Рак молочної залози: Сучасні підходи в лікуванні

Рак молочної залози: Сучасні підходи в лікуванні. Програма профілактики і ранньої діагностики. Методи профілактики раку молочної залози. Рання діагностика. Самообстеження. Фактории риску.

Відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії Національний інститут раку Автори: д.м.н., професор І.І. Смоланка
(завідувач відділенням пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії Національного інституту раку) д.м.н. С.Ю. Скляр
(провідний науковий співробітник відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії Національ­ного інституту раку) к.м.н. І.В. Досенко
(науковий співробітник відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії Національного інститу­ту раку)

Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце се­ред онкопатології у жінок репродуктивного віку в Укра­їні. По регіонах України найбільші показники захворю­ваності у 2007 році у м. Києві 74 на 100 тисяч жіночого населення та м. Севастополі 92,6 випадків на 100 тисяч жіночого населення.

Біля в 30% випадків РМЗ в Україні діагностується в занедбаних стадіях, що призводить до зростання ви­трат на лікування у 25-30 разів порівняно з тим, коли пухлина виявляється на ранній стадії. Саме тому вели­кої актуальності набуває впровадження профілакти­ки та ранньої діагностики, які покращують 5-річну ви­живаність хворих на РМЗ та зменшують витрати на лі­кування. Злоякісні новоутворення молочної залози за­ймають провідне місце в захворюваності та смертнос­ті жіночого населення України, оскільки питома вага цієї патології в структурі захворюваності та смертнос­ті перевищує 18%. Абсолютне число захворілих на рак молочної залози щороку перевищує 15 тисяч Кількість померлих складає в межах 7500 8000 жінок. Вивчен­ня динамічних моделей захворюваності на рак молоч­ної залози показує, що рівень захворюваності зростає. Встановлено, що серед захворілих більше 37%, серед померлих більше 30% складають особи працездатно­го віку, це призводить до значних втрат життєвого по­тенціалу жіночої популяції України.

Найбільш об’єктивним інтегральним показником стану надання онкологічної допомоги хворим на рак мо­лочної залози є показник 5-річної виживаності, який за даними Національного канцер-реєстру в Україні не пе­ревищує 50%, між тим як в країнах Європи та США він складає 75-80%.

Нами розроблені централізовані заходи для закладів системи МОЗ України зі створення спеціалізованої служ­би допомоги жінкам з патологією молочних залоз. Слід відзначити, що основні проблеми при цьому полягають у організаційних вадах при наданні діагностичної та лі­кувальної допомоги таким пацієнткам на первинному та вторинному рівні медичної допомоги не дотримують­ся принципи онкологічної настороги та морфологічно­го підтвердження діагнозу. В зв’язку з цим нами запро­поновано і зараз активно впроваджується трирівнева структура допомоги жінкам з чітким визначенням за­вдань та розподілом функцій для кожного етапа: мамологічний центр на базі Національного інституту раку, ре­гіональних центрів на базі онкологічних диспансерів, а також кабінетів в лікувально-профілактичних установах неонкологічного профілю.

Програма профілактики і ранньої діагностики

РМЗ має два основних напрямки: первинна профілакти­ка (етіопатогенетична) і вторинна профілактика, яка поля­гає в діагностиці і лікуванні передракових захворювань. Оскільки етіопатогенез РМЗ остаточно не з’ясовано, мож­ливості первинної профілактики РМЗ обмежені. Основні зусилля дослідників у даний час спрямовані на удоскона­лення системи вторинної профілактики РМЗ.

Методи профілактики раку молочної залози

Первинна (загально-лікувальна мережа):

• проявляти особливу насторогу в критичні щодо РМЗ вікові періоди (після 50 років);
• регулювання маси тіла;
• зведення до мінімуму споживання алкоголю, відмова від паління;
• підтримка регулярного статевого життя, перші поло­ги не пізніше 28-30 років, природне вигодовування ди­тини не менше року; уникнення абортів;
• своєчасне лікування гінекологічної патології, кон­троль за прийомом гормональних контрацептивів;
• лікування цукрового діабету, захворювань печінки та щитоподібної залози;
• запобігання впливу несприятливих факторів зовнішнього середовища, уникнення стресів.

Вторинна:

• регулярне самообстеження молочних залоз;
• обстеження у мамолога-онколога один раз на рік;
• УЗД молочних залоз жінкам до 40 років один раз на рік (при відсутності патології);
• мамографія жінкам після 40 років 1 раз на 2 роки, після 50 років щорічно.

Пропальпуйте ліву підпахвинну та ліву надключич­ну ділянки.

Рання діагностика РМЗ можлива за умов виконан­ня програм:

а) самообстеження;
б) лікарських профілактичних оглядів, спостережень і лікувань передпухлинної патології;
в) мамографічних досліджень.

Етапи організації масового скринінгу пухлин молоч­ної залози включають в себе: 1) збирання повної інфор­мації про наявність факторів, що сприяють виникненню РМЗ; 2) проведення огляду та пальпації молочних залоз у жінок з метою попереднього розподілу оглянутих на групи за ступенем ризику для подальшого поглиблено­го їх обстеження; 3) мамографія.

Самообстеження необхідно впроваджувати в прак­тику як один з основних методів своєчасного виявлен­ня пухлин молочної залози. Але проведення самообсте­ження також потребує відповідної організації, допомоги засобів масової інформації (радіо, телебачення та пре­си), відповідних пам’яток для населення тощо.

ПРОВЕДЕННЯ САМООБСТЕЖЕННЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ

Огляд молочних залоз рекомендовано проводити кожен місяць в однаковий час, у жінок репродуктивного віку на 8-12 день менструального циклу.

1. Станьте перед дзеркалом. Огляньте молочні за­лози. Зверніть увагу на наявність будь-яких змін форми грудей, зовнішній вигляд шкіри і сосків. Таку саму про­цедуру проведіть при поверненні в ліву і праву сторони.
2. Підніміть руки за голову і огляньте обидві грудні залози.
3. Правою долонею пропальпуйте ліву молочну за­лозу, кінчиками великого і вказівного пальців стисніть сосок, зверніть увагу на на наявність виділень та їх ха­рактер. Пропальпуйте ліву підпахвинну та ліву надключичну ділянки.

4. Таким самим чином обстежте праву молочну залозу.

5. При великому розмірі залози необхідно підтриму­вати її знизу: лівою рукою ліву, правою праву, а доло­нею протилежної руки по черзі пропальпувати молоч­ні залози.

6. Лежачи на спині, ліву руку покладіть за голову, а долонею правої руки обстежте ліву молочну залозу.

7. Таким чином обстежте і праву молочну залозу.

При виявленні будь-яких змін з боку молочних залоз необхідно звернутися до лікаря мамолога-онколога.

Лікарям, які займаються проблемами мамології не­обхідно оволодіти скринінговими програмами, а обсте­жені жінки повинні знати про фактори ризику, які на них впливають, враховувати їх під час оцінки свого стану здоров’я і вносити корективи у свій спосіб життя.

Акцентуючи увагу на реалізації програми «самообстеження», водночас необхідно розвивати і програму фахових профілактичних оглядів жінок з підвищеною ймовірністю виникнення злоякісних пухлин (так званих «груп ризику»).

ОСНОВНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

• Вік 50 років і більше.
• Рак молочної залози у найближчих родичів (мати, сестра, донька, бабуся по материнській лінії) чи інше за­хворювання на рак у пацієнтки.
• Дисгормональні гіперплазії молочної залози (мас­топатії), травми молочних залоз.
• Порушення репродуктивної функції аборт після 35 років, перші пологи після 30 років, природне вигодову­вання дитини менше 5 місяців, безпліддя, ранній (до 12 років) чи пізній (після 16 років) початок місячних, ранній (до 45 років) чи пізній (після 53 років) клімакс.
• Ендокринні порушення (патологія щитоподіб­ної залози, цукровий діабет, гіпоталамо-гіпофізарнонадниркові захворювання, ожиріння ІІ-го та ІІІ-го ступе­ню), супутня патологія (гіпертонічна хвороба, неврасте­нія, захворювання печінки).
• Захворювання репродуктивних органів пухлини матки та придатків, запальні хвороби, порушення мен­струальної функції, маткові кровотечі.
• •Паління та зловживання алкоголем.
• Вплив несприятливих факторів зовнішнього серед­овища

У випадках наявності трьох і більше факторів паці­єнтку слід направити на мамографію.

Профілактичний огляд активне виявлення хворо­би молочної залози з обов’язковою участю медпраців­ника. Індивідуальний профогляд проводиться середнім медпрацівником долікарського кабінету, фельшерськоакушерського пункту. Мета виявлення візуальної фор­ми раку. При підозрі на рак молочної залози хвора спря­мовується до акушера-гінеколога, терапевта, хірурга, онколога, мамолога. Цільовий профогляд проводиться мамологом з метою виявлення захворювання молочної залози. Комплексний профогляд проводиться групою лікарів з метою виявлення різних нозологічних форм онкопатології, у тому числі РМЗ.

Диспансеризація періодичний огляд жінок, яких було взято на облік мамологом у зв’язку з високим ри­зиком розвитку РМЗ, а також тих, що пройшли лікуван­ня з приводу доброякісних та злоякісних новоутворень молочної залози.

Діагностика РМЗ

Індивідуальний профогляд проводиться середнім медпрацівником долікарського кабінету, фельшерськоакушерського пункту. Мета виявлення візуальної фор­ми раку. У разі виникнення підозри на захворюван­ня раком молочної залози хвора спрямовується до акушера-гінеколога, терапевта, хірурга, мамолога.

Цільовий профогляд проводиться мамологом з метою виявлення захворювання молочної залози.

Комплексний профогляд проводиться групою лікарів з метою виявлення різних нозологічних форм онкопатології, у тому числі РМЗ.

Диспансеризація періодичний огляд жінок, яких було взято на облік мамологом у зв’язку з високим ризиком розвитку РМЗ, а також тих жінок, які пройшли лікування з приводу доброякісних та злоякісних новоутворень молочної залози.

Профілактичний огляд активне виявлення хворо­би молочної залози з обов’язковою участю медпрацівника.

Первинна діагностика клінічних форм РМЗ під час уважного та ретельного трактування виявлених змін дозволяє у більшості пацієнток з поширеними фор­мами захворювання поставити правильний діагноз. Але, у разі початкових форм хвороби клінічна оцінка характеру патологічного процесу в молочній залозі буває складною. У цьому випадку на допомогу лікарю приходять інструментальні та лабораторні методи дослідження.

Після збору анамнестичних даних стосовно факторів ризику формуються групи пацієнток, які підлягають на­правленню на мамографію. У випадках наявності трьох і більше факторів пацієнтку слід обов’язково направи­ти на мамографію.

Мамографія є одним з провідних та ефективних методів ранньої діагностики патології молочної залози, діагностики різних форм РМЗ. Цей метод дозволяє ви­явити вогнище пухлини розміром від 0,3 см., а та­кож диференціювати злоякісні та доброякісні ново­утворення. Особливої актуальності мамографія набу­ває за умови використання стереотаксичних приставок, що дозволяють виконувати пункційну біопсію у випадку пухлин in situ, коли всі інші методи не можуть виявити патології та уточнити природу змін у молочній залозі.

Кров’янисті та серозні виділення з соска є абсолют­ним показанням до дуктографії, можливості якої до­зволяють виявити пристінкові розростання в прото­ках (рак чи папіломатоз), уточнити локалізацію вогни­ща, оцінити розповсюдженість процесу. Найбільш су­часне дослідження стану молочних проток ендоско­пічне, дозволяє виявити вузли розміром до 0,1 мм.

Мета усіх мамографічних досліджень полягає у тому, щоб сприяти виявленню «прихованого» раку молоч­ної залози, але на відміну від скринінгової мамографії, мамографічне дослідження молочної залози для ви­рішення особливих проблем (діагностична мамогра­фія та допоміжні процедури) спрямованана на забез­печення спеціального аналітичного дослідження па­цієнток з відхиленнями від норми, яких було виявлено клінічно або під час скринінгу. Діагностичне досліджен­ня молочної залози повинно привести лікаря до кін­цевого висновку про клінічні знахідки, до верифікації діагнозу, що дозволяє надати спеціальні рекомендації для її лікування.

Зазвичай, дослідження обмежуються кутовими проекціями краніокаудальної та медіолатеральної ді­лянки кожної молочної залози. Іноді для оптималь­ної візуалізації тканини молочної залози бувають не­обхідні додаткові проекції, але їх не потрібно викону­вати рутинно. Там, де є підозра на патологію, можна пропонувати подальші візуалізаційні дослідження, ді­агностичну мамографію чи біопсію.

Середню дозу випромінення для мамографії слід ви­мірювати щорічно. Для дослідження зморщеної молоч­ної залози, що складається на 50% із залозистої тканини, а на 50% з жирової, доза не буде перебільшувати 0,3 рад на експозицію при мамологічному дослідженні з отриманням знімку і не більше 0,4 рад на експозицію при ксерорадіографії.

Пропонується проводити щорічну скринінгову мамографію пацієнткам у віці 50 років і більше, а у віці 40-50 років 1 раз на 2 роки. Відомо, що періодичні про­ведення скринінгового мамологічного обстеження жінкам, котрі не мають скарг, знижують рівень смерт­ності від РМЗ. Скринінгова мамографія є внеском ра­діологів до повного обсягу надання медичної допомо­ги пацієнтам.

 Для якісної роботи рентгенологів необхідно складати графіки проведення контролю і сервісного обслуговування обладнання, стандартів якості зображення, проведення стандартних процедур для оцінки зображення, ретельне ведення документації та періодичний перегляд даних про результати роботи мамологічних кабінетів.

Результати наукових досліджень підтверджують доцільність щорічного проведення мамографії жін­кам віком від 50 до 74 років. Проведення рутинного мамографічного обстеження жінок, які не досягли 40 років, не має високої результативності.

У жінок молодого віку (до 40 років) проведення мамографічних обстежень може бути замінено сонографічним дослідженням Якщо при УЗД молочних залоз лікар не бачить будь-яких вузлових новоутворень, пацієнтка направляється до лікаря ендокринолога-мамолога (при наявності дифузної мастопатії) або рекомендуються контрольні УЗД обстеження 1 раз на рік (за відсутності патології у молочних залозах. Алгоритм направлення хворих при цьому показано на схемі 1.

При виявленні вузлових новоутворень (фіброадено­ма, кіста і т.п.) пацієнтка повинна бути досліджена за до­помогою мамографічного або пневмоцистографічного дослідження (схема 2). При виявленні фіброаденоми — рекомендоване хірургічне втручання з гістологічним дослідженням, при наявності кісти пункційна аспірація з цитологічним дослідженням ексудату, при підозрі на проліферативні або малігнізаційні процеси необхідне хірургічне втручання з гістологічним дослідженням.

Якщо кіста тільки пунктується, пацієнтку слід вторинно оглянути через 6 тижнів для того, щоб дізнатися чи немає рецидиву кісти. Якщо кіста після аспірації швидко рецидивує, пацієнтку слід направити на операцію.

При підозрі на малігнізацію новоутворення необхідна термінова секторальна резекція молочної залози з гісто­логічним дослідженням (операція повинна виконуватися в умовах онкологічного диспансеру або онкологічного інституту). У разі підтвердження діагнозу рак молочної за­лози одноразово необхідно провести радикальну опе­рацію з наступним комбінованим лікуванням.

Якщо під час сонографічного (до 40 років) або мамографічноого (після 40 років) дослідження у хворої ді­агностовано дифузні новоутворення (схема 3) у мо­лочній залозі, лікування та спостереження здійснюють за амбулаторних умов.

Пацієнтку з солідним дискретним пухлинним ново­утворенням слід спрямовувати до хірурга навіть, якщо результат мамографії негативний. Хірургічна біопсія є обов’язковою при солідному, домінуючому та персистуючому пухлинному процесі.

При новоутворенні, що не пальпується (дивись алго­ритми в схемі 4, 5), але виявлене на мамографії, слід знову зробити прицільні знімки.

Якщо результат «вірогідно доброякісна» слід пере­вести хвору під амбулаторний нагляд та візуальні огля­ди 1 раз у 3 місяці. При необхідності слід провести пункційну біопсію під контролем УЗД. Рішення про те, який тип біопсії кращий для кожного патологічного утворен­ня, що не пальпується, але виявлене при мамографії або УЗД, може бути прийнято інколи з урахуванням думки пацієнтки. Пропонується проведення або стереотаксичної біопсії під контролем УЗД, або стереотаксичної пункційної біопсії товстою голкою великого діаметру з вида­ленням стовбчика тканини (трепан-біопсія), або відкри­тої хірургічної біопсії під час секторальної резекції мо­лочної залози.

При одержанні висновку після біопсії, яка підтвер­джує доброякісний процес, пацієнтка спостерігаєть­ся і лікується амбулаторно, при відповіді «злоякісний процес» необхідно комбіноване лікування.

При виявленні на мамографічних знімках мікрокальцинатів або макрокальцинатів (див. алгоритм схеми 5), обов’язковим є проведення прицільної мамограми із збільшенням та компресією. Якщо при збільшенні про­цес розцінюється як доброякісний, необхідний рентгенконтроль через місяць для з’ясування тактики подаль­шого лікування. Якщо картина залишається суперечли­вою, слід обов’язково проводити секторальну резекцію з терміновим гістологічним дослідженням, а подальше лікування в залежності від гістологічного висновку. Усі вузлові форми дисгормональних гіперплазій підлягають хірургічному лікуванню з терміновим гістологічним до­слідженням.

При виявленні онкопатології лікування повинно проводити у лікувально-діагностичних мамологічних центрах на базі онкодиспансерів або в Національному
інституті раку, оскільки лікування онкохворих у загальнолікувальній мережі погіршує прогноз у 3 рази.

У жінок, молодших за 35 років, під час скринінгу часті­ше застосовується УЗД молочних залоз. Комплексне УЗД в сучасній онкологічній практиці належить до основних методів скринінгової діагностики. Інформативність, не­шкідливість, можливість багаторазового застосування визначають домінування даного методу в скринінговій променевій діагностиці. У мамології цей метод є незамін­ним за потреби дослідження рентгенологічно-щільних молочних залоз у молодих жінок, під час диференційної діагностики кістозних і солідних утворень, для вивчення структури та васкулярізації внутрішньопорожнинних вегетацій, виявлення ступеня розповсюдження процесу на лімфатичні вузли; при локалізації пухлинного вогнища в недоступних для рентгенівської мамографії ділянках мо­лочної залози. Слід зазначити, що після операції в 6-9% випадків виникає рецидив захворювання, а більшість пухлинних вузлів при цьому локалізовані біля операцій­ної зони, моніторинг якої також є пріоритетом комплек­сного УЗД.

На сучасному етапі перспективним і високоінформативним методом діагностики новоутворень в молоч­них залозах є магнітно-резонансна томографія.

Актуальним методом сучасної діагностики є вияв­лення та візуалізація сторожових (сигнальних) лімфа­тичних вузлів. Вважається, що перші реґіонарні лім­фатичні вузли, що відводять лімфу від з первинної пух­лини, є першими вузлами, які отримують обсіменіння лімфогенними метастатичними клітинами. Виявлення сторожових лімфатичніх вузлів характеризується висо­кою точністю при РМЗ. Існують різноманітні прилади, за допомогою яких визначають сторожові лімфатичні вуз­ли, чимало радіофармпрепаратів, барвників, що засто­совуються для ін’єкцій. Перевагу надають радіоколоїдам із розміром часток між 50 і 200 нм.

Одне з важливих місць займає імуноферментна діа­гностика виявлення пухлинних маркерів, зміна концен­трації яких залежить від виникнення росту злоякісної пухлини у хворої на РМЗ. До них належать білки групи СА (carbohydrate antigen): СА-15-3, раково-ембриональний антиген (РЕА), муциноподібний раково-асоційований ан­тиген (МРА) та ін.

Завершальним етапом діагностики РМЗ є цитологіч­не та гістологічне (морфологічне) дослідження. Морфо­логічна верифікація необхідна за будь-якої підозри на злоякісний процес у молочній залозі. Найбільш інфор­мативним на сьогодні є виконання трепан-біопсїї пух­линного утворення. Біологічні фактори мають важли­ве прогностичне значення та дозволяють прогнозува­ти відповідь на лікування. До біологічних факторів на­лежать вік або стан репродуктивної функції, кількість уражених реґіонарних лімфатичних вузлів, стан ре­цепторів естрогенів (РЕ), та рецепторів прогестерону (РП), частка проліферуючих ракових клітин і експре­сія Her2/neu. На сучасному етапі велике значення має імуногістохімічна діагностика, в основі якої лежить ви­значення експресії низки генів, властивих тільки епі­теліальним клітинам. При РМЗ практичне значення має визначення РЕ, РП, Нег2/пеи р53, BRCA-1, BRCA-2. Цей метод дозволяє прогнозувати перебіг захворювання й обґрунтувати доцільність застосування протипух­линного лікування. Наявність РЕ та РП у клітинах РМЗ важливе для ефективного застосування гормонотера­пії, а онкобілка Нег2/пеи для прогнозування перебігу пухлинного процесу та адекватного призначення поліхіміота таргетної терапії. Онкобілок Нег2/пеи є глікопротеїном, за структурою подібним до рецепторів епі­дермального фактору росту, частота його виявлення за внутрішньопротокового гістотипу РМЗ становить 90%. Ген, що кодує онкобілок, локалізується в 17-хромосомі. Іноді його експресію виявляють у не пухлинній ткани­ні молочної залози. У 20-30% усіх випадків РМЗ відзна­чають підвищену порівняно з пухлинною тканиною екс­пресію білка Нег2/пеи у злоякісних клітинах.

Експресія Her2/neu має велике значення для вибо­ру схеми хіміотерапії (ХТ). Встановлено, що за наявності в клітинах рецепторів стероїдниї гормонів та відсутності гіперекспресії Her2/neu, незалежно від розміру пухли­ни та стану лімфатичних вузлів перебіг РМЗ більш спри­ятливий, а за відсутності рецепторів стероїдних гормо­нів і наявності гіперекспресії Her2/neu більш агресив­ний (дивись схему стандартного обстеження хворих з підоз-рою на РМЗ).

Головним критерієм ефективності лікування хворих на РМЗ є вплив на показники виживання пацієнток. На сучасному етапі вибір методу лікування визначається стадією пухлинного процесу, клінічною формою РМЗ, віком і загальним станом хворих, гістологічною струк­турою пухлини, ступенем злоякісності, рівнем рецеп­торів стероїдних гормонів (РЕ і РП), експресії Her2/neu.

Найбільш перспективним у пацієнток на РМЗ вва­жається комплексний підхід, який включає оперативне втручання та консервативні методи протипухлинного спеціального лікування.

Діагноз РМЗ ґрунтується на пальпації грудних залоз, двобічній мамографії та УЗД. Морфологічна ді­агностика методом тонкоголкової аспірації або стовпчикової біопсії повинна проводитися до будь-яких хі­рургічних маніпуляцій.

Таким чином, діагностика РМЗ повинна базува­тися на всесторонній і повній оцінці всіх клінічних, ла­бораторних, інструментальних і морфологічних даних, що дає змогу вибрати адекватну лікувальну тактику та максимально покращити безпосередні та віддалені результати терапії.

Нижче приведено класифікація РМЗ (останнє 6-те видання)

ТNM КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ (UICC та AJCC, 2002 рік)

Т – Первинна пухлина
ТХ – Не досить даних для оцінки первинної пухлини
Т0 – Первинна пухлина не визначається
Тis – Carcinoma in situ
Тis (DCIS) – Carcinoma in situ в протоках
Тis (LCIS) – Carcinoma in situ або сателітними вузлами в шкірі тієї ж залози
Тis (Paget’s) – Хвороба Педжета соска без ознак пухлини

Примітка: Якщо при хворобі Педжета визначається пухлина, то вона класифікується згідно з її розмірами.

Т1 – Пухлина до 2 см. у найбільшому вимірі
Т1mic – Мікроінвазія не більше 0,1 см. у найбільшо­му вимірі
Т1а – Понад 0,1 см., але не більше 0,5 см. у найбіль­шому вимірі
Т1b – Понад 0,5 см., але не більше 1 см. у найбільшо­му вимірі
Т1с – Понад 1см., але не більше 2 см. у найбільшому вимірі
Т2 – Пухлина не більше 5 см. у найбільшому вимірі
Т3 – Пухлина понад 5 см. у найбільшому вимірі
Т4 – Пухлина будь-яких розмірів з прямим поширен­ням на грудну стінку або шкіру
Т4а – З поширенням на грудну стінку
Т4b – З набряком (включаюси симптом «лимонної шкірки») або виразкуванням шкіри грудної залози або сателітними вузлами в шкірі тієї ж залози
Т4с – Критерії 4а та 4b разом
Т4d – Запальна форма раку N-Регіонарні лімфатичні вузли

Регіонарними лімфовузлами є:

Пахвові (гомолатеральні): межпекторальні лімфатичні вузли (Роттера) та лімфатичні вузли, розміщені вздовж пахвової вени та її гілок. Вони поділяються на три рівні:

Рівень І лімфатичні вузли, розміщені латерально від зовнішнього краю малого грудного м’яза;

Рівень ІІ лімфатичні вузли між зовнішнім і внутрішніми краями малого грудного м’яза, а також межпекторальні лімфатичні вузли (Роттера);

Рівень ІІІ лімфатичні вузли, розміщені медіально від внутрішнього краю малого грудного м’яза, включ­но з підключичними і верхівковими (апікальними) лімфатичними вузлами.

Внутрішні грудні (гомолатеральні): лімфатич­ні вузли, розміщені в міжреберних проміжках вздовж краю грудини у внутрішньогрудній фасції.

Надключичні: лімфатичні вузли у надключичній ямці, яка є трикутником між лопатково-під’язиковим м’язом і сухожиллям (латеральна і верхня межа), вну­трішньою яремною веною (медіальна межа) і ключицею з підключичиною веною (нижня межа). Лімфатичні вуз­ли поза цим трикутником вважаються нижніми шийними вузлами (М1).

NХ – Недостатньо даних для оцінки стану реґіонарних лімфовузлів (наприклад, вони попередньо вже видалені)
N0 – Немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів
N1 – Метастаз(и) у рухомих пахвових лімфатичних вузлах на стороні ураження
N2 – Метастази у пахвових лімфатичних вузлах з боку ураження, фіксовані поміж собою чи з навколишніми структурами, або в клінічно видимих* гомолатеральних внутрішньогрудних вузлах за відсутності клінічно дове­дених метастазів у пахвових лімфатичних вузлах
N2а – Метастази у пахвових лімфатичних вуз­лах з боку ураження, фіксовані поміж собою або з навколишніми структурами
N2b – Метастази в клінічно видимі* гомолатеральні внутрішні грудні вузли за відсутності клінічно доведе­них метастазів у пахвових лімфатичних вузлах
N3 – Метастаз(и) в гомолатеральний лімфатичний вузол (вузли) із ураженням пахвових лімфатичніх вузлів або без нього, або клінічно видимі* гомолатеральні внутрішні грудні вузли при клінічно доведених мета­стазах у пахвових лімфовузлах; або метастаз(и) із ура­женням пахвових лімфатичних вузлів або без нього N3a Метастаз(и) в підключичний гомолатеральний лімфатичний вузол (вузли)
Nb – Метастаз(и) у гомолатеральний внутрішній грудний вузол (вузли)
N3c – Метастаз(и) у гомолатеральний надключичний вузол (вузли)

*Клінічна видимість передбачає визначен­ня за допомогою методів візуалізації (за винятком лімфосцинтіграфії) або при клінічному огляді чи крупні утвори при гістологічному дослідженні.

М – Віддалені метастази
Мх – Не досить даних для визначення віддалених метастазів
М0 – Віддалені метастази не визначаються
М1 – Виявляються віддалені метастази
рТNM Патоморфологічна класифікація
рТ – Первинна пухлина

Патоморфологічна класифікація вимагає дослідження первинної пухлини, по межі проведеної резекції не повинно бути пухлинної тканини. Якщо по межі виявляється лише мікроскопічне поширення пухлинної тканини, то випадок може класифікуватися як рТ.

Категорії рТ відповідають категоріям Т.

Примітка: При класифікації рТ розмір пухлини оцінюється за інвазивним компонентом що є великий компонент in situ (наприклад 4 см.) і малий інвазивний компонент (наприклад, 0,5 см.), то пухлина кодується як рТ1а.

РN – Регіонарні лімфатичні вузли

Патоморфологічна класифікація вимагає резекції та дослідження принаймні нижних аксилярних лімфатич­них вузлів (рівень І). В такому випадку резекційний мате­ріал включає звичайно не менше 6 лімфатичних вузлів.

PNX – Не досить даних для оцінки стану реґіонарних лімфовузлів (не видалені для дослідження або ви­далені раніше).
PNO – Відсутні метастази в реґіонарних лімфовузлах, додаткові обстеження на наявність окремих клітин пух­лини* не проводилися.

Примітка: *Окремі клітини пухлини (ITC) це і поодинокі клітини пухлини, і малі групи розміром не більше 0,2 мм, які звичайно виявляються лише імуногістохімічними або молекулярними методами, хоча можуть виявлятися і при звичайному забарвленні. Окремі клітини пухлини зазвичай не характеризуються злоякісною активністю (наприклад, проліферативною чи стромальною реакцією).

pNO(i-) – Відстуні метастази в реґіонарних лімфо­вузлах при звичайному гістологічному дослідженні, не­гативні дані імуногістохімії
pNO(i+) – Відстуні метастази в реґіонарних лімфо­вузлах при звичайному гістологічному дослідженні, позитивні дані імуногістохімії відсутні регіонарні mts у л/в гістологічно, але позитивна 1НС, за відсутності гру­пи, більша, ніж 0,2 мм.
PNO(mol-) – Відсутні регіонарні mts у л/в гістоло­гічно, негативні і молекулярні дослідження (RT-PCR)b.
PNO(mol+) – Відсутні регіонарні mts у л/в гістоло­гічно, але позитивні молекулярні дані (RT-PCR)b.

Примітка: (RT-PCR)b зворотна обратная транскриптазополімеразна ланцюгова реакція.

PN1 наявні mts в 1-3 підпахвові л/в та/або/ у вну­трішні маммарні л/в під час мікроскопічного досліджен­ня видаленого сентинельного л/в, але немає клінічно явних.**

** Визначаються як неустановлені на знімках (виклю­чаючи лімфосцинтіграфію) або клінічним оглядом.

pN1mi – мікрометастази більше, ніж 0,2 мм,, але не більше, ніж 2 мм.
pN1a – наявність mts в 1-3 аксилярних л/в. pN1b mts у внутрішніх маммарних л/в, що визна­чаються під мікроскопом у віддаленому сторожовому л/в, але відсутні клінічно явні.**
pN1c – наявність mts в 1-3 аксилярних л/в та, одно­часно, у внутрішніх маммарних л/в під час дослідження під мікроскопом віддаленого сентинельного л/в, але відсутні клінічно наявні.** (Якщо пов’язано з більш ніж 3-ма позитивними аксилярними л/в внутрішні мам­марні класифікуються як pN3b, що відображають нарос­тання пухлинного процесу).
pN2 – наявність mts у 4-9 аксилярних л/в; або за на­явності клінічно виразних** внутрішніх маммарних л/в за відсутності mts в аксилярних л/в.
pN2a – наявність mts у 4-9 аксилярних л/в (не менше одного пухлинного вогнища більше 2,0 мм.).
pN2b – наявність mts, клінічно виразних,** у внутріш­ніх маммарних л/в за відсутності mts в аксилярних л/в.
pN3 – наявність mts в 10 та більше аксилярних л/в, або в підключичних л/в, або за клінічно виразних іпсілатеральних внутрішньомаммарних л/в за наявності 1 чи більше позитивних аксилярних л/в, або більш ніж у 3 аксилярних л/в з клінічно негативними, але такими, що визначаються під мікроскопом, mts у внутрішні маммарні л/в, або в іпсілатеральні надключичні л/в .
pN3a – наявність mts в 10 та більше аксилярних л/в (не менше одного пухлинного вогнища більше ніж 2 мм. в л/в ), або mts в подключичні л/в .
pN3b – наявність mts в клінічно виражених іпсілатеральних внутрішніх маммарних л/в за наявності 1 чи більше позитивних аксилярни л/в; або більш ніж у 3 аксилярних л/в та у внутрішніх маммарних л/в з видимим під мікроскопом mts у віддаленому сентинельному л/в, але за відсутності клінічно виражених.
pN3c – наявність mts в іпсілатеральних надключич­них л/в.
G – Гістопатологічна градація
GХ – Ступінь диференціації не може бути визначе­ний
G1 – Високій ступінь диференціації
G2 – Середній ступінь диференціації
G3 – Низький ступінь диференціації
G4 – Недиференційована пухлина

ГРУПУВАННЯ ЗА СТАДІЯМИ

Для лікування РМЗ застосовують усі відомі в клі­нічній онкології методи, а саме: хірургічний, який досі залишається основним; хіміотерапію з різними режи­мами і шляхами введення хіміопрепаратів (внутріш­ньовенний, внутрішньопорожнинний, внутрішньолімфатичний, внутрішньоартеріальний та пероральний), променеву терапію із застосуванням різних режимів опромінення; гормонотерапію в неоад’ювантному та ад’ювантному режимах та імунотерапію.

Зміни, що відбулися в нашому розумінні проблеми

РМЗ на рубежі сторіч, були підсумовані в промові и. Veronesi (січень 2005 р.) на 9-й Міжнародній конференції в Сан-Галлені, а саме:

—   розширені операції прогресивно поступаються місцем органозберігаючим;
—   видалення регіонарних лімфатичних вузлів посту­пово обмежується кількістю уражених;
—   скорочуються обсяг і тривалість ПТ;
—   планування системного лікування рекомендується здійснювати з урахуванням факторів прогнозу й чутли­вості до ХТ та гормонотерапії;
—   на перший план виходять індивідуалізація проти­пухлинного лікування та підвищення якості життя.

План комплексного лікування повинен визначати консиліум спеціалістів різного профілю, щоб об’єднати місцеве та системне лікування і визначити їх послідов­ність.

ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ

Хірургічний метод є одним з основних методів, що застосовуються в лікуванні хворих на РМЗ. На початко­вих стадіях процесу хірургічне втручання залишаєть­ся основним і найбільш ефективним. Відмінною рисою сучасних лікувальних заходів для пацієнток на РМЗ є більш широке використання органозберігаючих та від­новлюючих операцій особливо у хворих з ранніми ста­діями та репродуктивного віку. Протипоказами до ор­ганозберігаючих втручань є мультицентричність пухли­ни, великі її розміри (понад 3-4 см.), ураження пухлиною країв резекції.

Класична радикальна мастектомія не завжди ви­правдана через біологічні властивості пухлини, а вида­лення усієї залози з реґіонарними лімфатичними вуз­лами може порушити систему протипухлинного іму­нітету і навіть стимулювати метастазування. В останні роки у зв’язку з впровадженням органозберігаючих та відновлюючих операцій вимоги до хірургічного втручан­ня ще більше підвищилися. Операції проводяться з міні­мальною травматизацією тканин при дотриманні всіх принципів радикальності.

У більшості закордонних клінік застосування орга­нозберігаючих методів названо «консервативним лі­куванням», тому що основний акцент робиться на ме­тоди консервативної терапії в післяопераційному пе­ріоді. На початку запровадження методів «консерва­тивного лікування» РМЗ обсяг операцій обмежувався тільки секторальною резекцією, потім збільшився до квадрант-ектомії молочної залози з видаленням реґіонарного лімфоколектора. Але термін «консерватив­не лікування» зберігся і навіть утвердився для всіх ва­ріантів органозберігаючого лікування.

Сучасні дослідження в галузі хірургії РМЗ присвячені питанням зменшення обсягу оперативного втручання з дотриманням радикальності з метою мі­німізації його інвалідизуючого впливу при досягнен­ні локального контролю над захворюванням. Вико­ристання методів комбінованого лікування, спрямова­них на збереження органу, забезпечує психологічну, косметичну та соціальну перевагу, скорочує кількість ліжкоднів, підвищує якість життя оперованих, знижує показники інвалідності та збільшує число працездатних осіб, яким виконали радикальну операцію. Все це має велике соціально-економічне значення для України.

ХІМІОТЕРАПІЯ

Нині нараховується більше 30 різних схем ХТ, які грунтуються на органотропності препаратів та індивіду­альній чутливості пухлин до лікування. За неможливос­ті визначення індивідуальної чутливості пухлин у схеми ХТ включають препарати, які діють на різні фази клітин­ного циклу. Головною причиною неефективності ліку­вання (відсутність істотних змін у підвищенні вижи­вання хворих) вважається резистентність новоутво­рення до протипухлинних препаратів. Отже, підви­щення ефективності ХТ полягає як у подоланні мно­жинної лікарської резистентності, так і в підвищенні чутливості клітин пухлини до протипухлинних пре­паратів.

При застосуванні хіміопрепаратів потрібно ви­ключити можливість розвитку резистентності до ци­тостатиків, тому що таке лікування становить небезпеку з позицій ймовірності пригнічення протипухлинної ре­зистентності організму, стимуляції росту стійких клонів і швидкого розвитку віддалених метастазів. Отже, мож­ливість визначення чутливості до цитостатиків, вибору завдяки цьому оптимальної схеми ХТ є одним із головних шляхів підвищення ефективності протипухлинного ліку­вання.

В Україні місцево поширені форми РМЗ діагностують­ся більш ніж у 30% вперше виявлених хворих. Тому на сучасному етапі велике значення мають неоад’ювантні ме­тоди лікування різні окремі або комбіновані терапевтич­ні впливи на пухлинний процес в передопераційному періоді.

Особливого поширення при лікуванні РМЗ в остан­ні часи набула неоад’ювантна поліхіміотерапія, що до­зволяє розширити показання до виконання органозберігаючих операцій. Беручи до уваги системний ха­рактер РМЗ, більшість онкологів вважають ХТ пріори­тетною серед інших методів неоад’ювантного лікуван­ня. За умови її застосування можна досягти максималь­ної девіталізації пухлини, що дозволяє знизити проліферативний потенціал ракових клітин, підвищити аблас­тику хірургічних втручань, знизити ризик розвитку ре­цидивів та метастазування. Потенційними перевага­ми неоад’ювантної поліхіміотерапії вважають зменшен­ня біологічної активності пухлинних клітин як у пухлин­ному осередку, так і у віддалених мікрометастазах, ство­рення сприятливих умов для проведення операції, зни­ження вірогідності генералізації РМЗ, можливість визна­чення чутливості пухлини. Сучасний стандарт лікування РМЗ полягає у застосуванні 3-6 курсів неоад’ювантної ХТ.

Оптимізація цитотоксичної терапії при РМЗ є одним із найперспективніших напрямів покращання резуль­татів лікування. Розробки у цій галузі дають можли­вість потенціювати ефективність ХТ за рахунок, поперше, створення нових препаратів; по-друге, удо­сконалення методів транспорту ліків до пухлини; по-третє, застосування високодозових багатокомпо­нентних режимів; по-четверте, використання модифі­каторів ХТ та, по-п’яте, призначення індивідуалізова­них хіміотерапевтичних режимів.

Недостатній терапевтичний ефект при системному введенні хіміопрепаратів, ураження не тільки пухлин­ної, а й здорових тканин, висока токсичність ХТ при вну­трішньовенному введенні зумовили необхідність вико­ристання методів регіонарної ХТ. Проведення внутрішньоартеріальної ХТ шляхом селективної катетериза­ції судин, які живлять новоутворення та його регіонарні метастази, часто має значні переваги перед систем­ною ХТ. При застосуванні ангіографічних методів для підведення хіміопрепаратів безпосередньо до пухли­ни ефективність внутрішньоартеріального введення під­вищується.

Актуальним на сьогодні є і метод ад’ювантної системної поліхіміотерапії. Вихід пухлинних клі­тин унаслідок хірургічного втручання у циркулюю­чу кров вважається одним із найважливіших факто­рів, здатних погіршити результати лікування РМЗ, та зумовлює застосування методів знищення гематоген­них мікрометастазів. Теорія мінімальної післяопера­ційної залишкової хвороби передбачає збереження в організмі пацієнта після видалення основного но­воутворення злоякісних клітин, які не визначаються клінічними й інструментальними методами і можуть бути причиною подальшого формування метастазів. Застосування ад’ювантної системної терапії найчастіше забезпечує відстрочку (іноді багаторічну) прогресування захворювання.

ГОРМОНОТЕРАПІЯ

Гормонотерапія також займає одне з централь­них місць у комплексному лікуванні РМЗ. Захворюва­ність жінок на РМЗ зростає з 40-річного віку і знижу­ється після 70 років. Указаний період збігається з гор­мональними змінами, які відбуваються в організмі жінки. У численних експериментальних та клінічних дослідженнях доведено, що порушення обміну та балансу естрогенів може призводити до розвитку РМЗ. Сьогодні естрогени вважають головними чинниками в онкогенезі пухлин молочної залози. Більшість злоякісних новоутворень для підтримки свого росту потребують естрогенів і за їх відсутності гинуть. Завданням гормонотерапії є зниження продукції естрогенів або нормалізація її балансу та блокування їх впливу на клітини пухлини. У менопаузі основним джерелом естрогенного синтезу стають жирова клітковина, м’язи, шкіра. Біосинтез естрогенів відбувається шляхом конверсії андрогенів в естроге­ни за допомогою ферменту ароматази. На сучасному етапі при лікуванні РМЗ чітко виділились два головні напрями гормонотерапії. Перший в репродуктивному віці застосування андрогенів або агоністів й антагоністів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, які знижують методом зворотного зв’язку синтез статевих гормонів та пролактину. Другий в менопаузі — застосування інгібіторів ароматази і таким чином зниження залишкових естрогенів.

Треба зазначити, що лікування гормонами ніколи не мало статусу монотерапії, при операбельних формах РМЗ воно отримало загальне визнання лише як складова комплексної терапії. Основним критерієм для призначен­ня гормонального лікування хворим на РМЗ є експресія на поверхні пухлинних клітин рецепторів до естрогенів та прогестерону. Дослідження ефективності гормонотерапії засвідчило, що пухлини, клітини яких експресують гормональні рецептори, виявляють чутливість до неї в 65-70% випадків. Вважається, що якщо в новоутворенні виявлено більше ніж 10% клітин, що експресують рецеп­тори гормонів, то його варто вважати гормоночутливим. Однак близько 20% пухлин молочної залози, незважаючи на наявність гормональних рецепторів, є нечутливими до дії гормонів, і, навпаки, у 15% випадків за відсутності гормональних рецепторів спостерігається позитивний ефект гормонотерапії.

ІМУНОТЕРАПІЯ

Важливою причиною незадовільних результа­тів лікування хворих на РМЗ є істотні порушення функціонального стану імунної системи, в основі яких лежать поширеність пухлинного процесу та застосування агресивних методів терапії. Вже досить тривалий час увагу дослідників привертає перспектива використання у хворих на РМЗ імунотерапії. Її метою є імунореабілітація хворих під час та після протипухлинного лікування, а також пригнічення рос­ту чи знищення залишкових злоякісних клітин шляхом активації системи природного протипухлинного імуні­тету.

Останнім часом інтерес до протипухлинних вак­цин у лікуванні онкологічних захворювань знову під­вищився. В останніх експериментальних досліджен­нях отримано позитивні результати застосування вакцинотерапії при деяких злоякісних новоутворен­нях. Поряд із розробкою новітніх вакцин за допо­могою сучасних методів генної та клітинної інжене­рії (пептидних протипухлинних вакцин та вакцин на основі амінокислотних послідовностей) важливим напрямом досліджень вважається створення гомота аутовакцин на основі пухлинних клітин, які теоре­тично містять увесь спектр антигенів, притаманних для конкретного новоутворення. За результатами клінічних випробувань висловлюється думка, що саме такі вакцини є найбільш адекватні для індивідуа­лізованої імунотерапії.

АНТИАНГІОГЕННА ТЕРАПІЯ

У проліферації та метастазуванні раку важливу роль відіграє ангіогенез. Це процес, який регулюєть­ся дією прота антиангіогенних факторів або сигналів. В умовах патології, таких як продукування пухлиною проангіогенних факторів росту, ангіогенез обумовлює формування судинної сітки, яка дозволяє новоутво­ренню збільшуватися. Отримавши доступ до життєво необхідного їм кисню та поживних речовин, пухлини отримають можливість рости за межі їх первинних розмірів та сприятливі умови до метастазування. За відсутності кровопостачання новоутворення отри­мує кисень та поживні речовини лише шляхом дифузії, при цьому його розміри не можуть перевищити 1-2 мм. в діаметрі. У безсудинних пухлинах темпи клітинного росту дорівнюють темпам їх загибелі, тому новоутворення залишається у «сплячому» стані, доки в ньому не почнеться ріст кровоносних судин із близько розташованих капілярів (ангіогенез). Початок ангіогенезу («ангіогенне переключення») веде до швидкого росту та метастазування пухлини.

Відповідно до теорії природної історії пухлинного росту формування метастазів починається з початком ангіогенезу, тобто після того, як кількість злоякісних клі­тин перевищить 103, а діаметр пухлини 0,5 см. Стро­ки клінічного прояву метастазів індивідуальні, вони за­лежать, насамперед, від такого чинника, як час подвоєн­ня об’єму пухлини. Визначено, що і через 10 років після лікування у хворих, які мали новоутворення до 0,5 см. у діаметрі, частота розвитку віддалених метастазів може ста-новити 9%. Встановлено, що регіонарні лімфатичні вузли не є механічним бар’єром для пухлинних клітин, як це вважалося раніше, а лімфогенна й гематогенна дисемінація відбуваються одночасно. На відміну від нормальних судин, кровоносні судини новоутворення мають структурні та функціональні аномалії. Вони не містять перицитів клітин, які функціонально пов’язані з судинним ендотелієм і наявність яких важлива для стабілізації та дозрівання судинних структур. Крім цього, судинна сітка пухлини звивиста та хаотична, а судини мають підвищену проникність, що сприяє росту пухлини.

На сучасному етапі розвитку науки відомо, що ангіогенез це комплекс процесів, які послідовно забезпечуютьвзаємодіюміжклітинамисудин,мітогенами та компонентами екстрацелюлярного матриксу. Не­залежно від природи ангіогенезу (ембріональний, за­пальний, репаративний, пухлинний), неоваскуляризація проходить кілька послідовних стадій: розширення існуючих судин зі збільшенням їх проникності; роз­рив базальної мембрани; міграція ендотеліальних клітин у периваскулярну тканину строми в напрямку до джерела ангіогенного стимулу (у вигляді паростка, який складається з клітин з послабленими міжклітинними контактами); проліферація ендотеліальних клітин на верхівці паростка; формування судини з утворенням каналу всередині сформованого паростка, синтез нової базальної мембрани, злиття новоутворених судин та започаткування кровотоку.

Неоангіогенез і апоптоз пухлини розглядають­ся як два найвагоміші маркери прогнозу перебігу захворювання і чутливості до протипухлинної терапії. Неоваскуляризація часто корелює з біологічною агресивністю і злоякісністю новоутворення, вона залежить від кінетичних особливостей пухлини. Най­більша активність ангіогенезу спостерігається під час переход передраку в рак. Кількість судин у пухлині ко­релює з прогресуванням хвороби: наявністю регіонарних та віддалених метастазів, швидкістю генералізації — чим вища васкуляризація, тим гірший прогноз. Резуль­тати проведених досліджень дають підстави планува­ти протипухлинну терапію з урахуванням факторів васкуляризації злоякісного новоутворення, застосовувати антиангіогенну терапію. Проведені експериментальні та клінічні дослідження останніх років підтвердили значимість антиангіогенної терапії як важливої складової протипухлинного лікування.

Далі наведені схеми стандартного лікуванні РМЗ.