Спонтанная регрессия. Описание клинического случая наблюдения.
Спонтанная регрессия (SR) рака является необычным событием и крайне редко наблюдается при первичном раке легких. В целом, SR рассматривается как полное или частичное, временное или постоянное исчезновение опухоли в отсутствии противоопухолевой терапии. Хотя конкретные механизмы SR при раке легких остаются неизвестными, недавние исследования показали, что в основе регрессии могут находиться иммунологические реакции
Клиническое наблюдение описано: Alberto Lopez-Pastorini1*, Till Plönes1, Michael Brockmann2, Corinna Ludwig1, Frank Beckers1 and Erich Stoelben1
1Department of Thoracic Surgery, University Medical Center Witten/Herdecke, Lung Clinic Merheim, Campus Cologne, Ostmerheimerstr. 200, Cologne, 51109, Germany. 2Department of Pathology, University Medical Center Witten/Herdecke, Clinic Merheim, Campus Cologne, Ostmerheimerstr. 200, Cologne, 51109, Germany
Описание клинического наблюдения.
76-летний мужчина поступил в клинику с жалобами на постоянную одышку, усиливающуюся в течение последних двух месяцев. При проведении contrast-enhanced computed tomography (КT) scan грудной клетки выявлена опухоль овальной формы размером 6 × 5 × 3 см в области верхней доли правого легкого, примыкающая к плевре рис. 1а). Кроме того, в правой паратрахеальной зоне выявлены увеличенные лимфатические узлы средостения.
Из анамнеза: пациент является активным курильщиком на протяжении, по крайней мере, 50 лет, длительно страдает артериальной гипертензией, сопровождаемой гиперлипидемией. Согласно состоянию последние два года получал препараты, относящиеся к из ингибиторам АПФ и статины с эффектом стабилизации, о чем свидетельствовали физикальные и лабораторные исследования.
Пациенту была выполнена медиастиноскопия с биопсией лимфатических узлов средостения (mediastinoscopic biopsy). В полученном материале обнаружены клетки метастатического низкодифференцированного немелкоклеточного рака легких (рис. 2).
С целью дополнительной гистогенетической верификации было проделано иммуногистохимическое исследование полученного материала. Оказалось, что раковые клетки экспрессировали лишь цитокератин 7 типа, тогда как прочие исследованные маркеры отсутствовали. В том числе: цитокератины CK5/6, p63, TTF1, napsin (последние два маркеры аденокарциномы легкого), CD56, хромогранин и синаптофизин (маркеры нейроэндокринных опухолей, включая мелкоклеточный рак легких).
Согласно находкам опухоль была отнесена к крупноклеточному раку легких (By these findings, the tumor was classified as large cell carcinoma).
Уточняющие исследования bone scintigraphy, abdominal CT and head magnetic resonance imaging (MRI) не выявили отдаленных метастазов, что позволило диагностировать клиническую стадию немелкоклеточного рака легких IIIA (T2bN2M0).
Соответственно была предписано комбинированное химио-лучевое лечение.
Перед началом терапии через 2 недели после проведения медиастиноскопии была проведена контрольная КТ.
Оказалось, что опухоль правого легкого и медиастинальные узлы уменьшились в размерах. С целью уточнения состояния дел проведена тонкоигольная биопсия опухоли правого легкого под контролем КТ (рис. 3).
Гистологическое исследование полученного материала обнаружило лишь некротические массы при полном отсутствии злокачественных клеток.
Учитывая необычность ситуации, препараты первой и второй биопсии были пересмотрены повторно с привлечением ещё одного патологоанатома, что не изменило диагноз – немелкоклеточный рак легких в первом образце и некротические массы – во втором.
Повторная КТ через 2 месяца от первоначального исследования показала дальнейшую регрессию опухоли, как в области правой доли легкого, так и в медиастинальной зоне (рис. 1б).
С согласия пациента было решено отложить проведение химио-лучевого лечения, заменив терапию регулярным наблюдением с использованием КТ.
Контрольное исследование через год после поступления пациента в клинику показало практически полное исчезновение опухоли в верхней доле правого легкого и уменьшение размеров лимфатических узлов средостения до нормальных размеров (рис. 1c).
На сегодняшний день пациент так и не получил ни одного курса противораковой терапии, хотя наблюдение за ним продолжается уже на протяжении 7 лет безрецидивного периода.
Обсуждение
Критерии спонтанной регрессии (SR) рака были постулированы Everson and Cole в 1959 году. SR определяется как частичное или полное, временное или постоянное, исчезновение опухоли в отсутствии специфической терапии [Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of malignant disease. J Am Med Assoc.1959; 169:1758–9.].
Everson and Cole оценивали частоту SR в пределах не более 1 случая на 60 000 – 100 000 наблюдений раковых заболеваний.
Наиболее часто сообщения о SR солидных опухолей касаются почечно-клеточной карциномы и злокачественной меланомы, тогда как первичный рак легкого чрезвычайно редко фигурирует в научной литературе.
Так Kumar and al. обнаружили всего два случая первичного рака легких за период с 1951 по 2008 год, которые отвечали бы критериям Everson and Cole.
Механизмы развития SR не известны, хотя высказывались предположения о роли иммунологических факторов, гормональных изменений, травм и неких изменений крови.
В настоящее время, в связи с появлением препарата Nivolumab (a monoclonal antibody for the human programmed cell death 1 (PD-1) receptor), одобренного FDA в этом году для лечения плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких, иммунологические механизмы стали рассматриваться наиболее пристально.
Согласно результатам I фазы клинических испытаний 2012 года препарата Nivolumab, продемонстрирована эффективность иммунотерапии со средней продолжительностью ответа 74 недели у 33% пациентов в группе плоскоклеточного рака и 12% группе не плоскоклеточного рака. Любопытная подробность, длительная история курения была твердо ассоциирована с более выраженной реакцией опухоли на блокаду PD-1 рецептора.
В последнее время появились многочисленные исследования, описывающие иммунологические изменения микроокружения опухолей легкого, влияющие как на формирование (рост), так и на регрессию рака.
Scheider et al. продемонстрировали накопление регуляторных Т-клеток в первичной и метастатической аденокарциноме легких, что приводит к снижению местного противоопухолевого иммунитета, определяемого natural killer cells.
Iwakami et al. сообщили об инфильтрации CD8-позитивными лимфоцитами ткани мелкоклеточного рака легких, что свидетельствует об опосредованной Т-клетками цитотоксичности, возможно, определяющей феномен SR.
Isobe et al. продемонстрировали интегративный иммунный ответ — immunoglobulin G (IgG) antibodies, CD4 and CD8 T cells против клеток немелкоклеточного рака легких экспрессирующих NY-ESO-1, что также способствует реакции в виде SR.
Challis & Stam на основе анализа наблюдений SR за период с 1900 по 1987 год отметили, несколько случаев, связанных с хирургическим вмешательством, вызвавшим иммунную реакцию в ответ на биопсию первичной опухоли или метастаза.
Cole в работе 1974 года сообщил, что в 71 из 176 случаев феномен SR был связан с тем или иным видом операционной травмы.
Вполне возможно, что описываемое наблюдение можно отнести как раз к такому варианту SR, ведь на самом деле до медиастиноскопии и биопсии медиастинальных узлов, ни первичная, ни метастатическая опухоль не демонстрировала ничего необычного.
Впрочем, в представленном наблюдении имеются некоторые «недочеты», которые следует обсудить.
Во-первых, первоначально биопсия была взята лишь из узлов средостения, где и были идентифицированы клетки, расцененные как метастазы немелкоклеточного рака легких. При тонкоигольной биопсии опухоли верхней правой доли легкого, выполненной спустя две недели после медиастиноскопии, в материале обнаружены лишь некротические массы, а опухолевые клетки отсутствовали. Чуть фантазируя, формально подобный материал мог быть получен при биопсии очага, представленного исходом инфаркта легкого; или организующейся пневмонией; или даже ограниченным легочным васкулитом. В любом случае гистологической верификации опухоли верхней доли правого легкого получено не было. Не было выполнено и сравнительного анализа опухоли первичного очага и метастаза.
Во-вторых, микроскопическая и иммуногистохимическая характеристика опухоли, позволившая классифицировать материал в качестве крупноклеточного рака легких, является скорее диагнозом исключения, но не окончательным доказательством гистогенетической принадлежности первичного новообразования именно к ткани легкого. При этом цитокератин 7 типа (единственный выявленный в раковых клетках маркер) обнаруживается не только в простом железистом эпителии, но и, например, в переходном эпителии. Отсюда метастазы в медиастинальных узлах в теории могут быть, откуда угодно, а опухоль правого легкого – лишь сочетанным с метастатическим процессом инфарктом.
Несмотря на перечисленные «недочеты», все же разумно остановиться на логичном и вполне достоверном первоначальном диагнозе: рак легкого с метастазами в лимфатические узлы средостения. В любом случае за 7 лет наблюдения никакие иные очаги рака пациента не беспокоили, а тщательные ежегодные исследования таковых не выявили.
Выводы.
Описано наблюдение исключительно редко наблюдающейся спонтанной регрессии рака легкого после выполнения биопсии медиастинальных лимфатических узлов, пораженных раком. Феномен регрессии с большой вероятностью имеет в основании механизмы иммунного ответа.
Источник: J Med Case Reports. 2015;9(217)
References
- Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of malignant disease. J Am Med Assoc.1959; 169:1758–9.
- Papac RJ. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treat Rev. 1996; 22:395–423.
- Cole WH. Efforts to explain spontaneous regression of cancer. J Surg Oncol. 1981; 17:201–9.
- Cole WH. Relationship of causative factors in spontaneous regression of cancer to immunologic factors possibly effective in cancer. J Surg Oncol. 1976; 8:391–411.
- Kumar T, Patel N, Talwar A. Spontaneous regression of thoracic malignancies. Respir Med. 2010; 104:1543–50.
- Chang WY. Complete spontaneous regression of cancer: four case reports, review of literature, and discussion of possible mechanisms involved. Hawaii Med J. 2000; 59:379–87.
- Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol.2015; 7(2):85–96.
- Brahmer JR, Pardoll DM. Immune checkpoint inhibitors: making immunotherapy a reality for the treatment of lung cancer. Cancer Immunol Res. 2013; 1(2):85–91.
- Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015; 348(6230):124–8.
- Schneider T, Kimpfler S, Warth A, Schnabel PA, Dienemann H, Schadendorf D, et al. Foxp3(+) regulatory T cells and natural killer cells distinctly infiltrate primary tumors and draining lymph nodes in pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011; 6:432–8.
- Iwakami S, Fujii M, Ishiwata T, Iwakami N, Hara M, Ihara H, et al. Small-cell lung cancer exhibiting spontaneous regression. Intern Med. 2013; 52:2249–52.
- Isobe M, Eikawa S, Uenaka A, Nakamura Y, Kanda T, Kohno S, et al. Correlation of high and decreased NY-ESO-1 immunity to spontaneous regression and subsequent recurrence in a lung cancer patient. Cancer Immun. 2009; 9:8.
- Challis GB, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900 to 1987. Acta Oncol. 1990; 29:545–50.
- Cole WH. Spontaneous regression of cancer: the metabolic triumph of the host? Ann N Y Acad Sci. 1974; 230:111–41.
Ссылка на оригинал:
Комментировать