Особенности нейрогуморальных нарушений у больных эссенциальной гипертонией и подходы к гипотензивной коррекции

Особенности вегетативной регуляции у больных эссенциальной гипертонией и оценить гипотензивный эффект лизиноприла (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) с учетом выявленных нейрогуморальных нарушений. Результаты проведенных исследований.

Кахраманова С.М.

Научно-исследовательский институт кардиологии им. акад. Дж. Абдуллаева, Баку

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении эссенциальной гипертонии (ЭГ) в последнее время, это заболевание остается одним из наиболее распространенных и социально значимых во многих странах мира, в том числе и в Азербайджане. Одним из основных  патогенетических  механизмов,  ответственных  за  поддержание  высокого  артериального давления (АД) у таких пациентов, является чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы   [4].   Среди   ингибиторов   ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), рекомендованных этим больным, особый клинический интерес представляет лизиноприл, который в отличие от других иАПФ не подвергается первичной биотрансформации в печени для образования активных метаболитов, практически не связывается с белками плазмы и экскретируется почками в неизменном виде [1]. Однако   в  литературе   имеются  противоречивые данные о влиянии пролонгированных иАПФ на состояние  нейрогуморальной  регуляции  у  больных эссенциальной  гипертонией.  Так,  по  данным  J. Okabyashi и соавт. [12], эналаприл мало влияет на симпатический тонус, другие исследователи [6] выявили достоверное снижение выраженности симпатического тонуса и повышение мощности в высокочастотной области спектра, отражающей парасимпатические влияния на сердечный ритм под влиянием двухнедельной терапии эналаприлом. Практически  отсутствуют  данные  о  состоянии  вегетативной нервной системы (ВНС) на фоне лечения лизиноприлом у больных ЭГ, что и предопределило необходимость проведения настоящего исследования.

 Цель исследования – изучить особенности вегетативной регуляции у больных эссенциальной гипертонией и оценить гипотензивный эффект лизиноприла (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) с учетом выявленных нейрогуморальных нарушений.

Материал и методы

В исследование были включены 39 пациентов (18 мужчин и 21 женщин) с ЭГ I–II стадии, 1–3-й степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г., Европейского общества кардиологов 2007 г. на основании результатов  тщательного  клинико-инструментального  исследования  (общий  анализ  крови  и мочи, калий, глюкоза натощак, креатинин, липидограмма, электрокардиография (ЭКГ), рентген грудной клетки, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД)). В исследование не включались больные с симптоматическими гипертензиями, сахарным  диабетом,  бронхиальной  астмой,  нестабильной  стенокардией,  стабильной  стенокардией напряжения III–IV функционального класса (ФК) по Канад-ской  классификации,  инфарктом  миокарда, хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК с фракцией выброса менее 40% по классификации Нью-Йоркской   ассоциации   сердца,   устойчивыми желудочковыми  экстрасистолиями,  мерцательной аритмией. Контрольную группу (группа сравнения) составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с больными по возрасту и полу.

Для  изучения  вегетативной  регуляции  и  вариабельности ритма сердца (ВРС) у исследуемых использовался неинвазивный метод суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру на аппарате «ECGpro-Holter» (Германия). Исследование проводили в исходном положении лежа на спине при спокойном дыхании  и  в  условиях  активной  ортостатической пробы (АОП). В автоматическом режиме проводился спектральный анализ ВРС согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Северо-Американского электрофизиологического общества 1996 г. [11]. Изучали следующие спектральные характеристики мощности спектра: высокочастотного компонента         вариабельности (HF –      High Frequency),  отражающего  относительный  уровень активности  парасимпатического  звена  регуляции; низкочастотного (LF – Low Frequency), отражающести; очень низкочастотного компонента (VLF – Very Low  Frequency),  характеризующего  влияние  высших  надсегментарных  вегетативных  центров  на сердечно-сосудистый  подкорковый  центр  и  отражающего состояние      нейрогуморального (ренинангиотензин-альдостероновая  система)  и  метаболического уровней регуляции; полного спектра частот  (TP – Total Frequency),  отражающего  суммарную   активность   регуляторных   механизмов.   Для оценки  вегетативного  баланса  вычисляли  также индекс       симпатовагального       взаимодействия – LF/HF, характеризующего соотношение симпатических и парасимпатических влияний [3]. Для количественной оценки симпатических и парасимпатических влияний на сердечно-сосудистую систему при нагрузках   проводили    кардиоваскулярные   тесты (КВТ) во время АОП: коэффициент 30:15, оценивающий парасимпатические влияния,  а также степень снижения систолического артериального давления во время проведения АОП, характеризующая симпатические влияния.

 На  основании  исследования  показателей  ВРС  и КВТ  у больных эссенциальной гипертонией были установлены пять типов вегетативной регуляции:

1)  преобладание  в  структуре  спектра  нейрогуморальной  регуляции  при  фоновой  записи ВРС гуморально-метаболических и центральных эрготропных влияний (VLF >40%) и наличие  периферической  парасимпатической  недостаточности по данным КВТ;

2)  преобладание  в  структуре  спектра  нейрогуморальной  регуляции  при  фоновой  записи ВРС  симпатических  влияний  (LF/HF  >1,4)  в отсутствие  изменений     парасимпатического звена вегетативной нервной системы по данным КВТ;

3)  преобладание  в  структуре  спектра  нейрогуморальной  регуляции  при  фоновой  записи вариабельности ритма сердца симпатических влияний (LF/HF >1,4) и наличие периферической парасимпатической недостаточности по данным КВТ;

4)  преобладание  в  структуре  спектра  нейрогуморальной  регуляции  при  фоновой  записи вариабельности  ритма  сердца  парасимпатических влияний (LF/HF <0,6) в отсутствие изменений симпатического отдела ВНС по данным КВТ;

5)  сбалансированный, характеризуется нормальным  симпатопарасимпатическим  балансом (LF/HF = 1) в отсутствие изменений парасимпатического   и    симпатического   отделов ВНС по данным КВТ.

СМАД проводилось с помощью прибора «Mobil O Graph – 24h ABP-control» (Германия) по стандартной методике днем каждые 15, ночью – каждые 30 минут.  За  пороговые  значения  АД  принимались 140/90  мм  рт.  ст.  для  периода  бодрствования  и 120/80 мм рт. ст. для периода сна. Анализировались средние, максимальные и минимальные значения, вариабельность систолического и диастолического АД (САД и ДАД), пульсовое давление за дневной и ночной период времени, среднее утреннее  давление,  степень  ночного  снижения  (СНС) САД  и  ДАД.  СНС  АД  определялась  отношением разницы между усредненными значениями артериального давления в дневное и ночное время суток к усредненным  дневным  значениям  артериального давления  и  выражалась  в  процентах.  Отдельно рассчитывалась СНС для САД и ДАД.

Всем   пациентам,   включенным   в   исследование, проводилась    ЭхоКГ на        аппарате        «Toshiba – SSD500» (Япония) по методике Американской ассоциации   эхокардиографии   (ASE).   Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) определялась на основании  расчета  массы  миокарда  левого  желудочка (ММЛЖ) по формуле R. Devereux and N. Reicheck [7]:

ММЛЖ = 1,04 х {(ТМЖПд + ТЗСЛЖд + КДР)3 – (КДР) 3} – 13,6,

где  ТМЖПд –  толщина  межжелудочковой  перегородки в диастолу; ТЗСЛЖд – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу; КДР – конечный диастолический размер ЛЖ.

Индекс  ММЛЖ  (иММЛЖ)  рассчитывали  как  отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле Дюбуа. За критерии диагностики ГЛЖ принимали иММЛЖ более 110 г/м2  для женщин и менее 134 г/м2 у мужчин [2, 8].

В группе больных с ЭГ и признаками ГЛЖ распределение  на  концентрическую  и  эксцентрическую ГЛЖ проводилось на основании критерия относительной толщины стенок миокарда (ОТС = ТМЖПд+ ТЗСЛЖд)/КДР) по рекомендации A. Ganau и соавт. [10]: концентрическая ГЛЖ – ОТС превышает 0,45; эксцентрическая ГЛЖ – ОТС меньше 0,45.

 При статистической обработке результатов исследования   использовался   пакет   прикладных   программ  Statistica  6,0  фирмы  «StatSoft  Inc»  (США). Ввиду  ассиметричности  распределения  проверка нулевой гипотезы проводилась с использованием непараметрического    критерия        U                        (Уилкоксона– Манна–Уитни). В качестве порогового уровня статистической значимости                        принималось значение p < 0,05.

Результаты и обсуждение

При анализе ВРС у больных ЭГ по сравнению с контрольной группой отмечались достоверно более низкие значения ТР (р < 0,05), что отражает наличие  у  них  более  низкой  вариабельности  ритма сердца. При анализе структуры спектра нейрогуморальной регуляции было выявлено, что подобная закономерность развилась за счет снижения у лиц этой  группы  вклада  симпатических  (р < 0,05)  и  в большей   мере       парасимпатических     влияний (р < 0,05), но при этом происходил рост коэффициента LF/HF (р < 0,05), что указывает на относительное преобладание симпатического тонуса над парасимпатическим у данной категории пациентов. У больных ЭГ отмечено также снижение показателей КВТ  при  проведении  АОП:  коэффициента  30:15 (р < 0,05), степени снижения САД (р < 0,05). Следовательно,  артериальная  гипертензия при ЭГ способствует  снижению  функциональных  возможностей сердца, увеличению выраженности симпатического  тонуса,  уменьшению  парасимпатических влияний.

На  основании  исследования  типов  вегетативной регуляции у больных ЭГ по сравнению с контрольной группой были отмечены следующие особенности: у гипертоников достоверно чаще выявлялся 1й (гуморально-метаболический)  тип  (р < 0,05),  3-й (симпатикотония) тип, реже – 4-й тип (парасимпатикотония) (р < 0,05), а у нормотоников – 4-й и 5-й (сбалансированный) типы вегетативной регуляции (р < 0,05). Эти изменения отражают снижение у пациентов с ЭГ вклада парасимпатических и повышение          вклада         симпатических,        гуморальнометаболических и центральных эрготропных влияляции  и  не  способны  качественно  поддерживать вегетативный гомеостаз.

Проводился анализ частоты видов ремоделирования миокарда ЛЖ в группе больных ЭГ с различными  типами  вегетативной  регуляции.  Наименее благоприятная в плане прогноза концентрическая ГЛЖ чаще встречалась при 1, 2 и 3-м типах вегетативной регуляции, что указывает на развитие более выраженной гипертрофии миокарда в случаях ремоделирования ЛЖ при доминировании в спектре нейрогуморальной   регуляции      гуморальнометаболических  или  симпатических  влияний  на фоне имеющейся периферической парасимпатической недостаточности.

В данном исследовании изучалось влияние гипотензивной терапии, которая включала лизиноприл в качестве монотерапии (8 больных) или, при недостаточном эффекте, в сочетании с гидрохлортиазидом (31 пациент), на показатели СМАД. Гипотензивная терапия способствовала не только снижению  среднесуточных,  среднедневных,  средненочных значений САД и ДАД (р < 0,001), но и достоверному уменьшению прироста САД и ДАД в утренние часы (р < 0,001), которые, как известно, являются   наиболее   неблагоприятными  факторами риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений,  как  инфаркт  миокарда,  мозговой  инсульт, внезапная смерть [9].

Регулярная гипотензивная терапия способствовала также нормализации суточного ритма АД. Если до начала  лечения  СНС  САД  и  ДАД  составляли  в среднем 8,6 ± 1,2 и 9,2 ± 1,5% соответственно, то через 12 недель лечения достоверно превышали исходные, составив для САД 12,9 ± 1,0, для ДАД –13,6 ± 1,1% (р < 0,05). Следует указать, что характер динамики этих показателей зависел не от выраженности снижения артериального давления под влиянием лечения, а от исходного суточного профиля САД и ДАД. Так, у пациентов с нормальным суточным профилем АД («dipper») лечение существенного влияния на СНС САД и ДАД не оказывало (их изменения не выходили за пределы нормальных граничных значений). У больных с недостаточным снижением САД и ДАД в ночной период («nondipper») и с ночной гипертонией («night-picker») лечение  способствовало  более  значительному  снижению АД в ночное время по сравнению с его снижением  в  дневной  период,  что  способствовало нормализации двухфазного ритма АД. Так, 13 пациентов с типом «non-dipper» и 2 больных с типом «over-dipper» перешли в группу «dipper», а у 3 пациентов  произошла  смена  типа  «night-picker»  на «non-dipper». Полученные данные указывают на то, что изменения суточного ритма АД под влиянием лизиноприла (и/или  его  комбинации с  гидрохлортиазидом) в определенной мере зависят от исходного   характера   суточного   ритма   артериального давления и направлены в сторону его нормализации. Кроме того, гипотензивная терапия не сопровождалась увеличением вариабельности АД, возрастание которой является прогностически неблагоприятным признаком [9].

 В исследовании проводился анализ эффективности лизиноприла (и/или  его  комбинации с  гидрохлортиазидом) в группах больных ЭГ с различными типами вегетативной регуляции. У пациентов с 1-м типом  вегетативной   регуляции   нормализация функционирования вегетативной нервной системы происходила  преимущественно  за  счет  уменьшения вклада симпатических (р < 0,05) и увеличения вклада парасимпатических влияний (р < 0,05) в регуляцию сердечного ритма. По данным КВТ снижалась выраженность периферической недостаточности сегментарных отделов ВНС (р < 0,05). У больных 2-го и 3-го типа нормализация баланса отделов ВНС достигалась несколько иначе. Наряду со снижением симпатических и увеличением парасимпатических влияний наблюдался рост общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (р < 0,05), но        преимущественно              за  счет                    гуморальнометаболических и церебрально-эрготропных влияний (р < 0,05), что было расценено как механизм адаптации при уменьшении выраженности симпатикотонии в этой группе. У больных с исходной парасимпатикотонией  действие  препаратов  проявилось   некоторым   увеличением   симпатических   и уменьшением   парасимпатических     составляющих спектра нейрогуморальной регуляции (р < 0,05) и приближением вегетативного тонуса к сбалансированному. Кроме того, после приема препаратов отмечено эффективное снижение степени периферической                      парасимпатической   недостаточности          по данным КВТ  (р <  0,05).  В результате произошло изменение  частоты  встречаемости  различных  типов вегетативной регуляции: у пациентов после лечения наиболее часто встречаемыми оказались 4-й и 5-й типы, что приблизило их к результатам нормотоников.

Гипотензивная  терапия  лизиноприлом  (и/или  его комбинации с гидрохлортиазидом) сопровождалась регрессом ГЛЖ, который был наиболее выражен в группе больных с концентрической ГЛЖ (р < 0,05).

Вегетативная регуляция у этих больных менялась в сторону увеличения общей мощности спектра (ТР) (р < 0,05), преимущественно за счет возрастания парасимпатических  и  гуморально-метаболических влияний, уменьшения выраженности симпатикотонии и снижения симпатовагального коэффициента (р < 0,05). У больных с эксцентрической ГЛЖ вегетативная регуляция  менялась аналогичным образом,  однако  степень  возрастания  парасимпатических влияний была недостоверной (р > 0,05). Известно, что наименее благоприятной в плане прогноза  является  концентрическая   ГЛЖ –  вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет составляет 30% [5]. Поэтому способность терапии лизиноприлом (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) в большей степени  уменьшать  выраженность  концентрической ГЛЖ можно расценивать как положительное влияние препаратов на прогноз ЭГ.

Выводы:

1.  У  больных  эссенциальной  гипертонией  по сравнению с нормотониками наблюдаются вегетативные расстройства, характеризующиеся сниженными            функциональными                    возможностями сердца, повышением активности гуморально-метаболических и симпатических воздействий,  периферической   парасимпатической недостаточностью, более частым снижением барорефлекторных механизмов вегетативного  обеспечения  при  проведении  ортостатических проб.

2.  Концентрическая ГЛЖ у больных эссенциальной гипертонией наиболее часто развивается при преобладании в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи вариабельности  ритма  сердца  гуморальнометаболических, центральных эрготропных и симпатических влияний.

3.  Гипотензивная терапия лизиноприлом (и/или его  комбинации  с  гидрохлортиазидом)  способствует нормализации суточного профиля и вариабельности          артериального                                 давления, нормализует  вегетативную  регуляцию  и  вариабельность сердечного ритма, а также вызывает регресс ГЛЖ, особенно у больных с концентрической  гипертрофией  преимущественно за счет возрастания парасимпатических и         гуморально-метаболических      влияний, уменьшения выраженности симпатикотонии и устранения  периферической  парасимпатической недостаточности.