Онкопротективные эффекты гормональных контрацептивов

Обзор современных данных об онкопротективных эффектах комбинированных оральных контрацептивов.

Подзолкова Наталья Михайловна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ

Коренная Вера Вячеславовна – канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ

Резюме: Статья содержит обзор современных данных об онкопротективных эффектах комбинированных оральных контрацептивов.

Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, онкопротективные эффекты, безопасность, диеногест.

Введение

Известно,  что  гормоны  репродуктивной  системы оказывают  значительный  модулирующий  эффект на  развитие  определенных  видов  рака.  Терапия синтетическими половыми гормонами также обла- дает  подобным  влиянием.  На  сегодняшний  день около 100 млн женщин в мире отдают предпочте- ние именно гормональной контрацепции как наибо- лее простой в применении, надежной и обратимой. Ограничивающими факторами применения комби- нированных оральных контрацептивов (КОК) явля- ются некоторые эффекты, в т.ч. возрастающий риск венозных  тромбозов  у  женщин  старше  35  лет, страдающих ожирением, курильщиц, а также онко- настороженность.

Появившиеся в 1970-х годах эстроген-гестагенные комбинации  прошли  множество  контролируемых испытаний и оценку их безопасности Рабочей груп- пой Международного агентства исследования рака (IARC/WHO), созданной в 1998 г. По заключению IARC от 1999 г., КОК повышают вероятность гепа- тоцеллюлярного рака и рака шейки матки (РШМ). По заключению IARC от 2007 г., связь между прие- мом КОК  и раком молочной железы (РМЖ),  воз- можно, есть, однако она исчезает с увеличением срока  со  времени  последнего  приема  препарата. Данных о связи КОК с прочими видами рака на се- годняшний день не получено [1, 2].

Однако несмотря на то, что на сегодняшний накоп- лена огромная доказательная база и достигнут кон- сенсус по вопросу безопасности КОК, исследова- ния,  посвященные  этому вопросу,  продолжаются. Это связано со многими факторами, в том числе с неоднозначными  результатами  прежних  исследований, но главное – появлением новых комбинаций КОК.

КОК и РМЖ

Среди онкологических заболеваний у женщин са- мым распространенным является РМЖ. Основные факторы риска его развития – семейный анамнез, ожирение,  ранее  выявленная  атипическая  гипер- плазия и радиотерапия грудной области (увеличе- ние относительного риска – ОР более чем в 4 ра- за). Прочие факторы, в т.ч. эндогенная и экзогенная гормональная стимуляция и поздняя первая бере- менность, закончившаяся родами (ППБЗР), увели- чивают ОР незначительно [3].

Экспериментальные   данные   подтверждают,   что эстрогены  являются  промоторами  развития  рако- вых  клеток  молочной  железы.  Роль  прогестинов сложнее. Они могут обладать как антипролифера- тивным,  так  и  пролиферативным  действием,  что зависит от клеточного и гуморального состава сре- ды [4]. Прогестерон связывается с различными ре- цепторами и в процессе метаболизма превращает- ся в соединения с различными свойствами [5]. По результатам последних исследований in vitro неко- торые из них могут вызывать пролиферацию мио- эпителиальных, базальных и прогениторных клеток молочной железы [6] в меньшей степени, влияя на дифференцированные   клетки.   Ранняя   беремен- ность и роды стимулирует дифференцировку кле- ток молочной железы, что может играть протектив- ную роль [7]. Возраст наступления ППБЗР в евро- пейских странах стал значительно выше, что в не- малой   степени   связано   с   совершенствованием КОК. IARC в 2007 г. причислил КОК к канцероген- ным агентам, однако анализ современных данных позволяет уточнить данную точку зрения. Группой Collaborative  Group  on  Hormonal  Factors  in Breast Cancer проанализировано 54 исследования из 25 стран  [8–10]  (табл.  1).  Установлено,  что  среди женщин, принимающих КОК, есть незначительное повышение ОР РМЖ, который постепенно снижает- ся и приходит к исходному уровню через 10 лет по- сле окончания приема препаратов вне зависимости от длительности их применения. Эти данные сви- детельствуют о том, что КОК могут оказывать сти- мулирующее влияние на уже существующие рако- вые клетки, а не вызывать мутацию de novo. ОР РМЖ выше среди пациенток, начавших прием КОК в более молодом возрасте (менее 20 лет), но так как частота РМЖ в данной возрастной группе в це- лом невелика, то абсолютные показатели остаются невысокими. Помимо этого при выявлении РМЖ у пациенток, принимавших КОК, прогноз лучше в свя- зи  с  более  высокой  степенью  дифференцировки клеток опухоли [8–10].

Среди исследований, в которых не было выявлено положительной связи между приемом КОК и разви- тием РМЖ, стоит упомянуть о Nurses’ Health study, в котором было зарегистрировано 3383 случая рака груди среди 1,6 млн пациенток [11]. Возраст жен- щин в этом исследовании составил 30–55 лет. Чуть более половины из них (54%) никогда не принима- ли КОК, 40% принимали их ранее, 6% принимали их на момент включения в исследование. Повыше- ния риска РМЖ не было зарегистрировано ни среди всей когорты женщин, ни среди тех, кто принимал КОК более 10 лет, ни среди женщин моложе 45 лет (см. табл. 1). Аналогичные выводы были сделаны исследователями  и  в  других  работах,  таких  как Royal College of General Practitioners’ (RCGP) Oral Contraception  Study  [12]  (см.  табл.  1),  Women’s Contraceptive      and      Reproductive      Experiences (Women’s CARE) study [13]. Интересно, что в по- следнем исследовании было отмечено небольшое, но статистически достоверное снижение ОР РМЖ у женщин 45–64 лет, ранее принимавших КОК.

 Показатели смертности от рака РМЖ среди жен- щин, принимавших КОК, в большинстве исследова- ний был таким же или ниже, чем среди общей популяции [17–20]. Исследования последних лет не выявили разницы между развитием долькового  и протокового подтипов при применении КОК [21, 22]. Говоря о влиянии КОК на молочную железу, нельзя не упомянуть о предрасполагающих к раку факто- рах. К ним, в частности, относится узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии и гиперплазия же- лезистой  ткани  с  атипией.  Рядом  исследований было доказано, что прием КОК уменьшает вероят- ность  развития  доброкачественных  заболеваний молочной  железы  [23,  24].  Другие  исследования показали,  что  частота  обнаружения  атипических клеток  не  меняется  или  даже  увеличивается  на фоне приема КОК [25, 26]. Такое заключение пра- вомочно,  т.к.  прогестины  действуют  как  антипро- лиферативный агент на нормальные, не изменен- ные клетки и как митогенный фактор на измененные клетки.

Важным аспектом в изучении онкопотенциала КОК в отношении РМЖ является оценка их влияния на здоровье женщин с мутацией BRCA1 и 2. Данные по этому вопросу достаточно разноречивы и слож- ны для сравнения, т.к. получены в исследованиях различного дизайна [27–30].

В большом исследовании, опубликованном S.Narod и соавт., 2002 [27], увеличение ОР развития РМЖ в молодом  возрасте  при  применении  КОК  отмеча- лось только у женщин с мутацией BRCA1 (табл. 2). В другом крупном исследовании [29] ОР при при- менении КОК на протяжении более 4 лет до ПБЗР (см. табл. 2) среди женщин с наследственной пред- расположенностью не отличался от такого при от- сутствии генетической мутации.

 КОК и рак яичников

В основе онкопротективного действия КОК в отно- шении рака яичников (РЯ) могут лежать несколько механизмов. Согласно первой, овуляционной, гипо- тезе [32] развитие РЯ происходит в результате по- вторных микротравм поверхностного эпителия при овуляции.  Ее  подавление  под  действием  гормо- нальных контрацептивов, беременности или корм- ления  грудью объясняет снижение частоты РЯ  у женщин,  принимавших КОК,  кормивших грудью  и имевших 2 и более беременности, закончившихся родами. Однако простое уменьшение частоты ову- ляций не объясняет всех эпидемиологических дан- ных [32–34], поскольку некоторые заболевания, со- пряженные с ановуляцией, например синдром по- ликистозных яичников, не сопровождаются сниже- нием  частоты  РЯ  [35].  Гонадотропиновая  теория предполагает, что злокачественная трансформация происходит  под  действием  повышенного  уровня гонадотропинов [36]. Эта теория хорошо объясняет не только защитное действие ОК, но и значительное увеличение заболеваемости РЯ в постменопа- узе  [37–39].  Гормональная  теория  подчеркивает ведущую роль половых гормонов в развитии РЯ, в первую очередь прогестерона. В эксперименте по- казано, что в клеточных моделях прогестерон влияет на экспрессию гена, подавляющего опухолевый рост [40], и индуцируют апоптоз в нормальных и злокачественных линиях клеток яичникового эпите- лия  [41,  42].  Основываясь  на последних данных, была            выработана        новая        теория            развития   РЯ.

Предполагают, что эпителиальный рак может раз- виваться  из  одной  клетки-прекурсора,  происходящей из Мюллеровых ходов [43].

В процессе дифференцировки маточных труб, мат- ки, шейки и влагалища из клеток Мюллеровых хо- дов участвуют гены HOX [44]. ОК могут влиять на экспрессию этих генов.

Каждый год Journal of Clinical Oncology публикует анализ наиболее значимых достижений в онколо- гии. В 2008 г. раздел онкогинекологии почти полно- стью был посвящен значительному снижению риска развития РЯ на фоне приема КОК [45]. Хотя этот важный эффект, оказываемый ОК, обсуждается с 1970-х  годов,  хороший  количественный  метаана- лиз, основанный не только на оценке литературных данных, но и базы данных всех 45 исследований, был опубликован лишь в 2008 г. [46].

 После  опубликования  данного  метаанализа  было проведено еще несколько исследований, которые лишь подтвердили полученные ранее данные. Так, в  проспективном  когортном  исследовании  Oxford FPA (n=17 тыс. пациенток) ОР РЯ у женщин, когда- либо принимавших КОК, значительно снижался (ОР 0,5; 95% доверительный интервал  – ДИ 0,3–0,7).

Однако подтвердить зависимость эффекта от дли- тельности приема КОК авторы не смогли [47]. Сни- жение рисков уже через 1 год приема препаратов было выявлено в американском исследовании сре- ди 813 женщин, принимавших КОК, и 992 пациенток контрольной группы [48].

Значительное снижение риска развития РЯ, так же как и тенденция к большему снижению, на фоне продолжительного приема КОК было зафиксирова- но      в          большом        исследовании           RCGP         Oral Contraception Study [49]. ОР составил 0,54 (95% ДИ 0,40–0,71) для всей выборки и 0,38 (95% ДИ 0,16–0,88)  для  женщин,  принимавших  КОК≥97  мес.  В противовес этим данным в большом проспективном исследовании, проведенном в Китае более чем у 66 тыс. женщин, не удалось подтвердить снижение риска развития РЯ у женщин, принимавших КОК. Была  лишь  отмечена  положительная  тенденция через 2 и более года приема данных препаратов [50].

При  оценке  потенциального  снижения  защитных свойств КОК на фоне других состояний и/или забо- леваний  оценивались  наличие  или  отсутствие  в анамнезе грудного вскармливания,  эндометриоза, табакокурения, различие в индексе массы тела и пр.  [46,  51–54].  Влияние  КОК  под  воздействием этих  факторов  не  менялось.  После  отмены  КОК протективное влияние последних в отношении РЯ сохраняется на протяжении 20–30 лет [46, 48, 55]. В метаанализе V.Beral показано, что ОР РЯ у жен- щин, принимавших КОК на протяжении 5–9 лет и отказавшихся от них менее 10, 10–19 или 20–29 лет назад, снижается на 48, 38, 31% соответственно.

Вероятно,  наиболее  важным  фактором,  детерми- нирующим онкопротективность КОК, является про- должительность  приема,  в  то  время  как  возраст начала и окончания терапии играют второстепен- ную роль [46, 48, 55, 56].

Анализ   направленности   онкопротективного   дей- ствия  КОК  показал  ее  зависимость  от  гистотипа опухоли [57, 58]. По данным V.Beral, снижение рис- ка составило соответственно не менее 20 и 12% за 5 лет для эндометриодных/серозных и муцинозных видов рака. Данные о протективном влиянии КОК на риск развития пограничных опухолей яичников (ПОЯ) более гетерогенные. Ряд исследователей не обнаружили снижения риска развития ПОЯ [59]. В других, более крупных [60, 61], такое снижение бы- ло достоверным. Начиная с 1998 г. проведено 6 ис- следований,  посвященных  влиянию  КОК  на  риск развития  РЯ  у  женщин  –  носительниц  мутации BRCA1 и 2. Большинство из них показали, что риск снижается и в этой группе пациенток (ОР 0,53; 95% ДИ 0,43–0,66) [27, 62, 63].

Оценка влияния КОК с различной концентрацией эстрогенов показала, что протективный эффект не снижается при применении 35 мкг этинилэстрадио- ла(ЭЭ) по сравнению с 50 мкг [64, 65]. Влияние про- гестагенного компонента оценить сложнее в связи с тем,  что  свойства  гестагенов  сильно  отличаются друг от друга.

КОК и рак эндометрия

Ежегодно в США регистрируют около 40 тыс. новых случаев рака эндометрия (РЭ). Первый системный обзор  данных  с  использованием  критериев  U.S. Preventive Services Task Force с оценкой связи КОК и РЭ был опубликован в 1995 г. и основывался на 13 исследованиях случай–контроль. Только в од- ном когортном исследовании была выявлена ста- тистически  недостоверная  связь  между  приемом КОК и развитием РЭ [66]. Однако в данном иссле- довании изучалось влияние ОК, содержащих высо- кие дозы эстрогенов (100 мг ЭЭ) и низкие дозы про- гестагенов.

Два из трех когортных исследования выявили про- тективное  действие  КОК  на  эндометрий,  в  т.ч.  в Walnut  Creek Contraceptive Drug  Study,  проведен- ный  в  Калифорнии  и  в  RCGP  Oral  Contraception Study [67, 68]. Последнее является наиболее важ- ным: оно показало снижение риска развития РЭ на 80%  у  женщин,  когда-либо  использовавших  КОК (ОР 0,2; 95% ДИ 0,0 –0,7). В целом данный системный анализ показал, что протективная роль КОК в отношении  РЭ  доказана,  несмотря  на  невозмож- ность проведения плацебо-контролируемых исследований.

 Позднее были опубликованы данные других иссле- дований, которые, помимо прочего, оценивали от- даленные  результаты  первых  исследований  или кофакторы, которые могли повлиять на эффекты, оказываемые  КОК.  Наиболее  важные  результаты были  получены  в  RCGP  Oral  Contraception Study [68], а также результаты последующего наблюде- ния на протяжении 38 лет за 46 тыс. женщин из этой выборки [69]. Они свидетельствуют о том, что риск  РЭ  достоверно  ниже  среди  женщин,  принимавших контрацептивы, и составляет 11,3 на 100 тыс. женщин (ОР 0,58 95% ДИ 0,42–0,79) по срав- нению с 19,53 для женщин, никогда не принимавших   КОК.   В   исследовании   Cancer   and   Steroid Hormone Study [70] сравнивались риски среди жен- щин, не принимавших КОК и принимавших КОК с высоким   и   низким   содержанием   прогестагенов.

Риски среди пользователей КОК 2 групп достовер- но снижался (ОР 0,21; 95% ДИ 0,10–0,43 и ОР 0,39; ДИ 0,25–0,60). Аналогичные данные были получе- ны в большом шведском исследовании [60], в кото- ром  статистически  достоверное  снижение  рисков было зарегистрировано при приеме КОК как с вы- соким, так и со средним содержанием прогестинов (ОР 0,7; 95% ДИ 0,5–0,9). Этот эффект был одина- ков для опухолей всех степеней дифференцировки и инвазивности.

В  исследовании  CASH  защитный  эффект  сохра- нялся на протяжении 14–20 лет после отмены КОК. Похожие результаты получили и немецкие ученые в  популяционном  исследовании  случай–контроль [71].  Протективные  эффекты  различных  комбина- ций КОК сопоставимы и начинают проявляться по- сле 5 лет приема препарата (ОР 0,63; 0,47–0,86) и постепенно увеличивается, достигая 75% снижения риска через 10 лет (ОР 0,25; ДИ 0,18 –0,34) и со- храняется на протяжении еще 10 лет после отмены КОК.

В    большом    китайском    исследовании    случай– контроль были также получены похожие результа- ты:  риски  снижались  (ОР  ¼  0,75;  95%  ДИ  0,60– 0,93), что проявлялось все более ярко по мере увеличения продолжительности приема (5 лет и больше: ОР ¼ 0,50; 95% ДИ 0,30–0,85). Эффект сохранялся на протяжении 25 лет после отмены КОК (ОР ¼ 0,57; 95% ДИ 0,42–0,78) [72].

РШМ и КОК

Ключевая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии РШМ доказана [73, 74]. Кофакторы, вли- яющие на вероятность РШМ, это паритет, табако- курение,  метод  контрацепции,  наличие  заболева- ний, передаваемых половым путем, анамнез (хла- мидоз, вирус простого герпеса).

В 1985–1993 гг. IARC провел  исследование в  10 странах, которое показало, что риск развития РШМ увеличивается в 3 раза у женщин, инфицированных ВПЧ и принимавших КОК более 5 лет. Это позво- лило  классифицировать  КОК  как  канцерогенный фактор в отношении РШМ.

Механизм действия КОК, возможно, заключается в стимулирующем  действии  его  гормональных  ком- понентов на клетки, инфицированные вирусом. Бо- лее того, считается, что, женщины, принимающие КОК, больше подвержены риску заражения ВПЧ в силу особенностей полового поведения.

Централизованный анализ 24 исследований,  про- веденных во всем мире (16 573 женщин с РШМ и 35 509      без      него),      выполненный      International Collaboration  of  Epidemiological  Studies  of  Cervical Cancer, показал, что среди женщин, принимающих КОК, ОР РШМ растет по мере увеличения продол- жительности приема КОК (5 и более лет приема ОР 1,90; 95% ДИ 1,69–2,13). Как результат прием пре- паратов  на  протяжении  10  лет,  начиная  с 20–30 лет,  повышает  коммулятивный  риск  инвазивного РШМ к 50 годам с 7,3 до 8,3 случаев на 1 тыс. жен- щин в развивающихся странах и с 3,8 до 4,5 случаев на 1 тыс. женщин в развитых странах. Через 10 лет после отказа от КОК риски уменьшаются, что правомерно и для инвазивных форм рака, и для рака in situ среди носительниц ВПЧ.

Полученные данные не являются на сегодняшний день  поводом  для  отказа  от  применения  КОК  у женщин, инфицированных ВПЧ, учитывая ведущую роль гормональной контрацепции в вопросах пла- нирования семьи и онкопротективных свойствах по отношению к другим видам рака. Вместе с тем оче- видна необходимость дальнейшего изучения про- блемы, а также широкое внедрение на территории РФ скрининговых программ для раннего выявления РШМ.

1.  IARC.     Hormonal     Contraception     and     Post- menopausal Hormonal Therapy. Lyon: IARC 1999.

2.  IARC.          Combined          estrogen-progestogen contraceptives       and        combined       estrogen- progestogen menopausal therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007; 91: 1–528.

3.  Cummings    SR,    Tice    JA,    Bauer    S    et    al. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst 1983; 1: 717–21.

4.  Medina  D,  Kittrell  FS,  Tsimelzon  A,  Fuqua  SA. Reproductive  risk  factors  for  ovarian  cancer  in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case–control study. Lancet Oncol 2007; 8: 26–34.

5.  Pasqualini  JR.  Oral  contraceptives  and  risk  of gestational  trophoblastic  disease.  Contraception 2002; 65: 425–7.

6.  Graham JD, Mote PA, Salagame U et al. Risk of breast  cancer  with  oral  contraceptive  use  in women with a family history of breast cancer. J Am Med Assoc 2000; 284: 1791–8.

7.  Russo J, Moral R, Balogh GA et al. Low-dose oral contraceptives: protective effect on ovarian cancer risk. Int J Cancer 2001; 95: 370–4.

8.  CGHFBC.  The  Cancer  and  Steroid  Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National  Institute  of  Child  Health  and  Human Development. N Engl J Med 1987; 316: 650–5.

9.  Breast cancer and hormonal contraceptives: col- laborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without  breast  cancer  from  54  epidemiological studies. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1996; 347: 1713–27.

10. Cheng  W,  Liu  J,  Yoshida  H  et  al.  CGHFBC. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual  data  from  52  epidemiological  studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 2001; 358: 1389–99.

11. Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992; 80: 708–14.

12. Hannaford P, Elliott A. A prospective study of oral contraceptive   use   and   risk   of   breast   cancer (Nurses’  Health  Study,  United  States).  Cancer Causes Control 1997; 8: 65–72.

13. Ma H, Wang Y, Sullivan-Halley J et al. Hormone- related  risk  factors for  breast  cancer  in  women under age 50 years by estrogen and progesterone case-case comparison. Breast Cancer Res 2006; 8: R39.

14. Kumle   M,   Alsaker   E,   Lund   E.   Use   of   oral contraceptives    and      breast  cancer risk:     the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 1375–81.

15. Dumeaux V, Alsaker E, Lund E. Recent trends in incidence of and mortality from breast, ovarian and endometrial cancers in England and Wales and their          relation            to         changing         fertility           and          oral contraceptive use. Br J Cancer 1995; 72: 485–92.

16. Althuis MD, Brogan DR, Coates RJ et al. ACS. Cancer  Facts  and  Figures.  Atlanta:  American Cancer Society, 2006.

17. Dos  Santos  Silva  I,  Swerdlow  AJ.  Use  of  oral contraceptives,   intrauterine   devices   and   tubal sterilization and cancer risk in a large prospective study, from 1996 to 2006. Int J Cancer 2009; 124: 2442–9.

18. Trivers KF, Gammon MD, Abrahamson PE et al. A prospective  cohort  study  of  oral  contraceptives and cancer of the endometrium. Int J Epidemiol 1983;12: 297–300.

19. Wingo PA, Austin H, Marchbanks PA et al. Clinical cancer advances 2008: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening – 1.  a  report  from  the  American  Society  of  Clinical Oncology. J Clin Oncol 2009; 27: 812–26.

20. Barnett     GC,    Shah    M,    Redman    K    et    al. Reproductive and hormonal factors, and ovarian cancer  risk  for  BRCA1  and  BRCA2  mutation carriers:  results  from  the  International  BRCA1/2 Carrier      Cohort     Study.      Cancer     Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 601–10.

21. Newcomer LM, Newcomb PA, Trentham-Dietz A et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives.   SHARE   Study   Group.   Steroid Hormones  and  Reproductions.  Am  J  Epidemiol 2000; 152: 233–41.

22. Nyante SJ, Gammon MD, Malone KE et al. Oral contraceptive use and risk of breast carcinoma in situ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 2262–8.

23. Ory HW. Does a family history of cancer increase the           risk      for       postmenopausal          endometrial carcinoma?  A  prospective  cohort  study  and  a nested case–control family study of older women. Cancer 1999; 85: 2444–9.

24. Vessey     M,     Painter     R,     Yeates     D.     Oralupdate   of   findings   in   a   large   cohort   study. Contraception 2007; 76: 418–24.

25. Kelsey JL, LiVolsi VA, Holford TR et al. Decreased risk     of         endometrial     cancer among oralcontraceptive  users.  N  Engl  J  Med  1980;  303: 1045–7.

26. Rohan TE, Miller AB. Effect of progestin on the ovarian          epithelium       of         macaques:      cancer prevention  through  apoptosis?  J  Soc  Gynecol Investig 1998; 5: 271–6.

27. Narod  SA,  Dube  MP,  Klijn  J  et  al.   Steroid hormonal  regulation  of  proliferative,  p53  tumor suppressor,  and  apoptotic  responses  of  sheep ovarian surface epithelial cells. Mol Cell Endocrinol 2002; 186: 61–7.

28. Milne RL, Knight JA, John EM et al. Inhibition of mammary      tumorigenesis by        estrogen          and progesterone in genetically engineered mice. Ernst Schering Found Symp Proc 2007; 1: 1109–26.

29. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and           associated     diagnostic     procedures:     the Women’s Health Initiative randomized trial. J Am Med Assoc 2003; 290: 1739–48.

30. Dolle JM, Daling JR, White E et al. Progestational potency  of  oral  contraceptives.  Obstet  Gynecol 1976; 47: 106–12.

31. Fathalla MF. Liver-cell adenomas associated with use of oral contraceptives. N Engl J Med 1976; 294: 470–2.

32. Gwinn  ML,  Lee NC,  Rhodes PH et  al.  Primary prevention of gynecologic cancers. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 227–35.

33. Siskind  V,  Green  A,  Bain  C,  Purdie  D.  Oral contraceptive use and risk of breast cancer among women with a family history of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control 2005; 16: 1059–63.

34. Greer JB, Modugno F, Allen GO, Ness RB. DNA replication licensing and progenitor numbers are increased   by   progesterone   in   normal   human breast. Endocrinology 2009; 150: 3318–26.

35. Schildkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA et al.  Epithelial ovarian cancer  risk among women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1996; 88: 554–9.

36. Cramer DW, Welch WR. Hormonal factors and the risk of breast cancer according to estrogen- and progesterone-receptor         subgroup.          Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 1053–60.

37. Spona J, Elstein M, Feichtinger W et al. Different risk factor profiles for mucinous and nonmucinous ovarian cancer: results from the Danish MALOVA study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1160–6.

38. Anderson   GL,   Judd   HL,   Kaunitz   AM   et   al. Endometrial cancer. Lancet 2005; 366: 491–505.

39. Beral V, Doll R, Hermon C et al. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; 369: 1703–10.

40. Murdoch  WJ,  Van  Kirk  EA.  Role  of  parity  and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case–control study. Lancet 2002; 359: 1093–101.

41. Bu SZ, Yin L, Ren XH et al. Oral contraceptives and          breast  cancer risk      in         the          international BRCA1/2  carrier  cohort  study:  a  report  from EMBRACE,  GENEPSO,  GEO-HEBON,  and  the IBCCS Collaborating Group. J Clin Oncol 2007; 25: 3831–6.

42. Ivarsson  K,  Sundfeldt  K,  Brannstrom  M  et  al. ICESCC.  Cervical  carcinoma  and  reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on  16,563  women  with  cervical  carcinoma  and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 2006; 119: 1108–24.

43. Shapiro S. Risk of endometrial cancer in relation to use           of         combined        oral      contraceptives.           A practitioner’s guide to meta-analysis. Hum Reprod 1997; 12: 1851–63. Shih Ie M, Kurman RJ. Re: ‘a case–control study of oral contraceptive use and incident breast cancer’. Am J Epidemiol 2009; 170: 802–3; author reply 803–4.

44. Cheng  W,  Liu  J,  Yoshida  H  et  al.  CGHFBC. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual  data  from  52  epidemiological  studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 2001; 358: 1389–99.

45. Winer E, Gralow J, Diller L et al. WHO. Depot- medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of endometrial cancer. The WHO Collaborative Study of  Neoplasia  and  Steroid  Contraceptives.  Int  J Cancer 1991; 49: 186–90.

46. Beral  V,  Bull  D,  Green  J,  Reeves  G.  Mortality associated  with  oral  contraceptive  use:  25  year follow up of cohort of 46 000 women from Royal College       of       General       Practitioners’       oral contraception study. Br Med J 1999; 318: 96–100.

47. Vessey M, Yeates D. Oral contraceptive use and cancer.  Findings  in  a  large  cohort  study 1968–2004. Br J Cancer 2006; 95: 385–9.

48. Lurie    G,   Wilkens    LR,    Thompson    PJ   et    al.Association of estrogen and progestin potency of oral  contraceptives  with  ovarian  carcinoma  risk. Obstet Gynecol 2007; 109: 597–607.

49. Beral V, Hermon C, Kay C et al. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Lancet 1988; 2: 1331–5.

50. Dorjgochoo T, Shu XO, Li HL et al. Risk factors for triple-negative breast cancer in women under the age  of  45  years.  Cancer  Epidemiol  Biomarkers Prev 2009; 18: 1157–66.

51. Gwinn  ML,  Lee NC,  Rhodes PH  et  al.  Primary prevention of gynecologic cancers. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 227–35.

52. Wu-Williams AH, Lee M, Whittemore AS et al. Oral contraceptives and the risk of death from breast cancer. Obstet Gynecol 2007; 110: 793–800.

53. Jordan SJ, Green AC, Whiteman DC et al. Oral contraceptives  and  endometrial  cancer.  Obstet Gynecol 1993; 82: 931–5.

54. Kahlenborn  C,  Modugno  F,  Potter  DM,  Severs WB. Oral contraceptive use, hormone replacement therapy, reproductive history and risk of colorectal cancer in women. Int J Cancer 2008; 122: 643–6.

55. Moorman PG, Calingaert B, Palmieri RT et al. Oral contraceptive use, reproductive history, and risk of epithelial  ovarian  cancer  in  women  with  and without endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 733–40.

56. Tworoger  SS,  Fairfield  KM,  Colditz  GA  et  al. Reproductive factors and epithelial ovarian cancer risk by histologic type: a multiethnic case–control study. Am J Epidemiol 2003; 158: 629–38.

57. McLaughlin  JR,  Risch  HA,  Lubinski  J  et  al. Relation of contraceptive and reproductive history to ovarian cancer risk in carriers and noncarriers of BRCA1  gene  mutations.  Am  J  Epidemiol  2004; 160: 613–8.

58. Tung    KH,    Goodman    MT,    Wu    AH    et    al. Reproductive factors, oral contraceptive use, and risk of  colorectal cancer. Epidemiology 1997; 8: 75–9.

59. Riman  T,  Dickman  PW,  Nilsson  S  et  al.  The Walnut    Creek   Contraceptive    Drug    Study:    A Prospective  Study  of  the  Side  Effects  of  Oral Contraceptives.  Bethesda:  National  Institutes  of Child Health and Human Development 1981.

60. Kumle M, Weiderpass E, Braaten T et al. Use of oral contraceptives and risk of cancer, a cohort study. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123: 1653–6.

61. Huusom  LD,  Frederiksen  K,  Hogdall  EV  et  al. Protection    against    endometrial    carcinoma   by combination-product  oral  contraceptives.  J  Am Med Assoc 1982; 247: 475–7.

62. McGuire V, Felberg A, Mills M et al. Progestin and estrogen  potency           of         combination    oral contraceptives    and     endometrial    cancer    risk. Gynecol Oncol 2006; 103: 535–40.

63. McLaughlin  JR,  Risch  HA,  Lubinski  J  et  al. Relation of contraceptive and reproductive history to ovarian cancer risk in carriers and noncarriers of BRCA1  gene  mutations.  Am  J  Epidemiol  2004;160: 613–8.

64. Rosenblatt KA, Gao DL, Ray RM et al. High-dose and           low-dose         combined        oral          contraceptives: protection  against  epithelial  ovarian  cancer  and the  length  of  the  protective  effect.  The  WHO Collaborative  Study  of  Neoplasia  and  Steroid Contraceptives. Eur J Cancer 1992; 28A: 1872–6.

65. Sanderson  M,  Williams  MA,  Weiss  NS  et  al.Poorer    survival    of    nulliparous     women    with endometrial carcinoma. Cancer 1998; 82: 1328–33.

66. Trapido EJ. Lifestyle and endometrial cancer risk: a cohort study from the Swedish Twin Registry. Int J Cancer 1999; 82: 38–42.

67. Ramcharan S, Pellegrin FA, Ray R, Hsu JP. Large bowel cancer in women in relation to reproductive and hormonal factors: a case–control study. J Natl Cancer Inst 1983; 71: 703–9.

68. Beral V, Hermon C, Kay C et al. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Lancet 1988; 2: 1331–5.

69. Beral V, Hannaford P, Kay C. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol 2008; 26: 3310–6.

70. CGHFBC.  The  Cancer  and  Steroid  Hormone

Study of the Centers for Disease Control and the National  Institute  of  Child  Health  and  Human Development. N Engl J Med 1987; 316: 650–5.

71. Heinemann LA, Weimann A, Gerken G et al. Oral contraceptives and risk of familial breast cancer. Cancer Detect Prev 2002; 26: 23–7.

72. Rosenblatt     KA,    Gao    DL,    Ray    RM    et    al. Contraceptive methods and induced abortions and their association with the risk of colon cancer in Shanghai, China. Eur J Cancer 2004; 40: 590–3.

73. Cogliano     V,     Grosse     Y,     Baan     R    et     al. Carcinogenicity     of     human     papillomaviruses. Lancet Oncol 2005; 6: 204.

74. Leppaluoto PA. Effect of reproductive factors and oral   contraceptives   on   breast   cancer   risk   in BRCA1/2    mutation    carriers    and    noncarriers:results  from  a  population-based  study.  Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 3170–8. Levi F, La Vecchia C, Gulie C et al. The pillOC and cervical cancer: the causal association. Acta Cytol 2006; 50: 704–6.