Эндометриоз: общая характеристика проблемы. Диагностика и выбор лечения.
С.В. Лупич
Городская клиническая больница № 18, г. Киев
Эндометриоз — состояние, при котором эндо-метриоидноподобная ткань располагается за пре-делами границ нормально расположенной слизи-стой оболочки матки. Чаще всего (70—80% случа-ев) она обнаруживается в миометрии (аденомиоз или внутренний эндометриоз) или на других орга-нах полости таза (наружный эндометриоз). В эн-дометриоидноподобной ткани происходят такие же циклические изменения, как и в эндометрии, что приводит к образованию спаек или наруше-нию нормальных физиологических процессов.
По статистическим данным Киевской городской клинической больницы (КГКБ) № 18 за последние 5 лет, эндометриоз встречается у 12—50% жен-щин репродуктивного возраста (чаще 25—40 лет) и является одной из главных причин бесплодия. Около 10—15% бесплодных пациенток имеют в анамнезе эндометриоз, и около 30—40% женщин, страдающих эндометриозом, бесплодны.
Большинство исследователей рассматривают эн-дометриоз как гормонозависимый процесс, воз-никновение которого обусловлено нарушением различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Известно, что эндометриоз, чаще всего, развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении, прогестерон-дефицитных состояний, гипергонадотропизма.
Согласно имплантационной теории развития эн-дометриоза считается, что он возникает из-за пе-ремещения частичек эндометрия, которые оттор-гаются во время менструации, но не покидают ор-ганизм с менструальной кровью, а через фалло-пиевы трубы попадают в полость таза. Также про-никновение фрагментов эндометрия в полость таза может происходить во время операций на матке, маточных трубах, яичниках или при абор-тах. В полости таза частички эндометрия могут прикрепляться и расти на любом из органов (мат-ка, яичники, мочевой пузырь, петли кишечника), что приводит к образованию эндометриоидных гетеротопий различных размеров. При эндомет-риозе в 80% случаев имеют место сальпингит и атрофия слизистой труб, что подтверждено гисто-логическими исследованиями.
Некоторые авторы рассматривают эндометриоид-ные разрастания как аналог опухолевых клеток с соответствующим неадекватным контролем со стороны системы иммунитета. Считается, что нормально функционирующая система иммуните-та не позволяет клеткам эндометрия выживать где бы то ни было, кроме полости матки, и эффек-тивно уничтожает эктопический эндометрий. У женщин, страдающих эндометриозом, наблюда-ется дисфункция системы иммунитета, что позво-ляет эктопическому эндометрию продолжать свой рост. Не подвергшиеся разрушению эктопические клетки эндометрия могут вызывать воспалитель-ную реакцию, сопровождающуюся активацией макрофагов. Иммунологическое повреждение при эндометриозе связано с усиленным В-клеточным ответом и повышением уровня аутоантител. У женщин, страдающих эндометриозом, имеется снижение активности натуральных киллеров, при-водящее к уменьшению цитотоксичности к соб-ственному эктопически расположенному эндомет-рию.
К основным клиническим симптомам эндомет-риоза относятся: альгодисменорея, дисменорея, диспареуния, индурация (от лат. induro— делаю твѐрдым, укрепляю- уплотнение органа или ткани в результате разрастания в них волокнистой со-единительной ткани) тазовых органов.
Определение стадии эндометриоза основано на локализации, количестве, глубине и размере эн-дометриоидных разрастаний. Специфические критерии включают: протяженность разрастаний, вовлечение в патологический процесс различных структур таза, протяженность спаечного процесса в тазу, наличие непроходимости фаллопиевых труб.
В зависимости от локализации различают гени-тальный и экстрагенитальный эндометриоз.
Диагноз устанавливают на основании жалоб, анамнеза, осмотра и дополнительных методов исследования: ультразвуковое исследование, кольпоскопия, гистероскопия, лапароскопии, биопсия пораженных участков с последующим ги-стологическим исследованием.
Одно из наиболее частых осложнений эндометри-оза — бесплодие. Важно отметить, что в послед-ние десятилетия значительно возросло число злокачественных новообразований, развитию ко-торых предшествовало появление эндометриоза.
Лечение эндометриоза включает три основные цели:
- • ограничение прогрессирования заболевания и облегчение симптомов;
- • устранение очагов эктопий и отсутствие ре-цидивов;
- • восстановление фертильности.
При выборе метода лечения эндометриоза необ-ходимо придерживаться принципа индивидуаль-ного подхода в каждом конкретном случае, а так-же учитывать следующие факторы:
- • возраст пациентки;
- • данные анамнеза;
- • наличие сопутствующих заболеваний,
- • тяжесть клинических проявлений,
- • стадию эндометриоза,
- • отношение пациентки к репродуктивной функции,
- • переносимость применяемых препаратов и немедикаментозных методов лечения.
В современной гинекологической практике приме-няют следующие методы терапии эндометриоза:
хирургический, консервативный (гормональный и негормональный) и комбинированный (хирургиче-ский и консервативный).
В течении длительного времени хирургический метод являлся практически единственным видом лечебного воздействия. И в настоящее время ему отводится ключевая роль в комплексной терапии эндометриоза. Суть хирургического лечения за-ключается в максимальном иссечении эндомет-риоидных очагов в пределах неизмененных (мак-роскопически и пальпаторно) тканей. У молодых женщин желательно сохранить репродуктивную функцию, в связи с чем необходимо стремиться к проведению щадящих и реконструктивно-восстановительных операций.
Сегодня хирургическое лечение осуществляется тремя общепринятыми доступами: лапаротомия, лапароскопия и влагалищный доступ (возможна комбинация последнего с лапаротомией или ла-пароскопией). Л. Адамян и В. Кулаков (2001) счи-тают, что лапаротомия показана при распростра-ненных и сочетанных формах эндометриоидной болезни, длительном, рецидивирующем течении заболевания с нарушением функции тазовых ор-ганов или их поражением, при больших размерах эндометриоидных кист, сочетании эндометриоза с другой гинекологической патологией, а также в тех случаях, когда лапароскопия технически не-выполнима. Согласно статистическим данным КГКБ № 18, лапаротомия при эндометриозе про-изведена в 28,2% случаев в связи с ургентной си-туацией и при сочетанной гинекологической пато-логии.
Лапароскопический доступ является минимально инвазивным и предотвращает спайкообразование в брюшной полости. Кроме того, благодаря опти-ческому увеличению предоставляется возмож-ность распознать и удалить неуловимые при обычной визуализации очаги эндометриоза. Це-лями лапароскопического вмешательства явля-ются полное удаление или коагуляция видимых гетеротопий, разделение спаек и восстановление анатомо-функциональных взаимоотношений ор-ганов малого таза.
Влагалищный доступ применяется изолированно или в сочетании с лапароскопией для удаления эндометриоза ректовагинальной перегородки.
При распространенном эндометриозе целесооб-разно провести предоперационный курс гормо-нальной терапии для уменьшения васкуляризации и размеров эндометриоидных очагов. С этой це-лью применяют агонисты рилизинг-гормонов про-лонгированного или краткого действия в течение 3-х месяцев.
Все виды консервативной гормональной тера-пии эндометриоза в конечном итоге преследуют одну цель — угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с целью раз-вития атрофических изменений в эндометрио-идных очагах. Реализуется данная цель через различные механизмы в зависимости от принципа действия избранного препарата:
- • состояние псевдобеременности (комбини-рованные эстроген-гестагенные препараты — однофазные комбинированные перораль-ные контрацептивы, КОК);
- • развитие атрофии эндометрия по типу обратной связи (прогестины, производные норстероидов);
- • состояние псевдоменопаузы (антигонадо-тропины, производные андрогенов);
- • эффект медикаментозной кастрации или медикаментозной гипофизэктомии (агони-сты рилизинг-гормонов).
Подбор гормональных препаратов и методика их применения зависят от локализации процесса, длительности течения и степени распространения эндометриоза, сопутствующей гинекологической и соматической патологии, возраста больных, пере-носимости медикаментов, их побочного действия, возможности подбора препаратов благодаря им-мунно-гистохимическому исследованию.
Согласно статистике, за последние 5 лет в КГКБ № 18 при полном адекватном лечении подтвер-жденного эндометриоза рецидивы заболевания имели место в 15,2% случаев.
Как правило, гормональная терапия максимально эффективна на начальных стадиях развития эн-дометриоза. Стабильный эффект сохраняется в процессе лечения и может заметно снижаться по-сле завершения курса. Такая терапия является длительной, иногда тяжело переносимой. Нема-ловажной является и экономическая сторона во-проса.
Механизм лечебного действия эстроген-гестагенных препаратов обусловлен ингибиро-ванием синтеза гонадотропин-рилизинг фактора, следствием чего является подавление секреции фолликуло-стимулирующего (ФСГ) и лютеинизи-рующего (ЛГ) гормонов [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996- Баскаков В.П., 2002]. Использование этих препаратов приводит к регрессии пролифе-рации эндометрия в первой фазе цикла и непол-ноценной секреторной трансформации эндомет-рия во второй [Радзинский В.Е., 2001]. За счет этого при длительном использовании КОК желе-зистый слой эндометрия поддается атрофии (со-стояние псевдобеременности).
Из комбинированных эстроген-гестагенных препа-ратов для лечения эндометриоза применяют марвелон, димулен, фемоден, диане-35 непре-рывно по контрацептивной схеме в течении 6—9 месяцев. Предпочтительнее данную группу гор-мональных средств использовать с профилакти-ческой целью после абортов или инвазивных вмешательств у молодых женщин.
Но необходимо помнить, что атрофия и склеро-зирование гетеротопических очагов эндомет-рия наблюдается только при длительном при-еме КОК в больших дозах, что приводит к воз-никновению побочных реакций [Дамиров М.М., 2004].
Прогестагены, или «чистые» гестагены — синте-тические аналоги прогестерона. Среди прогеста-генов выделяют три группы:
- • производные гидроксипрогестерона: мед-роксипрогестерон, мегестрол, хлормадинон;
- • производные 19-нортестостерона: норэти-стерон, дидрогестерон, линестренол;
- • натуральный микронизированный прогесте-рон.
Механизм действия прогестагенов основан на связывании с эстроген-прогестерон рецепторами гипофиза и высвобождении рецепторов к андро-генам [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996- Рад-зинский В.Е., 2001]. Прогестины имеют прямое антиэстроген-прогестероновое действие, но они не подавляют базальную секрецию ФСГ и ЛГ. Их длительное применение приводит к гипоэстроге-низму и атрофии эндометрия. Однако подавление гонадотропной функции гипофиза приводит к сни-жению уровня эстрогенов и последующему сни-жению количества рецепторов к прогестерону. В результате этого снижается эффект воздействия гестагенов и, как следствие, возникают ацикличе-ские кровотечения, которые требуют увеличения дозы препарата [Баскаков В.П., 2002]. Прогестины обычно применяют непрерывно в течение 10—12 месяцев или во II фазе цикла 3 месяца у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и в случаях, когда противопоказаны эстрогены. При лечении прогестинами могут появляться ацикли-ческие кровянистые выделения из влагалища, нервозность, депрессия, повышенная утомляе-мость, бессонница, акне, себорея, увеличение массы тела [Пересада О.А., 2001].
В 70—80 годы прошлого столетия популярность приобрели препараты, обладающие антигонадо-тропным действием, которые вызывают в орга-низме состояние «псевдоменопаузы». Антигонадо-тропины представляют собой производные стеро-идов: 17-альфа-этинилтестостерон (даназол) и 19-норстероид (гестринон).
Антигонадотропное действие даназола и гестри-нона заключается в блокировании пиковых вы-бросов ЛГ и ФСГ при сохранении их базального уровня секреции. Благодаря снижению уровня тропных гормонов (ЛГ, ФСГ) прогрессивно умень-шается синтез эстрогенов (на 50%), прогестерона (на 70%) и андрогенов в яичниках. Препараты оказывают прямое действие на ядерные стероид-ные рецепторы с нарушением транскрипции тка-неспецифических генов [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998- Радзинский В.Е., 2001]. Кроме того, препараты этого типа вызывают снижение содер-жания стероид-связывающего глобулина плазмы крови. Это приводит к увеличению концентрации свободного тестостерона сыворотки крови, а сами препараты действуют на рецепторы тестостерона как агонисты, т.е. имеют адреноподобное дей-ствие.
При лечении эндометриоза антагонисты гонадо-тропинов назначают по следующей схеме: дана-зол, дановал, данол, данотрон (600—800 мг/сут в течение 3—6 месяцев)-гестринон, неместран (по 2,5 мг 2 раза в неделю — 6 месяцев).
Клинические побочные эффекты антигонадотро-пинов зависят от дозы и определяются их андро-генными и гипоэстрогенными свойствами: увели-чение массы тела, гипертензия, гиперлипидемия, гирсутизм, акне, сальная кожа, задержка жидко-сти, уменьшение объема молочных желез, сниже-ние либидо, эмоциональная нестабильность. Од-ним из необратимых побочных эффектов даназо-ла и его аналогов является понижение тембра го-лоса. Данные препараты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, гипертонической бо-лезни, сердечно-сосудистой недостаточности и ожирении.
Позицию золотого стандарта в лечении эндомет-риоза в настоящее время сохраняют агонисты го-надотропин-рилизинг-гормонов (а-ГнРГ), блоки-рующие эндогенные стимулы развития эндомет-риоидных гетеротопий любой локализации. Эта блокада является обратимой, и после отмены препаратов чувствительность гипофиза к гипота-ламической стимуляции полностью восстанавли-вается.
Механизм действия а-ГнРГ заключается в их спе-цифическом связывании с рецепторами клеток гипофиза. Природные ГнРГ синтезируются в гипо-таламусе порциями 1 раз в 90 мин. и поступают в гипофиз через воротную вену. Эти ГнРГ специфи-чески связываются с рецепторами клеток перед-ней доли гипофиза. Из-за пульсирующего режима выделения ГнРГ гипоталамусом не все гонадо-тропные рецепторы гипофиза связываются одним импульсом. Обычно имеется избыток таких ре-цепторов на поверхности клеток гипофиза, а их постоянный ресинтез обеспечивает адекватную реакцию на каждый последующий выброс. По-скольку синтетические а-ГнРГ во много раз актив-нее природных, то они связываются с рецептора-ми гипофиза очень прочно. Поэтому постепенно все существующие рецепторы оказываются свя-занными, а новые не успевают ресинтезировать-ся. Постепенно под действием а-ГнРГ отмечается полное исчезновение рецепторов к ГнРГ, и таким образом блокируется секреция гипофизом ЛГ, ФСГ и, соответственно, эстрогенов, прогестерона и всех прочих половых гормонов (включая тесто-стерон). Благодаря такому механизму действия в начале применения а-ГнРГ отмечается усиление секреции ЛГ-ФСГ, а в дальнейшем (7—14 день от момента начала применения) происходит блокада секреции ЛГ-ФСГ и, соответственно, синтеза всех половых гормонов в яичниках. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, что соот-ветствует их содержанию в менопаузе [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998]. Необходимо отметить, что такая псевдоменопауза не идентична есте-ственной менопаузе. Последняя характеризуется низким уровнем эстрогенов и высоким уровнем ЛГ-ФСГ. При лекарственной менопаузе а-ГнРГ снижается уровень и ЛГ-ФСГ, и эстрогенов. Мно-гочисленными исследованиями было показано, что гипофизарная блокада а-ГнРГ обратима, и в течение 1—2 месяцев после отмены препарата у женщины восстанавливается функция яичников и ее фертильность.
Наиболее широко применяются агонисты рили-зинг-гормонов пролонгированного действия: гозе-релин, декапептил депо, диферелин, бусерелин, люкрин-депо в виде одной инъекции 1 раз в 28 дней (в переднюю брюшную стенку, подкожно или внутримышечно 3—6 месяцев).
Из препаратов короткого действия используют трипторелин (0,1 мг подкожно ежедневно 6 меся-цев) или спрей бусерелина ацетата (интраназаль-но 3 раза в день 4—6 месяцев).
Лечение а-ГнРГ особенно эффективно при эндо-метриозе брюшины и яичников как вариант перво-го этапа комбинированного лечения и компонент вспомогательной репродукции при бесплодии.
Агонисты рилизинг-гормонов не оказывают небла-гоприятного влияния на липидный спектр крови, активацию внутрисосудистого свертывания крови, не обладают маскулинизирующим эффектом. К побочным действиям препаратов следует отнести развитие эстрогендефицитного состояния, прояв-ляющегося климактерическим синдромом, уроге-нитальными нарушениями, снижением минераль-ной плотности костей (остеопения, остеопороз). Для их профилактики и терапии предложена так называемая возвратная терапия (add-back ре-жим), базирующаяся на принципе восстановления уровня эстрогенов.
Исходя из современных представлений о патоге-незе эндометриоидной болезни, в комплекс тера-пии необходимо включать иммунокорректоры, ви-тамины, антиоксиданты, ингибиторы простаглан-динсинтетазы, дезагреганты, препараты для местной противовоспалительной и рассасываю-щей терапии, обезболивающие средства. В про-цессе гормонального лечения необходимо уменьшить его отрицательное влияние на органы желудочно-кишечного тракта (печень, поджелу-дочную железу), проводить адекватную реабили-тацию, в том числе и после оперативного лече-ния.
Побочные реакции на а-ГнРГ сходны с проявле-ниями климактерического симптома. Отмечаются приливы, повышенная потливость, сухость во вла-галище, головные боли, депрессия, нервозность, изменение либидо, периферические отеки. Эти проявления слабо выражены, носят временный и обратимый характер. Также снижается плотность костной ткани, но так как это происходит за счет губчатой фракции, то и риск развития переломов невысок. Побочные эффекты легко устранимы и не требуют отмены препаратов. Для их устране-ния используют фитоэстрогены (ременс, клима-динон).
Многочисленные авторы отдают предпочтение комбинированному методу лечения эндометри-оза, который подразумевает сочетание гормо-нальной терапии и хирургического вмешатель-ства. Результативность хирургического лечения во многом зависит от эффективности предопера-ционной гормональной терапии, которая позволя-ет значительно снизить степень риска хирургиче-ского вмешательства из-за существенного умень-шения объема патологических очагов, воздей-ствовать на труднодоступные, непигментирован-ные, микроскопические очаги эндометриоза, кото-рые невозможно удалить хирургическим путем, а также устранить нарушения в регуляции гипофи-зарно-овариальной оси.
Источник: Жіночий лікар, 1, 2011
Комментировать