ХОЗЛ: антихолинергические лекарственные средства и кардиоваскулярный риск

Ингаляционные антихолинергические лекарственные средства и кардиоваскулярный риск у пациентов с ХОЗЛ (ХОБЛ). Метанализ и его результаты. Обзор литературы.

А.Е. Березин
Запорожский государственный медицинский университет

Введение

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является достаточно распространенным за­болеванием, отличающимся экстенсивным характе­ром роста частоты новых случаев в большинстве раз­витых странах мира и сопровождающимся достаточ­но высокой ожидаемой смертностью в популяции, да­леко не всегда непосредственно связанной с респира­торными причинами (Finkelstein J. et al.,2009; Malerba M., Romanelli G., 2009; Sin D.D., 2009). Так, многочислен­ные эпи-демиологические, популяционные и клиниче­ские исследования не только наглядно демонстриру­ют высокую ассоциацию ХОЗЛ с традиционными факто­рами риска манифестации сердечно-сосудистых забо­леваний (сахарный диабет, гиперлипидемия, курение, ожирение), но свидетель-ствуют о благоприятном вли­янии многих лекарственных средств (например статинов), широко применяемых для редукции кардиоваску­лярного риска в угрожаемых популяциях, в отношении улучшения ближайшего и отдаленного прогноза у паци­ентов с документированным ХОЗЛ (Agabiti N. et al.,2009; Garda RodnguezL.A. et al., 2009; van Dijk W.D. et al., 2009; Wood-Baker R. et al., 2009). С другой стороны, ХОЗЛ спо­собно оказывать негативное влияние на эволюцию коморбидных состояний, наиболее часто регистрируемых у этих пациентов (артериальная гипертензия, ишемиче­ская болезнь сердца, сахарный диабет, сердечная недо­статочность, хроническая болезнь почек) (Agabiti N. et al.,2009; Sin D.D., 2009).

Необходимо отметить, что в большинстве стран мира (Украина не является исключением) лица с ХОЗЛ чаще становятся пациентами врачей общей практики, несмотря на достаточно хорошо развитую систему спе­циализированной помощи. Это в какой-то мере являет­ся отражением факта преобладания в популяции паци­ентов лиц с мягкой и умеренной стадией заболевания, которая зачастую не требует серьезного профессио­нального участия узкопрофильного специалиста. Так из­данное консенсуальное соглашение экспертов National Heart, Lung, andBloodInstitute(США) и Всемирной орга­низации здравоохранения, посвященное профилакти­ке и лечению ХОЗЛ, более известное как InitiativeGOLD (GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease), в большей мере адресовано решению общих вопросов, возникающих при первом контакте с пациентом, или трудностям, связанным с выбором оптимальной страте­гии лечения и профилактике (GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease (GOLD), 2009). Подобный под­ход должен был оптимизировать усилия различных специалистов при верификации диагноза, оценке ри­ска и идентификации ответа на иници-альное лечение. Эти представления повлекли за собой попытки реви­зии и последующей модификации исходного докумен­та InitiativeGOLDна основе новых данных доказатель­ной медицины. В на-стоящее время ведущие мировые медицинские ассоциации, такие как AmericanThoracicSociety, EuropeanRespiratorySociety, CanadianThoracicSociety, NationalInstituteforClinicalExcellenceрекомен­дуют придерживаться общих принципов лечения и про­филактики пациентов с ХОЗЛ в соответствии с требова­ниями InitiativeGOLD (O’DonnellD.E. et al., 2003; American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force, 2004; National CollaboratingCentre forChronic Conditions, 2004; Rabe K.F. et al., 2007).

Так, основными целями терапии больных с ХОЗЛ яв­ляются устранение симптомов и предотвращение про­грессирования заболевания, редукция частоты и тяже­сти обострений, улучшение качества жизни и толерант­ности к физической нагрузке пациентов, а также сни­жение вероятности наступления смертельного исхода (Joo M.J. et al.,2009). В идеале эти терапевтические цели должны быть реализованы при полном отсутствии или наличии минимальных негативных побочных эффектов, поскольку большинство пациентов с ХОЗЛ имеют различ­ные коморбидные состояния, вклад которых в выживае­мость в настоящее время достаточно четко определен, а их прогрессирование может быть опосредовано не толь­ко естественным течением патологического процесса, но и ятрогенным влиянием, в том числе и фармакологиче­ским вмешательством (Christians-en C.F. et al.,2009).

В соответствии с действующим кон-сенсуальным со­глашением бронходилататоры (преимущественно инга­ляционные агонисты бета 2адренорецепторов (бета2агонисты) и антихолинергические лекарственные сред­ства (АХЛС), а также в некоторой мере и метилксантины) являются основными компонентами терапии боль­ных с документированным ХОЗЛ фактически любой ста­дии. Короткодействующие бронходилататоры рекомен­дованы для реверсии симптомов заболевания как до­полнительный компонент длительно проводимой тера­пии пролонгированными средствами. Ингаляционные бронходилататоры (бета2агонисты и АХЛС) рассматри­ваются как более предпочтительный класс лекарствен­ных средств по сравнению с препаратами, применяе­мыми внутрь, поскольку демонстрируют более опти­мальный профиль эффективности, переносимости и безопасности. Необходимо обратить внимание на тот факт, что действующая в настоящее время последняя редакция Initiative GOLDдополнительно не акцентиру­ет внимание врача на выборе конкретного бронходилататора при назначении инициальной терапии. С по­зиции сегодняшнего дня более выгодным, с точки зре­ния достижения адекватного контроля над эволюцией заболевания и реверсии его симптомов, является как можно более раннее применение комбинации бронходилататоров. Чаще всего таковой является использова­ние бета2агонистов и АХЛС. Причем только в когорте больных с тяжелым ХОЗЛ рекомендовано дополнитель­ное применение ингаляционных глюкокортикостеро­идов (ИГКС) на фоне настойчивой терапии бронходилататорами (Nazir S.A., Erbland M.L., 2009).

Таким образом, достаточно длительный период при­менения ингаляционных бронходилататоров и боль­шой опыт их клинического использования не оставля­ли места для каких-либо сомнений в отноше-нии их без­опасности применительно к сосуществующим коморбидным состояниям у пациентов с ХОЗЛ.

Тем не менее, интрига, связанная с так называемым неоптимальным профилем безопасности этого класса веществ, возникла в марте 2008 г., когда Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. FoodandDrugAdministration/FDA) инициировало широкую дискуссию вокруг появив­шихся данных о возможном повышении риска возник­новения мозгового ишемического инсульта у пациентов с ХОЗЛ, длительно получающих АХЛС. Так называемое раннее предупреждение (earlywarningcommunication)

о  возможной опасности применения последних было фактически основано на результатах метаанализа 29 рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые продемонстрировали повышение риска возникновения инсульта у пациентов, получавших тиотропия бромид (тиотропий) (8 случаев на 1000 больных) по сравнению с плацебо (6 случаев на 1000 больных) (U.S. FoodandDrugAdministration, 2008). В последую­щем, в сентябре 2008 г., в журнале Американской меди­цинской ассоциации JAMAпу-бликуется подробный от­чет о доказательствах взаимосвязи между риском кар­диоваскулярной смерти и использованием ингаляцион­ных АХЛС (SinghS. et al.,2008). Именно результаты это­го метаанализа и явились основанием для сдержанно­го беспокойства FDA относительно широкого рутинно­го использования ингаляционных АХЛС и инициирова­ли широкую научную дискуссию вокруг этого вопроса (Hilleman D.E. et al., 2009).

Настоящий обзор посвящен обсужде-нию некото­рых вопросов, касающихся доказательств безопасности АХЛС у пациентов с ХОЗЛ.

Длительное применение АХЛС и вероятность воз­никновения кардиоваскулярной смертности

Метаанализ S. Singhи соавторов (2008) — виновник вышеописанной дискуссии — основан на анализе вли­яния ингаляционных АХЛК (ипратропия бромида (ипратропия) и тиотропия)на частоту возникновения серьез­ных кардиоваскулярных событий (инфаркт миокар­да, инсульт, кардиоваскулярная смерть) у паци-ентов с ХОЗЛ любой степени тяжести на протяжении более чем 30 сут после назначения. Необходимо отметить, что пациенты с документированной бронхиальной аст­мой не входили в число лиц, включенных в исследова­ние. В качестве контрольной группы авторы метаанали­за считали пациентов, получавших либо плацебо, либо ингаляционные бета2агонисты, в том числе и комби­нации на их основе. Исследователи проанализирова­ли результаты и дизайн 103 РКИ, из которых в метаана­лиз были включены (как соответствующие всем крите­риям отбора) только 17 испытаний (n=14 783) (12 с тиотропием и 5 — с ипратропием, n=7472). Группу плацебо (9 РКИ) или активного контроля (8 РКИ) составили 7311 пациентов (6 РКИ посвящены ингаляционному салметеролу, 1 РКИ — комбинации салметерол + флути-казон и 1 РКИ — сальбутамолу (albuterol), соответственно). В 5 РКИ продолжительность наблюдения составила от 6 мес до 5 лет, в 12 РКИ период использования ингаля­ционных АХЛС был более коротким и составлял от 6 нед до 6 мес. Среднее значение объема форсированно­го выдоха за 1 с (ОФВ1) <50% было зарегистрировано в 16 РКИ и только в 1 РКИ оно превышало 75 %>. Частота отказов от лечения во всех анализируемых испытаниях колебалась между 6 и 42 %>.

Анализ полученных данных показал, что ингаляци­онные АХЛС способствуют значительному повышению риска возникновения комбинированной конечной точ­ки, включающей кардиоваскулярную смерть, инфаркт миокарда и инсульт (1,8 %> против 1,2 %> в контроль­ной группе; относительный риск (ОР)=1,58 [95 %> дове­рительный интервал (ДИ)=1,21-2,06];p<0,001). Кроме того, оказалось, что ингаляционные АХЛС приводят к повышению риска возникновения инфаркта миокарда (1,2 % против 0,8% в контрольной группе; ОР=1,53 [95 % ДИ=1,05-2,23];p=0,03) и кардиоваскулярной смер­ти (0,9 % против 0,5 % в контрольной группе; ОР=1,80 [95 % ДИ=1,17-2,77];p=0,008). При этом риск разви­тия инсульта (0,5 % против 0,4 % в контрольной группе; ОР=1,46 [95 % ДИ=0,81-2,62];p=0,20) и показатель об­щей смертности (2,0% против 1,6% в контрольной груп­пе; ОР=1,26 [95 % ДИ=0,99-1,61];p=0,06) существенным образом не изменялся. Необходимо отметить, что чув­ствительность анализа была ограничена результата­ми 5 РКИ, в которых отмечалась высокая частота отка­зов от лечения вследствие реализации побочных эф­фектов (ОР=1,73; p<0,001). При исключении из после­дующего анализа результатов указанных РКИ и обобще­нии данных оставшихся 12 РКИ авторами не было по­лучено каких-либо подтверждений фактам, свидетель­ствующим о повы-шении риска возникновения карди­оваскулярных событий, инфаркта миокарда или инсуль­та в когорте больных, получавших ингаляционные АХЛС (ОР=1,16; p=0,60).

После опубликования метаанализ

S. Singhи соавторов (2008) достаточно часто под­вергался весьма справедливой критике. Так, по мнению ряда исследователей в приведенном выше исследова­нии имеется большое количество методологических не­точностей, способных существенным образом повлиять на валидность сделанных его авторами выводов (ObaYet al.,2008; HogarthD.K., JacobsonT.A., 2009; Salpeter S.R., 2009). Среди послед-них необходимо отметить тот факт, что S. Singhи соавторы (2008) свободно объединили в одном метаанализе плацебоконтролируемые и актив­ноконтролируемые исследования. Кроме того, в 2 РКИ не было корректно указано общее количество включен­ных в анализ пациентов и по-бочных эффектов. Данные 1 РКИ были включены в метаанализ дважды, что повлек­ло за собой удвоение общего количества анализируемых случаев. Авторы пренебрегли существенными различия­ми в основных причинах прекращения участия пациен­тов в ряде РКИ. В частности, в некоторых испытаниях, та­ких как LungHealthStudy (LHS), посвященных ипратропию, большая часть больных прекратили прием АХЛС вследствие низкой комплаентности к исследуемому пре­парату, а не только в результате возникновения кардио­васкулярных событий. Вместе с тем, в более ранних пу­бликациях, предшествующих вышеотмеченному метаа­нализу, уже обсуждались причины, явившиеся определя­ющими для некоторого повышения частоты регистрации большего числа кар-диоваскулярных событий в груп­пе пациентов, отказавшихся от курения, на фоне прие­ма ипратропия (Anthonisen N.R. et al.,2002). Особым на­реканиям подвергались методы статистического анали­за, не использовавшие логистические корригированные регрессии и не учитывавшие различные виды конечных точек, что повлекло за собой ограничения в выявлении взаимоотношений между дозой препарата и клиниче­ской результативностью, а также частотой регистрации побочных эффектов (Hilleman D.E. et al., 2009). Тем не ме­нее, авторы метаанализа сочли возможным принять во внимание тот факт, что в этом исследовании все же был отмечен эффект повышения вероятности возникнове­ния неблагоприятного клинического исхода, связанно­го с кардиоваску-лярной смертностью, в когорте пациен­тов, леченных АХЛС ипратропием.

Вместе с тем формально Lung Health Study явилось одним из первых исследований, в котором впервые вы­явлено повышение частоты неблагоприятных кардио­васкулярных событий на фоне приема АХЛС ипратро­пия (Hilleman D.E. et al., 2009). Примечательно, что в этом исследовании не было получено достоверных разли­чий между группами больных, которые принимали в нем участие, в отношении показателя смертности и ча­стоты госпита-лизации. Однако частота возникновения смертельных исходов вследствие кардио-васкулярных причин была достоверно выше в когорте пациентов, от­казавшихся от курения и получавших АХЛС ипратропий (p=0,027). Кроме того, в этой группе лиц несколь­ко чаще идентифицировались случаи смерти от ишеми­ческой болезни сердца, а также отмечалась более вы­сокая частота возникновения комбинированного пока­зателя фатальные + нефатальные случаи ишемической болезни сердца, однако различия между группами па­циентов, получавших и не получавших АХЛС, не достиг­ли статистической значимости (p=0,084 и p=0,156).

Отмечен тот факт, что большинство смертей, заре­гистрированных в группе пациентов, формально полу­чавших ипратропий, возникали именно у тех лиц, кото­рые, вследствие низкой комплаентности, были вынуж­дены отказаться от его приема. Исследователи приш­ли к заключению о том, что, несмотря на верификацию более высокой частоты регистрации случаев ишемиче­ской болезни сердца и смерти, связанной с кардиова­скулярными причинами, в этой когорте пациентов, не пред-ставляется возможным подтвердить или опровер­гнуть существование непосредственной взаимосвязи между фактом приема исследуемого препарата и отме­ченными выше твердыми конечными точками. Логич­ным является проведение специально спланированно­го исследования, обладающего достаточно высокой ста­тистической мощностью для идентификации причин и механизмов возникновения обсуждаемого феномена.

Очевидно, что РКИ LHS не предоставляло исследо­вателям такой возможности. Вместе с тем при его про­ведении отмечена более высокая частота госпитализа­ции вследствие манифестации суправентрикулярной тахиаритмии именно в когорте пациентов, отказавших­ся от курения и принимавших ипратропий, по сравне­нию с лицами, в лечении которых использовали плаце­бо. Представления о том, что повышение частоты ритма вследствие супра-вентрикулярных аритмий могло по­влиять на увеличение вероятности возникновения ише­мии миокарда и как следствие на частоту госпитализа­ций и кардиоваскулярные клинические исходы, оста­лось за пределами обсуждения результатов РКИ LHS (Hilleman D. E. et al.,2009).

Больше возможностей для дискуссии представ­ляло РКИ INSPIRE (TheInvestigatingNewStandardsforProphylaxisinReducingExacerbations), в котором приня­ли участие 1323 больных с ХОЗЛ, рандомизированных в группы салметерол + флутиказон в дозе 100/1000 мкг/ сут (n=658) или тиотропия 18 мг/сут (n=665) (WedzichaJ.A. et al., 2008). В этом 2-летнем проекте в качестве пер­вичной твердой конечной точки использовалась часто­та обострений ХОЗЛ, а вторичной точки — спирографические характеристики, показатель качества жиз­ни, рассчитанный при заполнении опросника SGRQ
(St. GeorgesRespiratoryQuestionnaire), а также частота отказов от лечения ивеличина общей смертности.

Результаты испытания не подтвердили первона­чальное мнение о существоватии досиоверных разли­чий между группамт пациентос и отношении частоты обострений ХОЗЛ (62% для салметерола + флутиксзчн и 59% для тиотропия соответственно). Частотн отказов от продолжения терапии была выше на 29%> в группе па­циентов, получавших тиотропий, по сравнению с лица­ми, леченными комбинацией салметерол + флутиказон (р=0,005). Показатель качества жиз­ни SGRQбыл достоверно ниже в когорте лиц, получав ших комбинированную терапию, к исходу 2-го сода на­блюдения по сравнению с группой тиотропия (-2,1 ед.; 95 % ДИ=0,1-4,0; р=0,038), однако выявленная разни ца имела минимальное клиническоезначенсе. Показа­тель общей смертности был достоинрно ниже в груп­пе пациентов, получавших комбинацсю салметерол + флутиказон (3 %) по сравнению с группой тичтрчпия (6 %; р=0,032). При эном частоиа фетальных сардиоваскулярных событий составлила 1 и3⁰по1в группах ком­бинированной тераиии и тиотропия соотнетственно. Отметим, что частота возеикиовения псевмоний в группе лиц, леченных салметеролом + флутиказон, была существенно выше (8 %) по сравнени ю с таково й в группе тиотропия (4%; отношение ри-сков=1,94; 95% ДИ=1,19-3,17; р=0,008).

Авторы исследования пришле кза-ключению о том, что применение тиотропия ассоциируется с бчлее тысокой по сравнению с использованием комбинации салметерол + флутиказон общей смертностью при от­сутствии достоверных (лазлсчий между группами больных в отношении риска еогнииновения обостренийХОЗЛ.

В то же время в условиях реальной клинической практики влияние различных режимоа лечения паци­ентов с ХОЗЛ могло быть иным. Учитывая иту возмож­ность T.A. Lee и соавторы (2008) сплаггировали и заиершили исследование случай — контроль, используя когор­ту пациентов с до-сументированным ХОЗЛ, госпетализированных через систему U.S. VeteransAdministrationhealthcaresystemв течение 5 лет (ммжду 199)9и 200с гг.). Целью исследования явилось выявление возможно й ассо-циации между использованием равличных страте­гий лечения пациентов с ХОЗЛ и риеком возникновения смертельного исхода вследствие как кардеоваскулярных, так и респираторных причин. Для реализации по­ставленной задачи авторы испытания отобрали только тех пациентов, которые на протяжении 12 мес до вклю­чения в исследование были госпитализированыс обо­стрением ХОЗЛ или этот диагноз был установлен впер­вые. Возраст больных офаничивался 45 годами и стар­ше, все иациенты должны были получать как минимум один лекарственный препарат для оиуществлении кон­троля за ХОЗЛ в течение 1 года. В качестве последних рассматиивались ИГКС, ипритропий, теофиллин, про­лонгированные и короткодействующие бета2-агонисты.

Пля осуществления анализа поиезателя общей смертности в ируппы случаеи контроля были еключены 32 130 и 320 501 пациент соответственно. Аналез иолученных данных еоказал, что по сравнению с отсутсивием леэения вообще изолированное использование ко­роткодействующих бета2-агониссов, 1ИГКС, пролонги­рованных бета2-агонистов или комбина^рии последних двух препаратов ассоциировалось с редукцией риска общей смерти,тогда как применение ипратропия со­провождалось п овышением таковой, а пре-менение теофиалирииввкозывараракакого влияния па этот показатель.Ооррагибоианный для новариантного анали­за поиазатель относительного риска общей смерти со­става: 0,80 (95% ДИ=0,780,83) — для ИГКС, 0,92 (95% ДИ=0,88—для прилонгированных бета2агоиистои, 1,05 (95%оДИ=0,99-1,10) — для теофиллина и1,11 (95%о ДИ=1,08-1,15) —для ипратропия.

Авторы исследооания собрали сведения о 11£597 умерших пациеитов, среди которых в 2405 случияи имерть насту/пила вследствие респираторных причиа, а у 315^и неблагоприятный исход явился резулртатом фатальных кардиоваскулярных событий. Оказалосп, что использование теофиллинсопровождаем ся существенным снижением частоты возиикновения смертельноао исхода вследствие респираторных при­чин. /Аналогичный резулптас был получеи и для ИГКС, однаио он не носил отчетливо го статистичесаи досто­верного характера. Напротив, применение пролонги­рованных бета2-агонестов и ипратропия сопровиждалось тенденцией к повышению риска визникно иения фатальных клинических событий, связанных с респира­торными причинами (табл. 1).

ИГКС способстповали редукции рискв возникнове­ния кардиоваскулярнойсмерти, тоэда как пролонгиро­ванные (Зета-агонисты с теофиллин не оказывали статистичесьп значимого влиянвя наэтот показатель. От­мечено, чио именнииприиропий приводил к повыше­нию риска возникновеиия кардиоваскуляриой смертэ.

При объединении обеих твердых конечных точек — ре­спираторной и кардиоваскулярной смерти — оказа­лось, что ИГКС сохраняли свою способность приводить к редукции наступления смертельного исхода (отноше­ние шансов (ОШ)=0,86; 95 % ДИ=0,80-0,93). При этом теофиллин (ОШ=1,40; 95 % ДИ=1,25—1,57) и ипратропий (ОШ=1,27; 95 % ДИ=1,19—1,36) способствовали досто­верному повышению комбинированного показателя респираторной и кардиоваскулярной смертности. На­против, пролонгированные бета2-агонисты (ОШ=0,98; 95 % ДИ=0,89-1,09) не оказывали влияния на этот пока­затель.

Таким образом, T. A. Lee и соавторы (2008) пришли к заключению о том, что среди всех применяемых в лече­нии ХОЗЛ лекарственных средств именно АХЛС ипра­тропий обладает негативным влиянием на показатель наступления смертельного исхода как в связи с кардио­васкулярными, так и респираторными причинами.

Близкие результаты получили C. Macie и соавторы (2008)   в ходе проведения исследования случай — кон­троль среди пациентов в возрасте старше 35 лет с до­кументированным ХОЗЛ. В ходе унивариантного анали­за оказалось, что применение бета2-агонистов, ИГКС и ипратропия со-провождается повышением частоты го­спитализаций, связанных к кардиоваскулярными при­чинами. Мультивариантный анализ продемонстриро­вал, что ипратропий и бета2-агонисты сохраняют свое не-гативное влияние в отношении частоты госпитализа­ций вследствие кардиоваскулярных событий. Характер­но, что после дополнительного проведения мультивариантного анализа не было подтверждено существова­ние взаимосвязи между использованием ИГКС и часто­той госпитализации. Более того, авторам удалось про­демонстрировать тесную ассоциацию между примене­нием ИГКС и редукцией потребности в госпитализации вследствие суправентрикулярных аритмий, сердечной недостаточности и инсульта.

По данным H.F. Guite и соавторов (1999) частота смер­тельного исхода вследствие обострений бронхиальной астмы (0Ш=4,04; 95 % ДИ=1,47-11,13), ХОЗЛ (ОШ=7,75; 95 % ДИ=2,21-27,14), а также кардиоваскулярных со­бытий (ОШ=3,55; 95 % ДИ=1,05—11,94) была достоверно выше у пациентов, получавших ипратропий по сравне­нию с другими бронходилататорами. Кроме того, в огра­ниченном когортном (n=827) исследовании T. Ringbaek, K. Viskum(2003) удалось показать, что применение ипратропия (наряду с редукцией ОФВ1, ку­рением и corpulmonale) ассоциируется со значитель­ным повышением риска наступления смертельного ис­хода у пациентов с ХОЗЛ (ОР=1,6; 95 % ДИ=1,2-2,1).

Таким образом, к 2008 г. существовал достаточно большой объем данных о возможном негативном вли­янии АХЛС, преимущественно ипратропия, в отноше­нии кардиоваскулярных и респираторных клиниче­ских исходов у пациентов с ХОЗЛ. Все это потребовало представления серьезных доказательств безопасности клинического применения этого класса лекарственных средств.

Доказательства безопасности клинического применения АХЛС у пациентов с ХОЗЛ

Попытки оценить взаимосвязь между применени­ем АХЛС и смертностью пациентов с ХОЗЛ предприни­мались неоднократно. Так, в метаанализе S.R. Salpeter и соавторов (2006) анализировались результаты лечения пациентов (n=15 276), принявших участие в 22 РКИ, по­священных бета2-агонистам и АХЛС. Анализ получен­ных данных показал, что по сравнению с плацебо АХЛС способствуют регрессу риска обострений ХОЗЛ на 33 % (ОР=0,67; 95 % ДИ=0,53-0,86) и риска смерти от респи­раторных причин на 73 % (ОР=0,27; 95 % ДИ=0,09-0,81). В свою очередь, по сравнению с плацебо бета2-агонисты не продемонстрировали способность приводить к ре­дукции риска обострений ХОЗЛ (ОР=1,08; 95 % ДИ=0,611,95) и в значительной мере повышали риск наступле­ния смертельного исхода вследствие респираторных причин (ОР=2,47; 95 % ДИ=1,125,45). При сопоставле­нии эффективности лечения АХЛС и бета2-агонистами оказалось, что применение последних сопровождает­ся существенным повышением риска обострений ХОЗЛ (ОР=2,02; 95 % ДИ=1,392,93) и риска неотложных го­спитализаций (ОР=1,95; 95 % ДИ=1,06-3,59).

В то же время G.J. Rodrigoи соавторы (2008), анали­зируя результаты 27 РКИ, пришли к противоположным выводам. В когорте больных с ХОЗЛ (n=20 527) по срав­нению с плацебо пролонгированные бета2-агонисты приводили к снижению риска возникновения тяжелых обострений ХОЗЛ (ОР=0,78; 95 % ДИ=0,67-0,91), а так же улучшению качества жизни, сокращению потребно­сти в короткодействующих бета2-агонистах, не оказы­вая существенного влияния в отношении частоты воз­никновения смертельного исхода, связанного с респи­раторными причинами (ОР=1,09; 95 % ДИ=0,45-2,64). При этом добавление к бета2-агонистам ИГКС спо­собствовало дополнительному снижению этого пока­зателя (ОР=0,35; 95 % ДИ=0,140,93 по сравнению с изолированным применением бета2-агониста). Авто­ры мета-анализа подтвердили также способность тиотропия суппрессировать риск возникновения обо­стрений ХОЗЛ по сравнению с пролонгированными бета2-агонистами (ОР=0,52; 95 % ДИ=0,31-0,87). Анало­гичные данные были получены C. de Luise и соавтора­ми (2007).

Один из первых и наиболее подробных отчетов о профиле переносимости и безопасности АХЛС тиотропия, основанный на анализе 19 РКИ, включающий дан­ные о 4435 пациентов, леченных тиотропием, и 3384 больных, получавших плацебо, опубликовали в 2006 г. S. Kesten и соавторы (2006). Авторы выявили, что наи­более частыми побочными эффектами тиотропия явля­ются сухость во рту и нарушения мочеиспускания, при­чем последние регистрировались в 10 раз чаще в груп­пе тиотропия, чем в группе плацебо. Тем не менее, об­щая частота этого побочного эффекта была достаточна мала и составляла 13 случаев на 3521 пациентов, при­нимающих тиотропий, и 1 случай на 2469 больных, ле­ченных плацебо. Такие серьезные побочные эффекты, как частота обострений ХОЗЛ, регистрировались до­
стоверно чаще в группе плацебо, чем в группе тиотропия, что подтверждало высокий терапевтический по­тенциал последн32. Исследователи не смогли выя-вить каких-либо дополнительных негативных влияний тиотропия в отношении клинических исходов, касающихся, прежде всего, общей смерти, кардиовискуляриой смер­ти, инфаркта миокарда или инсульта. По сравнению с плацебо ОР общей смерти, кардиоваскулярной смер­ти и смертельного и схода, связанного с респиратор­ными причинами, у пациентов, получавших тиотропий, по сравнению с группой плацебо составлял 0,76 (95% ДИ=0,50-1,16), 0,57 (95% ДИ=0,2б1,2(3) и 0,Р1 (95 % ДИ=0,29-1,74) соответственно.

Тем не менее, только после заоершения специально спланированного РКИ UPLIFT (UnderseandingPotentialLong-TermImpactsonTunctionwithTiotropium) появи­лись более надежные доказательства безопасности тиотропия в когорте больных с ХОЗЛ (TashkmD.P. etail.¹ 2008). В это испытание были включены курящие пациен­ты (n=5993) с верифицироьаннымХОЗЛ с воирасие стар­ше 40 лет и ОФВ1 <70 % от должных значений, раидомизированные в групьы ьоотропия (n=2987) и плацнбо (n=3006). Согласно протоколу исследования больным разрешалось продолжать применеоие любых бронходилататоров, кроме АХЛС. В качестве первичных конеч­ных точек использовались ежегодная величина сниже­ния средней ОФВ1 до и после ингаляциибронходильта тора. Вторичными конечными точками являлись сни­жение средней форсированной жизненной емкости легких и жизненной емкосто легких, показатели каче­ства жизни по шкале SGRQ, частота обострений ХОЗЛ, госпитализаций, а также величина общей смертности и смерти от респираторных приеин. Продолжитель­ность наблюдения составила 45 мес. Частота отказов от лечения в этом испытании была выше в груопе плаце­бо  (45 %), чем в группе тиотропия (36%) (p<0,001). При анализе результатов исследования оказалось, что ча­стота ухудшения легочной функции в обеих группах па­циентов существенным о(5разом не отличалась. В тесте с тем тиотропий способствовал более существениому улучшению показателя качества жизни и снижению по­требности в госпиталнзации по сраенению с плацебо. Intention-to-treatанализ частоты возникновенкя смер­тельного исхода показал существовоние достокерных различий между группами в пользу тиотропвя по срав­нению с плацебо (14,9% протии16,5%, отношение рисков=0,89; 95 % ДИ=0,^г9-1,02). Пры этом ОР манифеста­ции серьезных кардиотаскулярных и респираторьых событий, в том числе обострений ХОЗЛ, частота госпи­тализаций и манифестация лекочной недостаточности, в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо оказался достоверно ниже (табл. 2). Вместе с тем часто­та инсульта в обеих группах пациентов достоверно не различалась.

После опубликования результатов РКИ UPLIFTY.Obaи соавторы (2008) предириняли попытку/ вклюиить в метаанализ, выполненный ранее Г. Singhи со­авторами (2008), данные, полученные в ходе проведе­ния указанного исслндования. После объединения (Заз даиных уитатовлено, ото лечение тиотропием не ока­зывало стаиистически значимого влияния на комбинироганную коненоую точку, включающую частоеу воз­никновения инфаркта миокарда, инсульта, кардиова­скулярной смерти (ОЛ=1,00; 95% ДИ=о,88-1,13; p=0,97 по сравнению с плацебо). Отмеченный результат не претерпел существенных изменений даже после того, как были проанализированы клинические исходы, за­регистрированные только в крупных РКИ (ОР=1,00; 95% ДИ=0,88-1,14; p=n,96). При этом риск возникновения кардиоваскулярных событий длн группы пациенеов, по­лучавших ипратропий, оставался прежним (ОР=1,70; 95% ДИ=1,19-2,42; ^у=0,003). Это объясняется тем, что более 90% всех накопленнын клинииоских данных, ка­сающихся безопнсности этого препарата, были получе­ны в ходе РКИ LHS.

Тем не менее, иуществуют и другие сведения, каса­ющиеся профиля безопасности АХЛС и ипратропия в частности. Так, при протедеоии регрессионного анализа с исполкзованиом базы данных ре-истра OntarioHealthInsurancePlanи OntarioRegisteredPersons (n=32 292) окаралось, ито между пр-менекием ипратропия и риском возникнокения смертельного исхода в когор­те больных о ХОЗЛ статисти чески значимой взаимосвя-и неоказалось (ОР=1,03; 95% ДИ=0,98-1,08) (SinD.D., TuJ.V., 2000). Напротив, такая ассоциация была выявле­на у пациентов с бронеиальной астмой (ОР=1,24; 95 % ДИ=1,11-1,39). В гопуляционном исследоваоии UKTHIN (The Health Information Network іn the United Kingdom) в когорте больных с ХОЗЛ снижение риска сердечноо не­достаточности (отношение рисков=0,65; 95% ДИ=0,371,12) и риска обострений бронхиальной астмы (отно­шение рисков=0,41; 95 % ДИ=0,26–0,64) были выявле­ны при применении тиоароьия по сравнению с пролон­гированными бета2агонистами. Полагают, что столе се­рьезные различия между результатами заранее спланированных РКИ и даиными анализа регистров могут быть следствием существования естесткенных огранииений, свойственных клиничесним испытакьям. Так, в подобные проекты обычно включаются пациенты с ми­нимальным количе-ством коморбидных состояний и высотой приверженностью к лечению, что в реальной рунонной практике отмечают достаточно редко. В этой свяиивесьма справедливо полкгать, что данныедоказа­
тельной медицины можно экстраполировать на более широкую популяцию пациентов только с долей осто­рожности и известной критикой (Kesten S. et al.,2007). Кроме того, необходимо принять во внимание и тот факт, что метаанализ в силу своей специфичности обыч­но способствует нивелированию маловыраженных раз­личий, а специально спланированные проекты как раз наоборот — к их выявлению (Higgins J.P., Spiegelhalter D.J., 2002; Dens J. et al., 2003). Очевидно, истина, как всег­да, где-то посредине.

Во всяком случае вопрос о том, почему в различных исследованиях (как популяционных, так и когортных) — ретроспективных, плацебо-контролируемых, а также в ряде метаанализов существует такая высокая вариа­бельность сведений, касающихся влияния АХЛС на кар­диоваскулярный риск и клинические исходы, остается открытым. Многие исследователи полагают, что выявле­ние взаимоотношений доза/ результативность, с одной стороны, и вероятность возникновения серьезных по­бочных эффектов, с другой, может быть ограничена не только существующей коморбидностью у включенных в исследования пациентов, но и несовершенством мето­дов сбора информации и ее последующей оценки.

В целом необходимо отметить, что попытки преодо­леть выявленные противоречия были предприняты в рамках проведения двух наиболее крупных РКИ, специ­ально спланированных для идентификации реального профиля безопасности АХЛС: UPLIFTи INSPIRE (TashkinD.P. et al., 2008; Wedzicha J.A. et al., 2008). Анализ резуль­татов первого из них показал, что тиотропий оказался способным улучшать качество жизни больных с ХОЗЛ, снижать потребность в ургентной госпитализации и ча­стоту возникновения легочной недостаточности, а так­же редуцировать вели-чину общей смертности, хотя выраженность этого эффекта и не достигала статисти­ческой значимости. Впервые данные столь масштабно­го исследования наглядно подтвердили высокую без­опасность тиотропия у больных с ХОЗЛ при длитель­ном применении. Авторы РКИ продемон-стрировали, что частота возникновения серьезных кардиоваску­лярных (ОР=0,84; 95 % ДИ=0,73-0,98) и респираторных (ОР=0,84; 95 % ДИ= 0,77-0,92) событий в группе тиотро­пия была достоверно ниже, чем в группе плацебо.

В проекте INSPIREна протяжении 2 лет проводи­лось непосредственное сопоставление эффективно­сти и безопасности комбинации салметерол + флутиказон против тиотропия у пациентов с ХОЗЛ (WedzichaJ.A. et al., 2008). Анализ полученных результатов пока­зал, что в группе комбинированной терапии частота от­казов от лечения и величина общей смерти были на 29 и 52% меньше, чем в группе тиотропия. Частота возник­новения кардиоваскулярных событий составляла 3 % в группе комбинированного лечения и 8 % — в группе па­циентов, получавших тиотропий. Напротив, в когорте больных, принимавших салметерол + флутиказон, риск воз-никновения пневмонии был почти в 2 раза выше, чем в группе тиотропия. К сожалению, в этом РКИ не планировалось анализировать выживаемость пациен­тов, что несколько снижает его ценность.

В целом оба испытания продемонстрировали близ­кие клинические результаты. Учитывая новые данные о безопасности АХЛС, FDAприняло решение воздержать­ся от ранее высказанных опасений о возможной нега­тивной роли тиотропия в модуляции кардиоваскуляр­ного риска у пациентов с ХОЗЛ. Тем не менее, эксперты AmericanThoracicSocietyи EuropeanRespiratorySocietyпредлагают более внимательно относиться к исполь­зованию любых фармакологических подходов при до­стижении контроля за эволюцией заболевания у паци­ентов с ХОЗЛ и коморбидными состояниями, посколь­ку именно в этой популяции чаще всего и наблюдаются серьезные кардиоваскулярные события (KestenS. etal., 2009; StanbrookM. B., 2009).

Вывод

Таким образом, в настоящее время высокая эффек­тивность и безопасность тиотропия в лечении пациен­тов с ХОЗЛ является установленной, хотя для решения вопроса о влиянии АХЛС на показатель общей смертно­сти требуются дополнительные специально спланиро­ванные исследования.

Литература

1. Agabiti N., Belleudi V., Davoli M. et al. (2009) Profiling hospital performance to monitor the quality of care: the case of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., Oct. 19 [Epub ahead of print].
2. American Thoracic Society/European Re-spiratory Society Task Force (2004) Standards for the Diagnosis and Management of Patients with COPD [Internet]. Version 1.2. New York: American Thoracic Society; 2004 [updated 2005 September 8]. Available from: http://www.thoracic.org/go/ copd.
3. Anthonisen N.R., Connett J.E., Enright P.L., Manfreda J.; Lung Health Study Research Group (2002) Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166(3): 333-339.
4. Christiansen C.F., Christensen S., Mehnert F. et al. (2009) Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based, case-control study. Arch. Intern. Med., 169(18): 1677-1683.
5. de Luise C., Lanes S.F., Jacobsen J. et al. (2007) Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur. J. Epidemiol., 22(4): 267-272.
6. Dens J., Desmet W., Piessens J. (2003) An updated meta­analysis of calcium-channel blockers in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Am. Heart J., 145(3): 404-408.
7. Finkelstein J., Cha E., Scharf S.M. (2009) Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 4(3): 337-349.
8. Garda Rodnguez L.A., Wallander M.A., Tolosa L.B., Johansson S. (2009) Chronic obstructive pulmonary disease in UK primary care: incidence and risk factors. COPD, 6(5): 369-379.
9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2008) Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Available from: http://www.goldcopd.org/Guideli-neItem.asp?intId=989.
10. Guite H.F., Dundas R., Burney P.G. (1999) Risk factors for death from asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and cardiovascular disease after a hospital admission for asthma. Thorax, 54(4): 301-307.
11. Higgins J.P., Spiegelhalter D.J. (2002) Being sceptical about meta-analyses: a Bayesian perspective on magnesium trials in myocardial infarction. Int. J. Epidemiol., 31(1): 96-104.
12. Hilleman D.E., Malesker M.A., Morrow L.E., Schuller D.(2009)   A systematic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in patients with COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 4(2): 253-263.
13. Hogarth D.K., Jacobson T.A. (2009) Inhaled anticholinergics and the long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease: Weighing benefits and risks. Clin. Cornerstone, 9(3): 45-49.
14. Jara M., Lanes S.F., Wentworth C. 3rd et al. (2007) Comparative safety of long-acting inhaled bronchodilators: a cohort study using the UK THIN primary care database. Drug Saf., 30(12): 1151-1160.
15. Joo M.J., Au D.H., Lee T.A. (2009) Use of spirometry in the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease and efforts to improve quality of care. Transl. Res., 154(3): 103-110.
16. Kesten S., Jara M., Wentworth C., Lanes S. (2006) Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest, 130(6): 1695-1703.
17. Kesten S., Leimer I., Jara M. (2009) Risk of major adverse cardiovascular events with inhaled anticholinergics in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA, 301(12): 1224-1226.
18. Kesten S., Plautz M., Piquette C.A. et al. (2007) Premature discontinuation of patients: a potential bias in COPD clinical trials. Eur. Respir. J., 30(5): 898-906.
19. Lee T.A., Pickard A.S., Au D.H. et al. (2008) Risk for death associated with medications for re-cently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med., 149(6): 380-390.
20. Macie C., Wooldrage K., Manfreda J., An-thonisen N. (2008) Cardiovascular morbidity and the use of inhaled bronchodilators. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 3(1): 163-169.
21. Malerba M., Romanelli G. (2009) Early cardio-vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch. Chest Dis., 71(2): 59-65.
22. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (2004) Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax, 59(Suppl. 1): 1-232.
23. Nazir S.A., Erbland M.L. (2009) Chronic ob-structive pulmonary disease: an update on diagnosis and management issues in older adults. Drugs Aging, 26(10): 813-831.
24. Oba Y., Zaza T., ThameemD.M. (2008) Safety, tolerability and risk benefit analysis of tiotropium in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 3(4): 575-584.
25. O’Donnell D.E., Aaron S., Bourbeau J. et al.; Canadian Thoracic Society (2003) Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease — 2003. Can. Respir. J., 10(Suppl. A): 11A-65A.
26. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al.; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2007) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(6): 532-555.
27. Ringbaek T., Viskum K. (2003) Is there any association between inhaled ipratropium and mortality in patients with COPD and asthma? Respir. Med., 97(3): 264-272.
28. Rodrigo G.J., Nannini L.J., Rodnguez-Roisin R. (2008) Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest, 133(5): 1079-1087.
29. Salpeter S.R. (2009) Do inhaled anticholinergics increase or decrease the risk of major cardio-vascular events?: a synthesis of the available evidence. Drugs, 69(15): 2025­2033.
30. Salpeter S.R., Buckley N.S., Salpeter E.E. (2006) Meta­analysis: anticholinergics, but not betaagonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J. Gen. Intern. Med., 21(10): 1011-1019.
31. Sin D.D. (2009) Is COPD really a cardiovascular disease? Chest, 136(2): 329-330.
32. Sin D.D., Tu J.V. (2000) Lack of association between ipratropium bromide and mortality in el-derly patients with chronic obstructive airway disease. Thorax, 55(3): 194-197.
33. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. (2008) In-haled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic ob-structive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 300(12): 1439-1450.
34. Stanbrook M.B. (2009) Review: inhaled anti-cholinergics increase risk of major cardiovascular events in COPD. Evid. Based Med., 14(2): 42-43.
35. Tashkin D.P., Celli B.,Senn S. et al.; UPLIFT Study Investigators (2008) A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 359(15): 1543-1554.
36. U.S. Food and Drug Administration (2008, March 18) Early Communication about an Ongoing Safety Review of Tiotropium (marketed as Spiriva HandiHaler). Available at: http://www.fda.gov
37. van DijkW.D., Heijdra Y., Scheepers P.T. et al. (2009) Interaction in COPD experiment (ICE): A hazardous combination of cigarette smoking and bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease. Med. Hypotheses, Sep. 30 [Epub ahead of print].
38. Wedzicha J.A., Calverley P.M., Seemungal T.A. et al.; INSPIRE Investigators (2008) The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fl uticasone propionate or tiotropium bromide. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 177(1): 19-26.
39. Wood-Baker R., Cochrane B., Naughton M.T. (2009) Cardiovascular mortality and morbidity in COPD: the impact of bronchodilator treatment. Intern. Med. J., Oct. 22 [Epub ahead of print].