Основные вопросы иммунологии репродукции

Имму­нология репродукции. Иммунная связь между матерью и плодом. Антифосфолипидный синдром. Тромбофилии. Гематологические нарушения. Иммуногенетические факторы.

З.М. Дубоссарская, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО Днепропетровской государственной медицинской академии

Ю.А. Дубоссарская, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и педиатрии Днепропетров­ского медицинского института традиционной и нетрадиционной медицины

Противоположное излечивается противоположным.
Гиппократ

На сегодняшний день предметом изучения имму­нологии репродукции являются следующие состоя­ния:

• нарушения иммунитета при гинекологических и андрологических заболеваниях, в т.ч. при хронических воспалительных процессах гени­талий (изменение иммунной резистентности);
• нарушения тканевого взаимодействия на всех этапах беременности, начиная с зачатия (вза­имодействие сперматозоидов и яйцеклетки) и заканчивая родами и лактацией. Беремен­ность это уникальный феномен дружествен­ного сосуществования двух иммунологически разных организмов: матери и плода;
• аутоиммунные нарушения, приводящие к нарушению сперматогенеза и овогенеза, оплодотворения и развития беременности на всех сроках (например повышенный уровень антиспермальных антител, антител к фосфо­липидам, компонентам щитовидной железы);
• особенности течения беременности и родов при аутоиммунных заболеваниях (ревматизм, системная красная волчанка, бронхиальная астма, ревматоидный артрит);
• резус-конфликтная беременность;
• влияние иммунного статуса матери на фор­мирование функциональных систем плода (влияние антител к фактору роста нервов в крови матери на вероятность развития осложнений во время беременности, пред­расположенности к нейропсихическим забо­леваниям у детей);
• вопросы иммунокорригирующего лечения при вирусных заболеваниях в акушерстве, гине­кологии и андрологии;
• вопросы специфической и неспецифической профилактики развития инфекционных забо­леваний и TORCH-инфекций в процессе под­готовки к беременности и родам.

Иммунная связь между матерью и плодом

Огромные успехи иммунологии сопровождаются расширением исследований иммунных процессов в различных областях биологии и медицины. В тече­ние последних двадцати лет подобные исследова­ния были проведены и в области иммунных взаи­моотношений между матерью и плодом, что послу­жило началом новой, исключительно интересной главы биологии беременности. Интерес к изучению иммунных взаимосвязей между матерью и плодом значительно возрос в последнее время в связи с сопоставлением их с процессами отторжения трансплантата и развития опухолей, так как в осно­ве всех этих процессов лежат общие механизмы.

Зародыш млекопитающих, зигота, возникающая в результате слияния генетического материала двух гамет, обычно в значительной степени отличается генетически от материнского организма и обладает антигенами отцовского происхождения. По этой причине плодное яйцо с внезародышевыми обра­зованиями, являющееся по существу аллотранс­плантатом, а точнее полуаллотрансплантатом, в соответствии с общими иммунологическими зако­нами подлежит отторжению. Рядом исследований в области биологии трансплантатов было доказано, что чужеродные ткани обязательно отторгаются организмом-хозяином примерно через 10 дней в связи с включением иммунных механизмов, приво­димых в действие антигенами гистосовместимости, находящимися на поверхности клеток пересажен­ной ткани. Процесс отторжения аллотрансплантата связан с одновременным и синергическим действи­ем механизмов клеточного и гуморального иммуни­тета, причем ведущая роль принадлежит клеточ­ному иммунитету.

С точки зрения классической иммунологии, если рассматривать плод млекопитающих как аллотранс-плантат и, естественно, учитывать выражен­ную разницу антигенного состава матери и плода при наличии чрезвычайно специализированной си­стемы анатомо-функциональных связей между двумя организмами, беременность представляет собой «иммунологический парадокс», поскольку резко нарушает законы трансплантации. Обладая аллогенным характером по антигенам отцовского происхождения, плодное яйцо при вступлении в непосредственный контакт с материнским кровото­ком должно было бы подвергаться иммунному от­торжению. Тем не менее беременность, которая вообще не должна была бы существовать, пре­красно переносится маткой в течение 40 нед, по истечении которых плодное яйцо отторгается по­средством формирования родовой доминанты. Ин­терес к иммунным процессам при беременности в значительной мере ограничен периодом плацентации, несмотря на то что ряд доказательств, в част­ности экспериментальных, указывает на участие иммунных явлений уже на фазах оплодотворения, преимплантации и имплантации, продолжении им­мунных взаимодействий в течение всей беремен­ности и запуске родов иммунными факторами.

Таким образом, участием иммунных механизмов объясняются разнообразные физиологические процессы, связанные с беременностью. Толерантность к плодово-плацентарному алло­трансплантату пытались объяснить в соответствии с классическими законами биологии транспланта­тов следующими гипотезами:

• матка представляет собой иммунологически привилегированный орган;
• низкая антигенность фетоплацентарных тка­ней;
• снижение иммунологической реактивности матери;
• маточно-плацентарный барьер.

Наилучшим доказательством для опровержения гипотезы о матке как об иммунологически приви­легированном органе является внематочная бере­менность, отлично переносимая с иммунологиче­ской точки зрения.

Ряд исследований был посвящен изучению антигенности трофобласта фетальной ткани, т.е. ткани по природе своей частично антигенной, по­стоянно находящейся в непосредственном контакте с материнским кровообращением на площади до 10-15 м2. Интерес к этой проблеме возрос после того, как было доказано, что при нормальной бере­менности с 26-го дня после зачатия трофобласт направляет в венозную кровь из межворсинчатого пространства ежедневно примерно 19 фрагментов синцития и даже фрагменты ворсин, обнаруживае­мые в системе кровообращения, в частности в ма­лом круге, без каких-либо признаков местной реак­ции.

Пониженная устойчивость к некоторым инфекциям и улучшение симптоматики аутоиммунных заболе­ваний во время беременности привели ученых к созданию гипотезы, согласно которой толерант­ность к фетоплацентарному трансплантату объяс­няется снижением иммунной реактивности орга­низма матери в связи с секрецией половых стерои­дов и наличием плаценты с хорошо известными иммуносупрессивными свойствами. Кроме того, иммуносупрессию связывают с некоторыми негор­мональными факторами плазмы, в т.ч. с аглобулинами, кислыми гликопротеинами, специфи­ческими для беременности р-глобулинами, амакроглобулинами, а-протеинами плода и пр.

В исследованиях системы Т-лимфоцитов при бе­ременности выявили атрофию лимфатических уз­лов, снижение количества лимфоцитов, ослабле­ние антителообразующей функции, снижение реак­тивности по отношению к аллотрансплантату.

Некоторые исследования показали, что антипла­центарные сывороточные антитела достигают мак­симального титра на третьем месяце беременно­сти, исчезают в последнем триместре и вновь по­являются сразу после родов. Сыворотка женщин с внематочной беременностью дает более интенсив­ную иммунофлюоресцентную реакцию со срезами плаценты, чем сыворотка здоровых беременных, в то время как сыворотка мужчин и неполовозрелых девочек всегда давала отрицательную реакцию.

Нормальное развитие беременности большинством авторов объяснялось наличием маточно­плацентарного барьера, полностью отделяющего плод от матери, который препятствует развитию в ее организме трансплантационного иммунитета к отцовским антигенам тканевой совместимости и создает условия для полной защиты фетоплацен­тарного аллотрансплантата в случае сенсибилиза­ции организма матери до беременности или во время нее.

Плаценту, которую прежде считали анатомическим барьером, полностью отделяющим материнское кровообращение от хорионэмбрионального, стали считать функциональным клеточным или бесклеточным барьером после открытия с помощью элек­тронной микроскопии разрывов в межворсинчатых пространствах на поздних сроках беременности, а иногда даже после 3 мес гестации.

В результате рассмотрения основных гипотез, объ­ясняющих причину толерантности организма мате­ри к фетоплацентарному аллотрансплантату, мож­но сделать следующий вывод. Несмотря на то что плод и послед представляют антигенный комплекс, способный вызывать иммунный ответ со стороны матери, а плацента лишь в относительном смысле разделяет маточное и хорионэмбриональное кро­вообращение, иммунный конфликт при беременно­сти не развивается. По классическим законам им­мунологии, касающимся иммунологии транспланта­та и иммунного контроля, беременность поистине может считаться «иммунологическим парадоксом».

Иммунные взаимоотношения, устанавливающиеся между матерью и плодом во время беременности, в силу того, что синцитиотрофобласт и базальная децидуальная оболочка находятся в непосред­ственном контакте, а также происходит постоянное поступление клеток плода в кровоток матери, со­здают защиту плода и его образований от иммун­ных механизмов матери, запускаемых антигенами плода отцовского происхождения. Однако при неко­торых условиях иммунные механизмы могут стать причиной тяжелых осложнений, приводящих к нарушениям развития или даже к смерти плода. Эта новая глава патологии беременности пока остается предметом исследований, и в настоящее время трудно судить об истинном значении иммун­ных механизмов в патогенезе различных осложне­ний периода гестации.

Среди иммунных механизмов потери беременности различают аутоиммунные и аллоиммунные процес­сы. Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вто­рично либо от реакции материнского организма на аутоантитела, либо от идентичности антигенов, на которые у матери образовались аутоантитела. Аутоиммунными реакциями являются системная красная волчанка, миастения, аутоиммунный тиреоидит, антифосфолипидный синдром (АФС).

Примерами аллоиммунных воздействий могут служить гемолитическая болезнь новорожденного в связи с Rhили АВО-сенсибилизацией; неспособ­ность материнского организма вследствие совме­стимости супругов по системе HLA выработать ан­титела, защищающие плод от иммунной системы матери; повышенное содержание в крови и эндо­метрии женщины естественных киллерных клеток (ЫК-клеток CD56, CD16).

Антифосфолипидный синдром

При изучении роли иммунопатологических процес­сов в патогенезе привычного невынашивания бе­ременности особое значение приобретает иссле­дование влияния аутоиммунных реакций (образо­вание антител к некоторым собственным фосфо­липидам) на процессы имплантации, роста, разви­тия эмбриона и плода, течение беременности и ис­ход родов. Являясь универсальными компонентами клеточных мембран и митохондрий, фосфолипиды принимают участие в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани. Подобное широкое распро­странение фосфолипидов определяет системный характер клинических проявлений при АФС.

Общепризнанными критериями диагностики АФС являются:

• выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) в венозной крови как минимум двукратно с ин­тервалом 6-8 нед;
• наличие в молодом возрасте (до 45 лет) ве­нозных или артериальных тромбозов, в част­ности инфарктов, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения, тром­боэмболии легочной артерии, тромбозов со­судов сетчатки;
• тромбоцитопения, которая может проявляться клинически или быть бессимптомной;
• наличие у женщины в анамнезе потерь плода на разных сроках беременности, особенно в 10 нед и более, когда маловероятна гибель эмбриона (плода) вследствие генетических причин.

К дополнительным диагностическим критериям АФС можно отнести сетчатое ливедо, неврологи­ческие проявления (мигрень, хорею), хронические язвы голеней, эндокардит. Предположить развитие АФС можно при наличии аутоиммунных заболева­ний и привычного невынашивания беременности, не связанного с эндокринными, генетическими при­чинами, аномалиями развития половых органов, органической или функциональной истмикоцервикальной недостаточностью; при раннем раз­витии поздних гестозов, особенно тяжелых форм, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода в течение предыдущих беременностей, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакциях Вассермана.

Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС встречается в 27-42% случаев, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90-95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. По данным амери­канских авторов, в популяции АФС встречается в 5% случаев. В нашей стране подобные исследова­ния не проводились.

АФС у женщин встречается в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, причем если при первичном АФС соотно­шение числа больных женщин и мужчин составляет 4:1, то при вторичной форме заболевания этот по­казатель достигает 7:1, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женщин к систем­ным заболеваниям соединительной ткани.

Исследования антигенов системы HLA (human leucocytes antigen) показали, что у больных с АФС чаще, чем в популяции, встречаются HLA: DR4, DR7, DRw53 свидетельствующие о возможной генетической предрасположенности к этому забо­леванию. В литературе описаны семейные случаи АФС, составляющие по данным некоторых авторов до 2%. Возможно, что существуют две формы за­болевания: спорадическая и семейная.

В настоящее время считается общепризнанным, что антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную группу аутоантител, различающихся по иммунохимической специфичности. Это в первую очередь связано с существованием не­скольких классов мембранных фосфолипидов, раз­личных по структуре и иммуногенности. Антитела, содержащиеся в сыворотке крови больных АФС, реагируют с различными фосфолипидными антиге­нами, локализованными на клеточных мембранах: фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином и фосфатидилинозитолом.

В отдельную группу выделены антитела к кардиолипину (дифосфатидилглицеролу), присутствую­щему на внутренней мембране митохондрий. Антикардиолипиновые антитела определяются с помо­щью иммунологических тестов на основе кардиолипина.

В последние годы установлено, что для реализации аутоиммунного процесса необходимо присутствие в организме не только антител к фосфолипидам, но и так называемых кофакторов, при связывании с ко­торыми формируются истинные комплексы анти­ген-антитело, а клеточные фосфолипиды воздей­ствуют как «полные» аутоантигены. Среди подоб­ных кофакторов наиболее изучен плазменный ком­понент р-2-гликопротеин-1 (аполипопротеин Н), присутствующий в сыворотке крови больных АФС. Идентификация у больного р-2-гликопротеина-1 свидетельствует об истинном аутоиммунном харак­тере процесса. Среди прочих кофакторов ряд авто­ров указывают протромбин, протеины С и S, пла­центарный антикоагулянтный протеин РАР-1 .

Антитела к фосфолипидам могут образовываться под влиянием эндогенных и экзогенных стимулов. Антителообразование под действием экзогенных стимулов (наиболее часто инфекционных агентов) не является аутоиммунным процессом, носит пре­ходящий характер и не требует терапии. При по­вторном исследовании через 6-8 нед ВА в венозной крови не выявляется. По данным скринингисследований, только в 65,7% случаев тест на ВА был повторно положительным по истечении 8 нед после первого позитивного результата. Образова­ние антител под воздействием эндогенных стиму­лов связано с нарушением эндотелиального гемо­стаза.

Доказана роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе неразвивающейся беременности, за­держки внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели плода во II и III триместрах.

С ранних сроков беременности отмечается повы­шение функциональной активности тромбоцитов, снижаются белоксинтезирующая и гормональная функции плаценты. При отсутствии адекватной те­рапии присоединяется гиперкоагуляция в плазмен­ном звене гемостаза, возникают тромбозы в микроциркуляторном русле, развиваются плацентарная недостаточность, дистресс-синдром и нередко внутриутробная гибель плода вследствие острого нарушения кровообращения в сосудах плаценты.

В I триместре беременности обсуждается роль прямого повреждающего воздействия АФА на ткань трофобласта с последующим спонтанным прерыванием беременности. АФА ингибируют синтез со­судистого кофактора тромбомодулина, которым бо­гаты ворсины хориона, что неблагоприятно сказы­вается на формировании плаценты. АФА изменяют адгезивные характеристики (заряд) предимплантационной морулы; усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что приводит к де­фектам имплантации и снижению глубины дециду­альной инвазии трофобласта. АФА напрямую вза­имодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слия­ние клеток трофобласта. Кроме того, АФА подав­ляют продукцию хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.

С учетом осложненного течения беременности, по­слеродового периода, повышения риска антена­тальных и перинатальных потерь у женщин, стра­дающих АФС, чрезвычайно важной представляется проблема обследования данного контингента боль­ных вне беременности, своевременная диагностика и коррекция гемостазиологических, метаболических и иммунных нарушений, проведения динамического контроля на протяжении всей беременности и по­слеродового периода.

При ведении беременных и родильниц, страдаю­щих АФС, необходимы тщательный контроль над активностью аутоиммунного процесса, состоянием системы свертывания крови, профилактика, диа­гностика и лечение возникающих нарушений.

Применение кортикостероидов у женщин с привыч­ным невынашиванием и АФС не приводит к повы­шению частоты живорождения и может сопровож­даться увеличением материнской и неонатальной заболеваемости (уровень доказательности А).

Согласно приказу Министерства здравоохранения Украины № 624 от 03.11.2008 г., схема комбини­рованной терапии АФС после четко установлен­ного диагноза (наличие положительного результата теста для одних и тех же антител 1дМ и IgG дважды с промежутком 4-6 нед на уровне средних или вы­соких титров) включает:

1. Ацетилсалициловую кислоту (АСК) по 75 мг/сут. Прием препарата начинают, как только тест на беременность становится позитив­ным, и продолжают до родов. Применение малых доз АСК способствует потенцированию действия гепарина, предотвращает развитие гиперкоагуляции. По данным W.H. КийеП и соавт., эффект от применения АСК совместно с гепарином у больных АФС значительно выше, чем при монотерапии АСК (75 и 45% благо­приятных исходов беременностей соответ­ственно).

2. Нефракционированный гепарин 5000 ЕД под­кожно каждые 12 ч или низкомолекулярный гепарин (НМГ) в средней профилактической дозе 1 раз в сутки (эноксапарин 20 мг или надропарин кальций 0,3 мл, или дальтепарин натрий 2500 ЕД, или бемипарин 2500 МЕ). Введение гепарина начинают, как только с помощью УЗИ зарегистрирована сердечная деятельность эмбриона, и прекращают на сроке в 34 нед беременности. При примене­нии нефракционированного гепарина прово­дят контроль уровня тромбоцитов еженедель­но на протяжении первых трех недель, потом каждые 4-6 нед. Если при предыдущих бере­менностях имелись тромбозы, терапия может быть продолжена до родов и в послеродовом периоде.

Несмотря на выраженный положительный эффект гепаринотерапии, у ряда пациенток отмечается то­лерантность к нефракционированному гепарину, а в некоторых случаях аллергическая реакция в ви­де покраснения, отека и зуда в местах инъекций. В связи с этим особую актуальность приобретает ис­пользование эфферентных методов терапии, в частности курсов плазмафереза.

Тромбофилии

В настоящее время уделяется большое внимание генетически детерминированным формам тромбофилий, которые подобно АФС сопровождаются тромбоэмболическими осложнениями при бере­менности и приводят к ее потере на любом сроке. Генетически обусловленные аномалии свертыва­ющей системы крови могут быть связаны с недо­статочностью ингибиторов коагуляции, фибринолитических факторов и избыточным уровнем прокоагулянтных факторов. К наиболее часто встречаю­щимся формам наследственных тромбофилий от­носят: мутацию метилентетрагидрофолатредуктазы — MTHFR; полиморфизм 677 С->Т гена MTHFR; му­тацию фактора Лейдена FV; полиморфизм 1691 0->А; мутацию протромбина ^2); полиморфизм 20210 0->А; мутацию ингибитора активатора плазминогена РА1-1; полиморфизм 675 5G->4 О.

На начальном, аваскулярном этапе имплантации, который является наиболее уязвимым к действию неблагоприятных факторов (инфекционные агенты, токсины, антитела и др.), важна полноценность си­стемы гемостаза. В условиях наличия тромбофилий (как наследственных, так и приобретенных) и вызванного ими гипофибринолиза происходит де­синхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно мало, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внед­риться на достаточную глубину. В дальнейшем развивается микротромбообразование и наруше­ние микроциркуляции, что играет существенную роль в развитии патологии спиральных артерий и акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения.

По результатам анализа факторов риска неэффек­тивности методов экстракорпорального оплодотво­рения и подсадки эмбриона выявлено, что основ­ной причиной преэмбрионических потерь является хронический эндометрит, а эмбрионических — па­тология системы гемостаза.

При наличии врожденной тромбофилии, начиная с фертильного цикла и в течение всей беременности, проводят лечение НМГ и антиагрегантами. В слу­чае гипергомоцистеинемии необходимо назначение высоких доз фолиевой кислоты и витаминов группы В.

Гематологические нарушения

К наиболее изученным заболеваниям плода, возни­кающим в результате изоиммунизации матери по отношению к плодным антигенам, относятся нару­шения, вызываемые иммунизацией антигенами форменных элементов крови, в частности эритро­цитов. Трансплацентарный перенос эритроцитов плода начинается уже со 2-го месяца беременно­сти, достигая максимальных значений во время ро­дов. При этом эритроциты плода представляют настоящую антигенную мозаику из-за наличия у че­ловека более 30 известных систем изоантигенов крови. Материнский организм реагирует на любые антигены эритроцитов плода, которых нет у соб­ственных эритроцитов. Вырабатываемые материн­ской иммунной системой специфические антитела в дальнейшем переходят в организм плода, вызы­вая разрушение эритроцитов и иные цитотоксические эффекты в отношении клеток, располагающих общими с эритроцитами плода антигенами. Клини­ческим выражением этих процессов является ге­молитическая болезнь плода и новорожденного.

Лейкоциты плода также проникают через плаценту и, являясь носителями антигенов, стимулируют синтез антилейкоцитарных антител организмом ма­тери. Наличие этих антител после беременности давно отмечено, причем титр их выше, а продолжи­тельность обнаружения в крови дольше после двух и более беременностей. Роль этих антител в раз­витии патологии пока не известна. Большинство авторов считают, что хотя они и переходят к плоду через плаценту, это не вызывает отрицательных последствий у плода, что подтверждает факт редко встречаемой изоиммунной нейтропении у новорож­денных. Однако последние исследования показали, что частота врожденных пороков у матерей, имею­щих HLA-антитела, выше, чем у матерей, у которых они отсутствуют. Высказана мысль, что эти антите­ла могут неблагоприятно влиять на плод при по­следующих беременностях.

Сходные наблюдения сделаны и в отношении тромбоцитов плода, проникающих через плаценту в кровоток матери. Они иммуногенны для организма матери и стимулируют синтез антитромбоцитарных антител. Однако эти антитела, несмотря на то что они проникают в кровоток плода, не поражают его тромбоциты. Изоиммунная тромбоцитопения плода является очень редким явлением, хотя описаны и случаи тяжелых кровотечений, даже с летальным исходом.

Возникновение иммунного конфликта между мате­рью и плодом может спровоцировать выкидыш, по­скольку реакция антиген-антитело сопровождается выделением значительного количества гистамина и, возможно, других биологически активных ве­ществ. Это сопровождается изменениями в сосу­дах, нарушением проницаемости плаценты, что выражается, в частности, колебаниями секреции эстрогенов и хорионического гонадотропина. Не­смотря на то что у женщин с повторными выкиды­шами уровень гистамина часто невысок, многие ав­торы отметили положительный терапевтический эффект от применения антигистаминных препара­тов при невынашивании беременности. Причина иммунного аборта может иметь эмбриональную или материнскую природу. Развитие плодного яйца нарушается, если трофобласт не защищает его от иммунной агрессии матери.

Кроме того, было установлено, что частой причи­ной выкидыша являются хромосомные нарушения у зародыша, и иммунные механизмы при этом мо­гут включаться вторично. Исследования показали, что при привычных выкидышах, не сопровождаю­щихся нарушениями кариотипа зародыша, повы­шенного уровня антител к антигенам отца в крови матери не наблюдалось. Для успешной импланта­ции плодного яйца и прогрессирования беременно­сти необходимы наличие генетически полноценного эмбриона, адекватное развитие эндометрия, гото­вого к рецепции бластоцисты, и формирование в организме матери локальной иммуносупрессии.

Иммуногенетические факторы

В настоящее время все больший интерес вызывает гипотеза, согласно которой иммуногенетические факторы могут играть значительную роль в возник­новении невынашивания беременности на ранних сроках. Известно, что одним из важнейших аспек­тов проблемы взаимоотношений между матерью и плодом является факт существования в материн­ском организме HLA-генотипа, отличающегося в антигенном отношении от HLA-системы плода, т.е. генетически детерминированной антигенной несовместимости матери и плода.

На поверхности практически всех клеток организма представлены белки, которые носят название анти­генов главного комплекса гистосовместимости (ИЬД-антигены). Название HLA-антигены было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно представлены именно на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набо­ром HLA-антигенов. Молекулы HLA позволяют ор­ганизму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки) и при необхо­димости запускать иммунный ответ, обеспечиваю­щий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма.

Состав каждого антигена HLA кодируется соответ­ствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Гены, коди­рующие HLA, расположены в семи областях (локусах) 6-й хромосомы. Выделяют два класса антиге­нов HLA. К I классу относятся антигены локусов А, В и С, а к II классу антигены локусов DR, DP и DQ. Антигены I класса присутствуют на поверхности всех клеток, II на поверхности клеток, участвую­щих в иммунных реакциях (В-лимфоцитов, активи­рованных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).

При наследовании антигенов тканевой совмести­мости ребенок получает по одному гену каждого локуса от обоих родителей, т.е. половина антиге­нов тканевой совместимости наследуется от мате­ри и половина от отца. Таким образом, ребенок яв­ляется наполовину чужеродным для организма ма­тери. Такая «чужеродность» это нормальное фи­зиологическое явление, запускающее иммунные реакции, направленные на сохранение беременно­сти. При наступлении беременности лимфоциты эндометрия вырабатывают специальные блокиру­ющие антитела против отцовских HLA-антигенов. Эти антитела блокируют HLA-антигены отца от эффекторных клеток иммунной системы матери. Они защищают плод от материнских NK-клеток, способствующих отторжению эмбриона.

Сходство супругов по антигенам тканевой совме­стимости приводит к «похожести» зародыша на ор­ганизм матери, что становится причиной недоста­точной антигенной стимуляции иммунной системы женщины, и необходимые для сохранения бере­менности реакции не запускаются. Зародыш не распознается организмом матери как плод, а вос­принимается как измененная клетка собственного организма, против которой начинает работать си­стема «уничтожения». Таким образом, идентич­ность нLA-антигенов у супругов вызывает сниже­ние иммунного ответа, нарушение процессов им­плантации и появление хронических спонтанных абортов. Несмотря на то что классические антиге­ны не выражены на трофобласте, т.е. на границе раздела фетоплацентарной системы, материнская иммунная система все же сталкивается с клетками эмбриона (амниотический эпителий и амниотиче­ская жидкость), на которых обнаруживаются HLAантигены I и II классов. Доказательством этого яв­ляется наличие HLA-антител у многократно рожав­ших женщин. «Неадекватное» материнское распо­знавание может быть связано с гистосовместимо­стью системы мать-плод, что наблюдается в слу­чае, когда HLA-антигены отцовского происхождения не отличаются от материнских. Супружеские пары с идентичными HLA-антигенами имеют гистосовместимый эмбрион (HLA-гомозиготный плод), в ре­зультате чего резко повышается риск самопроиз­вольного прерывания беременности. При совме­стимости супругов более чем по двум HLAантигенам риск потери беременности составляет практически 100%. Полагают, что хронические са­мопроизвольные выкидыши у гистосовместимых родителей связаны с наличием рецессивных ле­тальных генов, сцепленных с HLA-антигенами.

В связи с вышесказанным в алгоритм обследова­ния женщин после исключения других возможных причин невынашивания беременности I триместра рекомендуется включить исследование системы HLA I и II классов (рисунок 1). Большое значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супру­гов по HLA-антигенам II класса.

Женщинам с совместимостью с супругом по систе­ме HLA (3 и более антигена) рекомендованы: про­ведение иммуноцитотерапии лимфоцитами донора или супруга, иммуноглобулинотерапия, динамиче­ский контроль иммунного и интерферонового ста­туса, контроль аллогенной стимуляции и уровня блокирующих антител. Показаниями к проведению лимфоцитоиммунотерапии донорскими лимфоци­тами являются недостаточность лютеиновой фазы, инфантилизм, пороки развития матки, хронический эндометрит, снижение уровня блокирующих анти­тел; противопоказаниями аутоиммунные наруше­ния.

При избыточном содержании в периферической крови и в эндометрии лимфоцитов с фенотипом CD56 во время беременности происходит их пато­логическая активация. Это приводит к избыточному синтезу ими провоспалительных цитокинов, кото­рые нарушают процесс имплантации и способству­ют развитию некроза децидуальной ткани и повре­ждению желточного мешка. При патологической активации CD19+CD5+ В-лимфоцитов в избыточ­ном количестве начинается продукция аутоантител к гормонам, имеющим большое значение для нор­мального развития беременности: эстрадиолу, про­гестерону, хорионическому гонадотропину. След­ствием этого является недостаточность подготови­тельных к имплантации реакций в эндометрии и децидуальной ткани. Это выражается в децидуаль­ном воспалении и некрозе, в нарушении образова­ния фибриноида и избыточном отложении фибри­на. Отмечаются медленное повышение уровня хо­рионического гонадотропина человека, поврежде­ние желточного мешка, субхориальные гематомы. Другими продуктами CD19+CD5+ являются антите­ла к нейротрансмиттерам (серотонину, энкефалинам, эндорфинам), играющим важную роль в про­цессе подготовки эндометрия к имплантации. В ре­зультате воздействия этих антител затрудняется стимуляция яичников, отмечается истончение эн­дометрия и ослабление в нем процессов ангиоге­неза.

Лечение пациенток с сенсибилизацией к хрониче­скому гонадотропину заключается в коррекции тромбофилии НМГ под контролем гемостазиограммы. Лечение должно начинаться в I триместре бе­ременности, поскольку пик выработки хронического гонадотропина и, как следствие антител, прихо­дится на первые недели беременности.

Таким образом, только адекватное обследование и выявление иммунных причин невынашивания бе­ременности в I триместре в каждом конкретном случае позволит разработать оптимальные методы профилактики и рациональной подготовки супруже­ских пар, имеющих репродуктивные потери в анамнезе, к последующей беременности и добить­ся успешного ее завершения.

Литература

1. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Под ред. Макацария А.Д. М.: Руссо, 2000. 344 с.
2. Ведение беременностей, наступивших после экстракорпорального оплодотворения у женщин с при­вычным невынашиванием, обусловленным иммунологическими нарушениями / Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. и др. // Гинекология. 2006. Т. 8, №5. С. 34-37.
3. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергия. М.: МИА, 2003. С. 13-277.
4. Дубоссарская З.М., Дубоссарская Ю.А. Репродуктивная эндокринология (перинатальные, акушерские и гинекологические аспекты). Днепропетровск: Лира ЛТД, 2008. 416 с.
5. Клінічний протокол з акушерської допомоги «Невиношування вагітності», затверджений Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 624 від 03.11.2008 р.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике (клинические, молекулярные и генетические аспекты). М.: Руссо, 2001. 704 с.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом // Акушерство и гинекология. 1999. № 2. С. 13-17.
8. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада Х, 2002. 80 с.
9. Марченко Л.А., Сметник В.П., Атаева Г.Б. и др. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья. —   М., 2000. 248 с.9
10. Путилова Н.В., Башмакова Н.В. Перинатальные аспекты антифосфолипидного синдрома // Акушер­ство и гинекология. 2007. № 3. С. 61-65.
11. Решетняк Т.Д., Алекберова С.А. Антифофолипидный синдром уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии // Врач. 2000. № 3. С. 6-8.
12. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М.: Медицина Здоровье, 2003. С. 16­182.
13. Сенчук А. Я., Венцковский Б.М. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии. К.: Макком, 2002. 359 с.
14. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / Макацария А.Д., Мищенко А.П., Бицадзе В.О. и др. М.: Триада X, 2002. 495 с.
15. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н. Новгород, 1999.
16. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови / Пер. с англ. СПб.: Невский диалект. Biom. Publisher, 2000. 446 с.