Осложнения внутриартериальной терапии при метастазах в печени колоректального рака

Внутриартериальная полихимиотерапия. Вариабельность, ча­стота и причины возникаемых осложнений.

Ищенко Р.В., Седакова Ю.И., Донецкий областной противоопухолевый центр, Донецк

Внутриартериальная полихимиотерапия — один из основных компонентов комплекс­ного лечения больных с метастатическим поражением печени при колоректальном ра­ке. С целью разработки эффективных мер профилактики изучены вариабельность, ча­стота и причины возникаемых осложнений.

Успехи в онкологии определяются в значи­тельной мере развитием химиотерапии, внедре­нием в практику ряда новых схем лечения и улуч­шением ближайших и отдаленных результатов терапии. Некоторые авторы [7] объясняют успехи в химиотерапии разработкой новых методов вве­дения химиопрепаратов: аутолимфотерапия, внутриартериальная и эндолимфатическая тера­пии и др. Особую актуальность приобрела про­блема качества жизни пациентов, в частности ка­чества жизни в процессе проведения им химиоте­рапии. Именно поэтому нежелательные эффекты химиотерапии, проявляющиеся в виде медикамен­тозной токсичности, определяют одну из наиболее важных составляющих качества жизни онкологи­ческих больных [2].

Применение современной интенсивной хи­миотерапии требует внедрения системы дополни­тельных мероприятий обеспечивающих как полу­чение ожидаемого эффекта, так и качества жизни больного в процессе лечения.

Следует отметить, что по данным отдель­ных авторов [6] при использовании внутривенного способа введения цитостатиков наблюдались, как правило, нежелательные эффекты, возникающие при достижении терапевтической концентрации химиопрепаратов и не связанные с концентрацией препарата в плазме крови. Достижение токсиче­ской концентрации препарата в плазме крови больных при внутриартериальном пути введения химиопрепаратов практически трудно осуществи­мо, поскольку значительная часть вводимых пре­паратов подвергается биодеградации в тканях инфузируемой зоны, что особенно наглядно при вве­дении препаратов в режиме непрерывной дли­тельной инфузии.

Немногочисленные работы зарубежных ав­торов [7] относительно проблемы изучения химио­токсичности в терапии рака молочной железы по­священы анализу известных схем системной по­лихимиотерапии. В доступных литературных ис­точниках отсутствуют сведения об исследованиях токсичности химиопрепаратов и осложнений при внутриартериальной полихимиотерапии рака мо­лочной железы, что и послужило основанием для изучения данного вопроса.

В настоящее время для обеспечения ре­жима непрерывной длительной инфузии химио­препаратов применяют рентгенэндоваскулярные доступы к сосудам молочной железы через бед­ренную артерию по Сельдингеру [6]. Основным ограничением проведения этой методики является отсутствие в большинстве клиник необходимого дорогостоящего оборудования. Кроме того, протя­женное (около 1 м) расположение катетера в про­свете магистральных сосудов несет угрозу разви­тия тромботических осложнений, как сообщали М. Tatsuta и соавторы в 1998 г. [4], что ограничивает сроки проведения внутриартериальной полихи­миотерапии несколькими днями [8].

Разработанные в Донецком областном противоопухолевом центре способы преследовали цель упрощения и усовершенствования доставки химиопрепаратов к очагу поражения и зонам реги­онарного метастазирования по сравнению с рентгенэндоваскулярными методами селективной ка­тетеризации сосудов.

Для предотвращения или уменьшения вы­раженности этих нежелательных последствий це­лесообразно использовать профилактические ме­ры. При установке катетера интраоперационно контролируют правильность его внутрисосудистого расположения путем струйного введения 5-8 мл 1% раствора метиленового синего на 25% раство­ре глюкозы [4] или методом ангиографии. Кроме того, следует обеспечить адекватную фиксацию дистального конца катетера. С одной стороны, она должна обеспечивать герметичность стенки арте­рии для предотвращения подтекания лекарствен­ных препаратов, а с другой — быть достаточно надежной для избежания самоизвлечения катете­ра, а также повреждения интимы и запуска про­цесса тромбообразования.

Формирование мобилизованной культи со­суда для катетеризации в виде ангиостомы прак­тически исключает развитие кровотечения и обра­зования гематом после извлечения катетера [3]. При несоблюдении правил эксплуатации катетера возможна обтурация его просвета тромбом, по­этому целесообразно использование антикоагу­лянтов в течение всего курса химиотерапии.

Для снижения общей токсичности химио­препаратов применяют следующие методы:

• Распределение суточной дозы на несколько равных частей или использование ре­жима непрерывной длительной инфузии.
• Введение липосомальных форм препаратов, которые обладают более пролонгиро­ванным действием и менее токсичны [2].
• Масляная эмболизация печеночной артерии. Эффект связан с более длительной за­держкой цитостатика в опухоли и снижением его дозы за счет увеличения времени экспозиции [1].
• Для предотвращения токсического действия химиопрепаратов непосредственно на гепатоциты используют прием, известный как «артериализация» печени, подразумевающий не только естественное поступление артериальной крови через собственную печеночную артерию, но и дополнительное, искусственно созданное, вве­дение артериальной крови через пупочную либо воротную вены. Этот метод особенно эффективен при наличии сопутствующих заболеваний печени (цирроз, гепатит, печеночная недостаточность различной этиологии) [4].

Цель исследования — разработать методы профилактики осложнений СВПХТ при лечении первичного и метастатического поражения печени.

Объект и методы исследования

Основой для исследования послужили сведения о 86 больных с метастатическим пора­жением печени при колоректальном раке, которым проведено лечение с применением СВПХТ в До­нецком областном противоопухолевом центре в период с 1999 по 2009 г.

Для проведения СВПХТ используют вве­дение лекарственных препаратов через собствен­ную печеночную артерию. Для этого выделяют правую желудочно-сальниковую артерию, пересе­кают последнюю и производят мобилизацию сосу­да в дистальном направлении путем лигирования пристеночных сосудов. Путем рассечения мобили­зованной артерии вскрывают просвет сосуда, вво­дят в указанную артерию катетер. Проводят кате­тер из правой желудочно-сальниковой артерии через желудочно-двенадцатиперстную артерию в собственную печеночную артерию. Наличие кате­тера в собственной печеночной артерии контроли­руют пальпаторно. Катетер фиксируют в правой желудочно-сальниковой артерии посредством ли­гатуры. В круглой связке печени формируют тон­нель в продольном направлении. Выводят на пе­реднюю брюшную стенку, через сформированный тоннель — в контрапертурный прокол, конец мо­билизованной правой желудочно-сальниковой ар­терии с введенным в нее катетером [3].

Для катетеризации использовали полихлорвиниловый катетер для эпидуральной анесте­зии длиной 1 м № 16-17 с наружным диаметром 1-1,2 мм.

Преимуществом данного способа катете­ризации, обеспечивающего максимальную тера­певтическую концентрацию химиопрепарата в ор­гане-мишени и в зоне лимфогенного метастазирования в ворота печени, является возможность проведения повторных курсов полихимиотерапии при отсутствии тромболитических осложнений.

Во всех случаях катетеризации сосудов интраоперационно производился хроматоскопиче­ский контроль правильности установки катетера, для чего в установленный и фиксированный кате­тер медленно вводился 1% раствор метиленового синего, при этом в качестве растворителя приме­нялся раствор глюкозы 5%. Как правило, через 10­15 с наступает окрашивание зоны, кровоснабжае­мой катетеризированным сосудом. При необходи­мости установка катетера корригировалась. Вве­дение метиленового синего является дополни­тельным лечебным мероприятием, поскольку это контрастное вещество обладает бактерицидным и бактериостатическим эффектом, а тот факт, что содержимое желчных протоков в 17,2% имеет са­профитную флору, позволил включить в лечебную стратегию (наряду с внутриартериальным введе­нием химиопрепаратов) введение антибиотиков широкого спектра действия — цефалоспоринов, фторхинолонов [1, 5, 6].

Курс внутриартериальной химиотерапии начинали с 3-5-го дня после операции, по мере восстановления перистальтики кишечника.

Внутриартериальная химиотерапия прово­дилась по модифицированной схеме, разработан­ной в Донецком областном противоопухолевом центре. Наиболее часто в качестве препарата первой линии использовался флуороурацил. Ком­плексное лечение больных исследуемой группы предполагало проведение до четырех последова­тельных курсов внутриартериальной полихимио­терапии. По данным Донецкого областного проти­воопухолевого центра, наиболее оптимальным является введение химиопрепаратов по принципу: «1 день — 1 препарат». При этом ежедневно в ре­жиме непрерывной длительной инфузии с исполь­зованием дозаторов лекарственных веществ ДШ07 или 1Ж2/50 вводили суточную дозу препарата с сохранением курсовой дозы.

Результаты и их обсуждение

В процессе или после лечения осложнения возникли у 17 (19,72%) больных. При определении степени токсичности реакций была использована шкала NCI — CTC (1999).

Токсические реакции I степени выявлены у 5 (5,8%), II степени — у 7 (8,12%), III степени — у 4
(4,64%), а IV степени — у 1 (1,16%) больного соот­ветственно.

Наибольшее количество осложнений (8­47%) было связано с общетоксическим действием химиопрепаратов. У 6 (35,29%) больных возникли осложнения, связанные с пребыванием катетера в сосуде, причем у половины отмечался тромбоз катетера в ранний послеоперационный период, у 1 больного — артериит, у 1 больного — стойкий ан­гиоспазм, у 1 — пролежень сосуда. В связи с не­корректной установкой внутриартериального кате­тера у 1 больного был зафиксирован ожог мягких тканей по ходу поясничных артерий (рис. 1, 2). Местные реакции в виде дерматита выявлены у 1 пациента, функциональные нарушения — также у 1 больного. Сенсорные нарушения не зафиксиро­ваны.

Рис. 1. Ожог кожи и мягких тканей по ходу поясничных артерий

Рис. 2. Ожог кожи и мягких тканей по ходу поясничных артерий

Для предотвращения описанных осложне­ний необходимо использовать следующую схему мероприятий:

• Технически грамотное осуществле­ние установки катетера, с формированием ангиостомы.
• Профилактика тромбоза катетера посредством инфузии раствора гепарина, которая проводится круглосуточно через каждые 3 ч в те­чение всего времени пребывания катетера в сосу­де.
• Определенная последовательность введения препарата — 1 препарат в течение 1 дня.
• Соблюдение режима непрерывной длительной инфузии химиопрепаратов.
• Необходимость разведения химио­препарата на 50-100 мл изотонического раствора ЫаО!, воды для инъекций.
• Длительность цикла — не менее 9 дней.
• Снижение начальной дозы химио­препарата [6].
• Строгий контроль показателей кро­ви в процессе лечения. При выявлении гематоло­гической токсичности необходимо прекращение химиотерапии или редуцирование дозы, перели­вание форменных элементов крови и назначение колониестимулирующих факторов.
• Внутриартериальное введение гепатопротекторов при повышении уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина.
• При возникновении локальных ре­акций — редуцирование дозы химиопрепарата, либо системное введение оставшейся дозы хи­миопрепарата с внутриартериальным введением местных анестетиков, гормонов, сосудистых пре­паратов.
• Для предотвращения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта назначают обволакивающие средства, парабиотики и вита­мины А и Е, специальная диета.
• Возникновение симптомов нефротоксичности сопровождается назначением расши­ренного питьевого режима, соблюдением диеты, инстилляции противовоспалительных вяжущих средств, обезболивающих препаратов, введением спазмолитиков.
• Проведение профилактических ме­роприятий, предупреждающих развитие нейроток­сичности включает в себя применение глутамино­вой кислоты, витаминов В₁, В₆, В₁₂ и галантамина. При появлении центральной и периферической симптоматики назначаются ноотропы, сосудистые препараты, транквилизаторы и седативные сред­ства.

Вывод

Предложенный комплекс мероприятий поз­воляет уменьшить количество осложнений при проведении СВПХТ и снизить токсическое влияние химиопрепаратов на организм больных.