Кардиология

Особенности гепатокардиальных взаимоотношений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена: возможности дополнительной терапии

Поражение печени. Результаты проведенных исследований.

Профессор М.Е. Стаценко, профессор С.В.Туркина, к.м.н. Н.Н. Шилина, М.А. Косивцова, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Поражение печени при хронической сердечной недо­статочности (ХСН) у пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО) развивается в достаточно боль­шом числе случаев. Показатели ремоделирования сердца и структурно-функциональные изменения пече­ни при этом тесно взаимосвязаны и взаимообусловле­ны, а тяжелое поражение печени ассоциируется с пло­хим прогнозом при ХСН [1]. При этом механизмы фор­мирования структурных и функциональных нарушений печени при ХСН ишемического генеза при ее сочетании с НУО имеют определенные особенности, опосредуе­мые присутствием как ХСН, так и неалкогольной жиро­вой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП наиболее распро­странена прежде всего в популяции пациентов с мета­болическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа [2].

В основе формирования поражения печени у паци­ентов с ХСН ишемического генеза лежат прежде всего гемодинамические механизмы, что сопровождается по­вышением механического давления в печеночных сину­соидах и желчных канальцах, повышением уровня γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови даже при начальных проявле­ниях сердечной недостаточности, а выраженность холестаза коррелирует с классом ХСН [3]. По данным иссле­дования CHARM (2009) [4], повышенный уровень били­рубина был наиболее важным предиктором госпитали­заций по поводу декомпенсации ХСН и кардиоваскулярной смертности. Венозный застой, ишемия за счет сни­жения сердечного выброса, артериальная гипоксемия приводят к формированию гипоксии печеночной ткани и ее ишемическому повреждению. Клиническими форма­ми поражения печени при ХСН ишемического генеза яв­ляются: застойная гепатопатия, ишемический гепатит, кардиальный фиброз и цирроз печени [5].

В основе формирования поражения печени при МС и СД 2-го типа — НАЖБП (стеатоз, стеатогепатит, фиб­роз) лежат иные патогенетические механизмы и прежде всего феномен инсулинорезистентности (ИР). Отмече­но, что НАЖБП статистически значимо ассоциирована как с печеночной ИР, так и с ИР жировой и перифериче­ских тканей [6], в результате чего повышается перифе­рический липолиз и увеличивается количество свобод­ных жирных кислот (СЖК), доступных для захвата и последующего окисления гепатоцитами, формируется каскад реакций, ведущих к интенсификации синтеза атерогенных фракций липопротеинов. Увеличение по­ступления СЖК в печень, снижение скорости β-окисления СЖК в митохондриях печени, а также повышенный синтез жирных кислот в митохондриях печени, которые являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), по мнению D. Pessoyre et al. (2000) [7], способствуют запуску внутриклеточной вы­работки митохондриями субстанций окислительного стресса, вызывающих индукцию цитокинов, FAS-лигандов и, в итоге, воспаление и некроз гепатоцитов, разви­тие фиброза и в дальнейшем цирроза печени. Кроме то­го, повышенное содержание СЖК и триглицеридов (ТГ) в гепатоците коррелирует с формированием феномена «липотоксичности» на уровне гепатоцита [8], что рас­сматривается как ключевой фактор активации фиброгенеза в клетках Ито [9].

Следует отметить и еще один неблагоприятный ре­зультат «печеночной липотоксичности» — нарастание в крови содержания атерогенных форм липопротеинов низкой и очень низкой плотности, способствующих раз­витию и прогрессированию атеросклеротического про­цесса. М. Ekstedt et al. (2006) показали, что 14-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) был вдвое выше, чем в общей популяции [10]. Тяжесть кардиальной патологии прямо коррелирует с сердечно-сосудистыми исходами [11].

Поэтому для оценки особенностей гепатокардиальных взаимоотношений у пациентов с ХСН и НАЖБП в рамках МС или СД в клинике внутренних болезней Вол­гоградского государственного медицинского универси­тета было проведено проспективное исследование в па­раллельных группах, в которое были включены 410 па­циентов в возрасте от 45 до 65 лет. Все больные прохо­дили стационарный этап реабилитации после перене­сенного инфаркта миокарда (ИМ).

В зависимости от наличия МС или СД пациенты бы­ли рандомизированы в группы. 1-я группа (n=50) была представлена пациентами с ХСН функционального класса (ФК) по классификации ОССН (2002) на 22-30-е сут после перенесенного ИМ с клинико-лабораторными проявлениями МС (ВНОК, 2009) без нарушений угле­водного обмена (33 мужчины, 17 женщин, средний воз­раст — 56,4±3,5 года).-

2- я группа (n=50) включала пациентов с ХСН и МС с нарушениями углеводного обмена (17 мужчин, 33 жен­щины, средний возраст — 57,4±3,6 года), из которых 32% пациентов имели нарушение гликемии натощак, 68% — нарушение толерантности к углеводам.

3- я группа включала 210 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст — 60,8±4,8 года) с ХСН ФК на 22-30-е сут после перенесенного ИМ и СД 2-го типа. На момент включения в исследование у пациентов имелась компенсация углеводного обмена, достигнутая с помощью диеты и пероральных сахароснижающих средств в соответствии с клиническими рекомендация­ми Российской ассоциации эндокринологов (2011).

4- я группа (n=100) была представлена пациентами в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст — 58,6±4,2 го­да) с ХСН ФК на 22-30-е сут после перенесенного ИМ без клинико-лабораторных проявлений МС или СД 2-го типа (группа контроля).

Все пациенты получали базисную терапию сердеч­ной недостаточности (бисопролол, периндоприл, аце­тилсалициловая кислота, клопидогрел, симвастатин, диуретики (фуросемид или индапамид), спиронолактон, при необходимости — нитраты) и базисную сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН и СД 2-го типа, статистически достоверно не различались между группами.

Всем пациентам проводили физикальное обследо­вание, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Пациен­ты выполняли нагрузку в виде теста 6-минутной ходьбы (ТШХ), у них определяли уровень N-терминального моз­гового натрийуретического пептида (NT-proBNP) иммуноферментным методом (Biomedica, Slovakia). Оценку структурно-функционального состояния сердца прово­дили с помощью эхокардиографии по общепринятой методике на аппарате Siеmens Sonoline G50 (Германия) с допплеровским датчиком. Вариабельность ритма сердца (ВРС) проводили на приборе «Варикард-1.41» (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5 мин ут­ром в состоянии покоя в одном из стандартных отведе­ний в положении лежа через 15 мин после адаптации больного к обстановке и во время активной ортостатической пробы с расчетом основных показателей (Баевский Р.М. и др., 2001). Оценка структурного состояния печени проводилась на ультразвуковом сканере My Lab-90 (Esaote, Италия). Изучение функционального состоя­ния печени включало определение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, ЩФ и ГГТП, общего белка и альбумина, общего билиру­бина, тимоловой пробы и протромбинового индекса в сыворотке крови по общепринятым методикам на био­химическом анализаторе Liasys-2 (AMS, Италия). Рас­считывали индекс стеатоза печени по Lee Jeong-Hoon et al. (2010) по формуле:

ИС = 8 х (АЛТ/АСТ) + ИМТ (+2 у женщин; +2 при наличии СД),

где ALT — показатель активности АЛТ в Е/л, AST — по­казатель активности АСТ в Е/л, ИМТ — индекс массы те­ла (кг/ м2).

Изучение состояния углеводного и липидного обме­на, оценка ИР проводились с помощью общепринятых методик.

Статистическая обработка результатов исследова­ния осуществлялась при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской и биологической информации Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США) с при­влечением встроенных функций программы MC Excel и программы Statistica 7.0 (StatSoft,Inc. При поиске пато­генетических особенностей ХСН при разной степени выраженности нарушения углеводного обмена в целях удобства анализа снижение размерности фазового пространства до фазовой плоскости использовали с привлечением либо аппарата пошагового линейного дискриминантного анализа, либо канонической корре­ляции.

Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены региональным этическим комитетом (про­токол № 154-212 от 12 марта 2011 г).

При ультразвуковом исследовании печени гепатомегалия была отмечена у 48% пациентов с ХСН и МС без НУО, 68% и 92% пациентов с ХСН и МС с НУО и СД 2-го типа соответственно vs в 36% случаев в группе пациен­тов с «изолированной» ХСН. У 100% у больных с ХСН и СД 2-го типа были отмечены признаки стеатоза печени, который, по данным многофакторного регрессионного анализа, в группе ХСН и НУО был связан с показателями оценки вариабельности сердечного ритма

(ИСП=27,981+0,01156*SIс-0,002*TPл+0,2778*LFл-1,121*LF/HFл, R2 =0,316),

глюкозы крови натощак

(ИСП=14,1197+4,9083*глю, R2 =0,3098),

липидного профиля

(ИСП=30,652+2,437*ОХС+3,7226*ТГ-3,97*ХСЛНП +1,8224*ИА-5,7741* ХС ЛПОНП, R2 =0,2375),

окислительного стресса

(ИСП=-6,4938+5,2133*МДА+0,027*Кат, R2 =0,2813).

Анализ распределения пациентов разных групп в пространстве функций «Гепато» и «Кардио» показывает, что в группах больных с ХСН и МС как без НУО, так и с НУО, ХСН и СД 2-го типа и ХСН имеет место различный характер гепатокардиальных взаимоотношений (рис. 1).

Анализ распределения пациентов разных групп в про­странстве функций «Гепато» и «Кардио» (рис. 2) показы­вает, что снижение медиальных значений функции «Гепато» в ряду «ХСН — ХСН+МС без НУО — ХСН+МС с НУО — ХСН+СД» сопровождается одновременным снижени­ем медиальных значений функции «Кардио». Таким об­разом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в группах больных с ХСН и МС как без НУО, так и с НУО, ХСН и СД 2-го типа и ХСН имеет место различный характер гепатокардиальных взаимоотношений.

Анализ полученных в ходе исследования данных свидетельствуют о том, что повышение активности СНС в группе пациентов с ХСН и МС с НУО и ХСН и СД 2-го типа, опосредованное как наличием ХСН, так и присутствием МС, сопровождается нарастанием индекса стеатоза печени и повышением уровня ГГТП. С другой стороны, по данным L. Puthtmana et al. (2001) [12], НАЖБП может способствовать дальнейшему прогрессированию автономной дисфункции, что приводит к формированию факторов дополнительного кардиоваскулярного риска у пациентов с ХСН и НУО, а также может усугублять структурно-функциональные нарушения co стороны сердца. В ходе исследования было показано: показатель индекса стеатоза печени, а также частота встречаемости гиперферментемии ГГТП, АСТ и АЛТ в группах больных с ХСН и МС, СД 2-го типа оказались взаимосвязанными с различными типами ремоделирования сердца, что может говорить о существовании гепатокардиального континуума.

Гепатокардиальные взаимоотношения в группе пациентов с изолированной ХСН носят иной характер, что, по-видимому, связано с тем, что в основе формирования поражения печени у пациентов с ХСН ишемического генеза лежат прежде всего гемодинамические механизмы (нарушения портальной гемодинамики, снижение линейной скорости кровотока по портальным венам, значительное расширение печеночных и нижней полой вены, увеличение застоя в воротной вене). Эти изменения сопровождаются повышением механического давления в печеночных синусоидах и желчных канальцах, что может приводить к повышению уровня ЩФ в сыворотке крови даже при самых умеренных уровнях сердечной недостаточности [3]. Пассивный венозный застой, ишемия за счет снижения сердечного выброса, артериальная гипоксемия формируют гипоксию печеночной ткани — «ишемическую гепатопатию» [1], а гиперсимпатикотония, отмечаемая в группе пациентов с ХСН, выступает лишь как триггер сердечно-сосудистых нарушений.
Безусловно, основой профилактики ремоделирования и развития фиброза сердца и печени у пациентов с ХСН является использование препаратов, влияющих на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). [13], что связано с существенной ролью внутриорганной РААС в регуляции роста, пролиферации, апоптоза клеток, образования активных форм кислорода, воспаления и фиброгенеза. Однако присут­ствие НАЖБП у пациентов с ХСН и особенности форми­рования гепатокардиальных взаимоотношений диктуют необходимость использования дополнительной гепатопротекторной терапии у этой категории пациентов. Ин­терес представляют экспериментальные данные, сви­детельствующие о гепатопротекторных свойствах таурина в лечении НАЖБП. Результаты экспериментально­го исследования Gentile et al. (2011) говорят о возмож­ности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП [14]. На модели НАСГ у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает вес печени, активность трансаминаз в сыво­ротке, уровень ТГ и глюкозы, окислительный стресс, ко­личество экспрессируемой mRNA фактора некроза опу­холи а, трансформирующего ростового фактора в и проколлагена 1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной груп­пе.

Поэтому на втором этапе исследования в нашей клинике проводилась оценка эффективности таурина (Дибикор, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) в составе ком­бинированной терапии ХСН у пациентов с СД 2-го типа 4-месячная терапия Дибикором в дозе 500 мг 2 р./сут в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2-го типа и ИБС позволила не только дополнительно снизить уровень атерогенных липидов (обнаружено ста­тистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП (Δ, % = -17%) и ТГ (Δ, % = -16%) в группе пациентов, принимав­ших таурин в дополнение к базисной терапии ХСН и СД 2-го типа), но и способствовала снижению уровня фер­ментов цитолиза на фоне приема статинов, что может быть опосредовано его модулирующим (индуцирую­щим) действием на систему CYP450 3А4 и гепатопротекторным действием [15]. Результаты наших исследова­ний согласуются с данными исследования Н.В. Лосева и Е.Е. Моисеенко [16], в котором таурин продемонстри­ровал гепатопротекторное и дополнительное липидснижающее действие у пациентов с НАСГ, ассоциирован­ным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику печеночных проб у пациентов, принимаю­щих статины. Благоприятное влияние таурина на уро­вень ТГ является патогенетически важным, т. к. их избы­ток коррелирует с формированием феномена липотоксичности на уровне гепатоцита, способствуя активации их апоптоза [17].

Исходно повышение активности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более 3-кратного превы­шения верхней границы нормы) отмечалось в 20% слу­чаев во 2-й группе и в 23,3% — в1-й группе. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной те­рапии СД 2-го типа и ХСН и ни у одного пациента во 2-й группе не регистрировалась гиперферментемия, тогда как в 1-й группе в 10% случаев сохранилось повышение уровня активности АСТ. Различие между группами статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АСТ и АЛТ во 2-й группе пациен­тов, дополнительно принимающих таурин (Δ, % = -39,06 и -26,93 соответственно vs Δ, % = — 4,1 и -0,98 в 1-й груп­пе).

Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у пациентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 22,7% во 2-й vs 0,34% в 1-й группе (р<0,05), а ГГТП — на 41,86% vs 6,94% во 2-й и 1-й группах соответственно (р<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих таурин в составе комбинированной терапии ХСН и СД 2-го типа, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией ГГТП (с 26,7 до 0%), то­гда как в 1-й контрольной группе повышение ГГТП выше 54 ед/л у мужчин и более 35 ед/л у женщин сохранилось у 20% пациентов. Обращает на себя внимание досто­верное увеличение ПТИ во 2-й группе (Δ, % = 7,54 vs Δ, % = -1,04 в 2-й и 1-й группах соответственно, р<0,05) (табл. 1).

Установленное в ходе исследования положительное влияние таурина на функциональные показатели, харак­теризующие синдром цитолиза и холестаза, по-види­мому, обусловлено доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [18].

Нами проводилась оценка индекса стеатоза печени (FLI) [19] и фиброза печени (NFS) [20], рекомендованно­го EASL — ALEN для неинвазивной диагностики тяжести поражения печени (2015) в различных клинических си­туациях [21].

FLI = (e 0,953*loge (ТГ) + 0,139*ИМТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053*ОТ – 15,745) / (1 + e 0,953*loge (ТГ) + 0,139*ИМТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053*ОТ – 15,745) * 100 и NAFLD Fibrosis Score (NFS) = (-1,675 + 0,037 x возраст (года) + 0,094 x ИМТ (кг/м2 ) + 1,13 x НТГ/СД (да = 1, нет = 0) + 0,99 x АСТ/AЛТ отношение – 0,013 x число тромбоцитов (x109 /л) – 0,66 x альбумин г/дл).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение таурина в составе комбинированной тера­пии пациентам с ХСН и СД 2-го типа с НАЖБП сопро­вождалось достоверным снижением индекса стеатоза печени на Δ, % = -12,4% vs Δ,% = 0,68% в контрольной группе. Различия между группами достигли статистиче­ской значимости. Результаты согласуются с данными экспериментального исследования C.L. Gentile et al. (2011), которые показали высокий терапевтический по­тенциал таурина при неалкогольном стеатозе печени [14] (рис. 3).

Таким образом, применение таурина в клинике и эксперименте свидетельствуют о его значимых органогепатопротекторных эффектах и может быть использо­вано для коррекции метаболических нарушений и уси­ления липидоснижающего действия статинов при НАЖБП.

Литература

  1. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Поражение печени при хронической сердечной недостаточ­ности // Сердечная недостаточность. 2005. № 1. С. 28-32.
  2. eedogni G. et a. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: The Dionysos nutrition and liver study // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 44-52.
  3. Vasconcelos L., Almeida E, Bachur L. Clinical Evaluation and Hepatic Laboratory Assessment in Individuals with Congestive Heart Failure //Arq. Bras. Cardiol. 2007. Vol. 88. № 5. P. 524-529.
  4. Larry A et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: da­ta from the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program /// European Journal of Heart Failure. 2009. № 11. P. 170-117.
  5. Giallourakis C.C., Rosenberg P.M., Friedman L.S. The liver in heart failure// Clin Liver Dis. 2002. Vol. 6. № 4. P. 947-967.
  6. Bugianesi Е. et a. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disea­se: sites and mechanisms / // Diabetologia. 2005. № 8. P. 634-642.
  7. Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. Nonalcoholic steatohepatitis: potential causes and patho­genic mechanisms // In: Hepatology 2000. Falk symposium 117. Kluwer Academic publishers 2000. Р. 57-76.
  8. Vida-Puig A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors//Joint EASL AASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. Program and Abstracts. P. 17.
  9. Trauner M., Arrese M., Wagner M. Fatty liver and lipotoxicity // Biochim Biophys Acta. 2010. Vol. 1801. № 3. P. 299-310.
  10. Ekstedt M. et al. Long-term follow-up ofpatients with NAFLD and elevated liver enzymes// Hepatology. 2006. № 44. P. 865-873.
  11. Petta S. et al. Epicardial fat, cardiac geometry and cardiac function in patients with non-alco­holic fatty liver disease: association with the severity of liver disease //J Hepatol. 2015. №62. P.928-933.
  12. Puthumana L., Chaudhry V., Thuluvath P.J. Prolonged QTc interval and its relationship to autonomic cardiovascular reflexes in patients with cirrhosis // J Hepatol. 2001. Vol. 35. № 6. P. 733-738.
  13. Munshi M.K., Uddin M.N., Glaser S.S. The role of the renin-angiotensin system in liver fibrosis // Exp Biol Med. 2011. Vol. 236 (5). P. 557-566.
  14. Gentile C.L. et al. Experimental evidence for therapeutic potential of taurine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011. Vol. 301 (6). Р. 1710-1722.
  15. Ших Е.В., Махова А.А., Шумянцева В.В. Возможности использования таурина в качестве средства, предупреждающего лекарственное поражение печени // РМЖ. Гастроэнтерология. Хирургия. 2015. № 13.
  16. Лосева Н.В., Моисеенко Е.Е. Опыт применения препарата Дибикор в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени // Фарматека. 2010. №. 13. C. 63-67.
  17. Unger R.H. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome // Trends Endocrinol Metab. 2003. № 14. P. 398-403.
  18. Walczewska M., Marcinkiewicz J. Taurine chloramine and its potential therapeutical application // Przegl Lek. 2011. Vol. 68 (6). P. 334-337.
  19. Bedogni G. et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterology. 20006. № 6. P. 33-38.
  20. Angulo Р. et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD // Hеpatology. 20007. Vol. 45. № 4. P. 846-854.
  21. Castera L. et al. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of li­ver disease severity and prognosis // Journal of Hepatology. April 2015. doi :10.1016/j.jhep.2015.04.006.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook