Неонатология и педиатрия

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗВЕНЬЯ РАЗВИТИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Основные причины железодефицитной анемии у недоношенных детей. Терапия. Данные проведенных исследований.

Н.М. Пясецкая, Т.А.Орлова, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика, кафедра неонатологии

Н.А.Дудченко

Институт прикладных проблем физики и биофизики НАН Украины, г. Киев

Для детей, родившихся преждевременно, харак-терной особенностью постнатального периода яв-ляется выраженное снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов с развитием с 3-го меся-ца жизни анемии недоношенных, которая носит же-лезодефицитный характер.

Непосредственной причиной железодефицитной анемии (ЖДА) у детей раннего возраста является развитие дефицита железа в организме, на степень выраженности которого влияет, как обеспеченность плода железом внутриутробно, так и обеспечен-ность новорожденного железом после рождения (экзогенное поступление железа в составе грудного молока или смесей и утилизация железа из эндо-генных запасов). Единственным источником железа для плода является кровь матери, поэтому, преж-девременные роды лишают новорожденного значи-тельного количества железа, наиболее интенсив-ный переход которого происходит в последнем триместре беременности.

Частота возникновения ЖДА у недоношенных де-тей составляет 50-100 % и зависит от:

  •  степени недоношенности ребенка (гестацион-ный возраст);
  •  состояния первоначального депо железа;
  •  интенсивности роста недоношенного ребенка;
  •  наличия перинатальных кровопотерь и их объем;
  •  характера вскармливания и патологии пост-натального периода;
  •  своевременности и качества профилактики анемии препаратами железа;
  •  состояния ферментных систем, участвующих в активном всасывании железа;
  •  длительности проводимой эритропоэтиноте-рапия (ЭПО-терапия), способствующей быст-
  • рому истощению запасов железа и другие факторы.

Достижения последних десятилетий в области экс-периментальной гематологии, молекулярной био-логии и генетики расширили представления о фи-зиологии эритропоэза плода и новорожденного, что позволило расширить представления и о механиз-ме развития ЖДА у недоношенных детей.

Целью исследований является усовершенствова-ние антианемического комплекса путем изучения основных патогенетических механизмов развития дефицита железа и ЖДА у недоношенных детей разного гестационного возраста.

Для достижения поставленной цели в динамике первых 2-3 месяцев жизни под наблюдением нахо-дилось 297 недоношенных новорожденных геста-ционного возраста (ГВ) 26-35 нед, которые находи-лись в клинике «ОХМАТДЕТ» г. Киева.

Для изучения основных звеньев развития дефици-та железа и ЖДА у недоношенных детей определя-ли:

1) основные показатели красной крови (Hb, RBC, Ht), эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC, RDW);

2) регенераторную активность костного мозга путем подсчета ретикулоцитов (RTC);

3) структурно-качественное состояние эритро-цитов (электронная микроскопия и определение проницаемости эритроцитарных мембран — ПЭМ;

4) функциональное состояние гемоглобина по содержанию активного гемоглобина (Hbакт) и неак-тивного (HbD), содержащего дериваты гемоглобина (MetHb, SHb, HbCO) по модифицированному мето-ду, разработанного в Киевском НИИ Гематологии и переливания крови;

5) активность процессов липопероксидации по содержанию в крови полного спектра продуктов ПОЛ: первичных, вторичных и конечных. Изучали гептановую фазу липидных экстрактов, состоящую в основном из нейтральных липидов, и изопропа-нольную, в которую в большей степени экстрагиру-ются фосфолипиды;

6) показатели обмена негемового железа, ис-пользуя методы, разработанные на количествен-ной спектроскопии электронного спинового резо-нанса (ЭСР) (Михайлик О.М., Дудченко Н.А., 2000): индекс железа в форме депонирующих его белков – ферритина/гемосидерина) ; концентра-цию железа в составе трансферрина ; концентрацию белка трансферрина , степень насыщения трансферрина железом . Кон-центрацию железа трансферрина, ассоциированно-го с клетками крови , рассчитывали, ис-пользуя показатели в цельной крови и плазме крови с учетом гематокрита (): . Спек-тры электронного спинового резонанса регистриро-вали для прессованных цилиндрических образцов диаметром около 2 мм, используя спектрометр EPA-10 mini spectrometer (Санкт-Петербург, Рос-сия).
FeФт

FeТф

крТф

крТф%

rrFeТф

кFeТф

плFeТф

Ht

HtHtFeТфFeТфFeТфплккк1

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьюторе IBM Pentium с ис-пользованием программ Statgraf (V.2.6., USA) и STATISTICA (фирмы StartSoft Inc., USA), интегри-рованной системы для комплексного статистиче-ского анализа и обработки данных в среде Windows. Для определения критериев достоверно-сти разницы статистических совокупностей исполь-зовали критерии Стьюдента (t-тест). Различия счи-тались достоверными при р < 0,05.

Полученные результаты показали, что сразу после рождения изучаемые показатели красной крови практически не отличались в зависимости от геста-ционного возраста. Анализ морфометрических по-казателей эритроцитов показал, что сначала у де-тей среди эритроцитов преобладала субпопуляция макроцитов (MCV выше 100 фл) и нормоцитов с умеренно повышенным содержанием гемоглобина (МСН выше 36 пг, МСНС выше 35 %). При индиви-дуальном анализе уровень колебания значений MCV у большинства детей был в пределах от 115,0 фл до 80,0 фл, что соответствует физиологическо-му анизоцитозу с преимущественным содержанием эритроцитов-нормоцитов (56 %), эритроцитов-макроцитов (40%) и минимальным содержанием эритроцитов-микроцитов (4 %). Электронная мик-роскопия мазков периферической крови у обследо-ванных детей подтвердила наличие нормо- и мак-роцитов, насыщенных гемоглобином (МСН выше 36 пг, МСНС выше 35 %). Увеличенный средний объ-ем неонатальных эритроцитов является физиоло-гическим состоянием, обеспечивая их адекватную кислородтранспортную функцию у плода и ребенка при переходе в новые условия существования. По-казатель анизоцитоза (RDW) во всех группах пре-вышал 16 % и свидетельствовал о гетерогенности эритроцитов по размерам в периферической крови преимущественно нормо- и макроцитов, что расце-нивается как “физиологический анизоцитоз”. Такое состояние сохранялось первые 5-7 дней жизни с последующим постепенным изменением соотно-шения эритроцитов по размерам в динамике пост-натального периода, так как закономерным процес-сом со стороны неонатальных эритроцитов являет-ся их непродолжительная жизнедеятельность и склонность к повышенному распаду (гемолизу) под влиянием совокупности экзо- и эндогенных факто-ров.

Начиная с 3-й недели жизни, степень снижения всех показателей красной крови имела тесную об-ратную корреляционную связь с гестационным воз-растом (r = -0,895). Снижение уровня гемоглобина у обследованных детей сопровождалось параллель-ным снижением количества RBC и Ht, приводя к снижению значений эритроцитарных индексов. Между уровнем гемоглобина и показателями — RBC, Ht, MCV и MCH установлена сильная прямая ко-релляционная связь (r = +0,989; r = +0,999; r = +0,967; r = 0,979 cоответственно).

Параллельно снижению уровня Hb до 100-85 г/л со стороны эритроцитограммы отмечено уменьшение частоты встречаемости эритроцитов-макроцитов (с 40 до 21,9 %) и увеличение – эритроцитов-микроцитов с 4,0 % до 10,5 % . У 67,6 % детей в крови наблюдался нормоцитоз. Дальнейшее паде-ние уровня гемоглобина до 80 г/л и ниже сопровож-далось значительным увеличением частота встре-чаемости микроцитоза с 10,5 % до 20,0 %, а также макроцитоза — с 21,9 % до 30,0 %.

Частота детей с гиперхромными эритроцитами (МСН выше 36 пг) снизилась в 2,3 раза (с 25,3 до 11,0 %), а с гипохромными эритроцитами (МСН ни-же 32 пг) повысилась в 4,2 раза (с 6,7 до 28,3 %).

Выраженность морфологических изменений эрит-роцитов имела обратную корреляционную зависи-мость с падением уровня гемоглобина (r= -0,735) и гестационным возрастом (r = -0,927). У 76 % недо-ношенных детей с развитием анемии встречался анизопойкилоцитоз разной степени выраженности (от + до ++, +++), свидетельствуя о присутствии в периферической крови эритроцитов разных разме-ров и разнообразных форм. У 3 % детей встреча-лись шизоциты (мелкие фрагменты RBC), мишене-видные эритроциты и стоматоциты (бокаловидные эритроциты), относящиеся к популяции предгемо-литических эритроцитов и свидетельствующие о структурно-функциональных нарушениях эритроци-тарной мембраны.

Анализ полученных результатов показал, что наиболее выраженные изменения абсолютного и относительного содержания продуктов ПОЛ отме-чены преимущественно у недоношенных новорож-денных ГВ 31-26 недель, как в изопропанольной фазе экстрактов липидов крови, так и в гептановой. Установлена прямая корреляционная связь постна-тального возраста с абсолютным содержанием шиффовых оснований (ШО) и диеновых конъюгат (ДК) (r = +0,610; r = +0,666 соответственно) и отно-сительным содержанием конечных продуктов ПОЛ (r = +0,851), присутствие которых указывает на ак-тивность свободно-радикального окисления мем-бранных липидов. Повышенное содержание про-дуктов ПОЛ у недоношенных детей на фоне функ-циональных нарушений различных звеньев антиок-сидантной системы защиты, характерной для этой категории детей, приводит к увеличению проница-емости эритроцитарных мембран, снижая их стой-кость к гемолизу и деформации, способствует де-струкции красных кровяных клеток с развитием анемии. Известно, что в развитии «перекисной» па-тологии мембран эритроцитов большую роль игра-ют гемоглобин, транспортируемое негеминовое железо и липиды, являющиеся сильными катализа-торами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и транспортерами перекисей.

Со стороны динамики содержания основных дери-ватов Hb было обнаружено, что в раннем неона-тальном периоде суммарное количество дериватов превышало допустимые значения в 2,5-3,6 раза за счет фракций MetHb и HbCO. У детей ГВ < 32 нед в возрасте 1 мес жизни отмечены более выраженные изменения в лигандном составе гемоглобина, сум-марный уровень которых (HbD) превышал таковой у более зрелых детей в 2,5-3,5 раза за счет всех фракций, составляя 5,54 % от уровня общего Hb у детей ГВ 31-29 нед и 7,76 % — у детей ГВ 28-26 нед, оставаясь повышенным и в течение 2-го месяца жизни (6,54 % и 8,66 % соответственно) за счет фракций MetHb и HbCO. Несмотря на достоверные количественные изменения HbD и Hbакт в период наблюдения, доля каждого из них в составе обще-го Hb имела стабильную тенденцию со стороны Hbакт к увеличению, а со стороны HbD — к сниже-нию. Так, у детей ГВ 35-32 нед доля Hbакт увели-чилась с 92,38 % до 96,2 % (р > 0,05), у детей ГВ 31-29 нед — с 89,16 % до 93,8 % (р < 0,05) и у детей ГВ 28-26 нед — с 89,28 % до 93,2 % (р < 0,05). Это способствовало изменению соотношения Hbакт:HbD с улучшением качественного состава общего Hb при его количественном снижении. Од-нако падение абсолютного количества Hbакт с раз-витием анемии сопровождалось снижением кисло-родной емкости крови.

Качественное и количественное изменение со сто-роны гемоглобина и эритроцитов у недоношенных детей отмечены на фоне определенных изменений со стороны показателей обмена негемового желе-за. Так, в цельной крови динамика показателей концентрации трансферрина и ферритина досто-верно не менялась и была стабильной на фоне по-степенного снижения белка трансферрина (с 36,6 мкмоль/л до 29,7 мкмоль/л), уровня сывороточного железа (с 25,6 до 15,5 мкМ) и стабильной степени насыщения трансферрина железом (27,5-29,4 %) в постнатальном периоде.

Обращает внимание, что у недоношених детей до-стоверное снижение уровня гемоглобина и гемато-крита сопровождалось снижением концентрации железа трансферрина в плазме (=0,9787) и по-вышением его в эритроцитах (=0,9674). Концен-трация железа ферритина в плазме крови снизи-лась в 2,7 раза (с 49,5 мкМ до 21,9 мкМ; =0,8987). Так как зрелые эритроциты, включая ретикулоциты, поглощают железо трансферрина, используя его для синтеза гема в митохондриях, показатель «концентрации железа трансферрина в эритроци-тах» может быть индикатором наличия или отсут-
1P

ствия истинного дефицита железа у недоношенных новорожденных первого года жизни.

Выводы:

  • 1. Снижение уровня Hb (развитие анемии) у обследованных детей, преимущественно ГВ < 32 нед, характеризуется присутствием ши-рокого разнообразия форм эритроцитов. Ко-личество гиперхромных эритроцитов в ди-намике постнатального периода постепенно снижается, а гипохромных эритроцитов – увеличивается, косвенно свидетельствуя об истощении фетальных запасов железа и развитии дефицита железа.
  • 2. Появление в крови недоношенных детей пе-реходных и предгемолитических форм эрит-роцитов свидетельствует о неэффективно-сти вызревания эритроцитонормоцитов в костном мозге и повышении активности пе-роксидации, преимущественно со стороны фосфолипидов с увеличением всех продук-тов ПОЛ.
  • 3. Количественные и качественные изменения эритроцитов у недоношенных детей сопро-вождались стойким повышением в составе общего гемоглобина содержания MetHb и HbCO, уровни которых превышали допусти-мые значения в 2-3 раза. Это приводило к снижению уровня Hbакт в составе общего Hb, тем самым, снижая кислородную емкость последнего. Наиболее выраженные измене-ния отмечались у детей ГВ 28-26 нед.
  • 4. К концу 2-го началу 3-го месяца жизни у не-доношенных детей параллельно уменьше-нию уровня Hb и Ht наблюдается и снижение в 1,7 раза уровня сывороточного железа, в 1,8 раза – концентрации железа трансфер-рина плазмы крови, в 2,3 раза – концентра-ции железа ферритина плазмы крови с од-новременным повышением почти в 5 раз концентрации железа трансферрина в эрит-роцитах на фоне регенераторной активности костного мозга (р<0,05).

Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о сложной постнатальной пере-стройке в системе эритропоэза, наиболее выра-женной у детей ГВ менее 32 недель. Проведенные исследования позволили выявить особенности структурно-качественного состояния эритроцитов и характер их изменений у недоношенных новорож-денных в динамике постнатального периода, сте-пень выраженности которых зависела от гестаци-онного возраста и коррелировала с падением гемо-глобина и изменением его качественной характери-стики, активацией перекисного окисления липидов и изменениями со стороны обмена негемового же-леза. Исследования в этом направлении необхо-димо продолжать. Это позволит оптимизировать общей антианемической и ферротерапии, в част-ности, в комплексной программе оказания помощи недоношенным детям с учетом их компенсаторных возможностей и индивидуальных потребностей.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти