПОН, так и без СПОН. В этой святи в 1-е сутки по­сле травмы не определялись статистически значимые различия средних величин этих показателей в зави­симости от клинического течения травматической болезни.

В динамике ТБ между показателями цитоки_нов в сыворотке крови и показателями гемокоагуляции и фибринолиза выявлялась корреляционная связь, например, у показателей TNFa и D-димер (r = 0,61); показателей IL-6 с данными: vWF (r = -0,66), tPA_PAI_1 (r = 0,48) и D-димер (r = 0,55); показателей IL_8 с данными: vWF (r = -0,36), tPA_PAI_1 (r = 0,66) и D-димер (r = 0,47); показателей IL_10 с данными: vWF (r = -0,41), tPA_PAI_1 (r = 0,32) и D-димер (r = 0,38). Корреляция между воспалением и гемокоагуляцией потенциальный механизм прогрессирования ССВО, СПОН [4, 8]. TNFα и IL-1, прямо воздействуя на эндотелиальную поверхность, ве­дут к экспрессии тканевого фактора продуцента индуктора коагуляции и медиатора воспаления тромбина. Эти цитокины, повышая также синтез ингибитора активатора плазминогена-1 и разрушая природные противосвертывающие медиаторы АТ III и активированный протеин_С, еще более усиливают гемокоагуляцию. Если процессы активации коагуляционного каскада не прервать, возникает микрососудистый тромбоз, веду­щий к органной дисфункции.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что после тяже лой сочетанной травмы развивается резко вы

раженный неспецифический системный воспалительный ответ, вызванный медиаторами воспаления цитокинами. При этом мощная продукция цитокинов носит больше разрушительный характер, чем защитный. Провоспалительные цитокины прямо или опосредованно вызывают повреждение тканей, циркуляторную де­зинтеграцию, повреждение сосудистого эндотелия, приводящие к синдрому полиорганной недостаточности. Повреждение конечностей при тяжелой сочетанной травме также усиливает гиперактивность иммунной сис­темы, повреждение сосудистого эндотелия. В этой связи проведение в полном объеме хирургического лече­ния пострадавших с повреждением конечностей будет способствовать развитию ранней полиорганной недо­статочности. Внедрение в лечебную практику клиники военно-полевой хирургии академии разработанных нами патогенетически обоснованных критериев риска развития СПОН, его ранней диагностики, выбора так­тики многоэтапного хирургического лечения повреждений конечностей у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой позволило сократить общее количество осложнений в 1,8 раза длительность пребывания пострадавших в отделении реанимации и интенсивной терапии в 1,9 раза, летальность в 2,4 раза [1, 5].

Выводы

5. Тяжелая сочетанная травма приводит к дисфункции сосудистого эндотелия, изменению направленности его свойств (вазодилатация → вазоконстрикция, синтез антикоагулянтов → синтез факторов коагуляции, уг­нетение синтеза факторов противосвертывания, ингибирование факторов фибринолиза), проявляющихся повышением содержания в крови эндотелина, vWF, снижением уровня фибринолитического комплекса акти­ватор-ингибитор плазминогена tPA_PAI, АТ III.
6. В динамике травматической болезни между показателями цитокинов, гемокоагуляции и фибринолиза выя­вляется сильная корреляционная связь потенциальный механизм прогрессирования синдрома системного воспалительного ответа, развития синдрома полиорганной недостаточности. Разбалансировка системних воспалительного и противовоспалительного ответов детерминирует развитие синдрома полиорганной недо­статочности.
7. У пострадавших с синдромом полиорганной недостаточности летальность (49,5 %) в 2,3 раза выше, чем у пациентов без синдрома (21,5 %), и составляет 69,7 % от общей летальности.
8. Представляют риск развития позднего синдрома полиорганной недостаточности: CD3+CD95+ более 15 % в 1-3-и сутки; CD14+ менее 58 %; CD14+HLAII+ менее 31 % на 3_и сутки. Ранним его диагностическим признаком являются: CD14+ менее 40 % и CD14+HLAII+ менее 31 % на 7_е сутки.
9. Более чем четырехкратное повышение в сыворотке крови уровня эндотелина в 1-е сутки, семикратное IL-6 на 3_и сутки после травмы свидетельствуют о высоком риске развития синдрома полиорганной недоста­точности.

Литература

1. Гребнев А.Р. Особенности течения травматической болезни при тяжелой сочетанной травме с поврежде­нием конечностей при применении тактики многоэтапного хирургического лечения : автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2011. 23 с.
2. Гуманенко Е.К., Козлов В.К. Политравма: травматическая болезнь, дисфункция иммунной системы, совре­менная стратегия лечения. М.: ГЭОТАР Медиа, 2008. 608 с.
3. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока // Вестн. КРСУ. 2003. № 7.-   С. 25-31.
4. Нарушения в системе гемостаза при тяжелых ранениях и травмах: диагностика и лечение / Е.К. Гуманен­ко, Н.С. Немченко, В.В. Бояринцев,С.В. Гаврилин. СПб. : Фолиант, 2006. 94 с.
5. Новые технологии в прогнозировании летальных исходов, развития осложнений и ранней диагностике си­ндрома полиорганной дисфункции при тяжелых травмах / С.В. Гайдук [и др.] // Вестн. Рос. воен._мед. акад. —
6. № 1 (21). Приложение. С. 76-82.
7. Assessment of the clinical course with inflammatory parameters / H._C. Pape [et al.] // Injury, Int. J. Care Injured.-   2007. Vol. 38. P. 1358-1364.
8. Autocrine_paracrine endothelin system in the physiology and pathology of steroid_secreting tissues / G. Nussdorfer, G. Rossi, L. Malendowichz, G. Mazzocchi // Pharmacological reviews. 1999. Vol. 51, N 3. P. 403­438.
9. Combined activation of coagulation and inflammation has an important role in multiple organ dysfunction and poor outcome after severe trauma / S. Gando [et al.] // Thromb Haemost. 2002. Vol. 88, N 6. P. 943-949.
10. Inagami T., Naruse M., Hoover R. Endothelium as an endocrine organ // Ann Rev Physiol. 1995. Vol. 51. P. 171-189.
11. Keel M., Trentz O. Pathophysiology of polytrauma // Injury. 2005. Vol. 36, N 6. P. 691-709.
12. Lenz A., Franklin G.A., Cheadle W.G. Systemic inflammation after trauma // Injury, Int. J. Care Injured. 2007. Vol. 38. P. 1336-1345.
13. Oxidative stress and neutrophil activation the two keystones of ischemia/reperfusion injury / K.A. Kaminski [et al.] // Int. J. Cardiol. 2002. -Vol. 86. P. 41-59.
14. Postinjury multiple organ failure / D. Dewar, F.A. Moore, E.E. Moore, Z. Balogh // Injury, Int. J. Care Injured. —
15. Vol. 40. P. 912-918.
16. Predicting multiple organ failure in patients with severe trauma / Z. Lausevic, [et al.] // Canadian Medical Association Can. J. Surg. 2008. Vol. 51, N 2. P. 97.
17. Trauma fatalities: time and location of hospital deaths / D. Demetriades [et al.] // J. Am. Coll. Surg. 2004. Vol. 198. P. 20-26.
18. Воne R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation // Critical Care Medicine. 1996. Vol. 24,N 1. P.163-172.