Новые возможности нейропротективной терапии при серозных менингитах у детей

М.В. Иванова, Н.В. Скрипченко, Н.В. Матюнина, А.А. Вильниц, В.Б. Войтенков, Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Серозные менингиты (СМ) являются распро­страненными формами поражения центральной нервной системы, частота которых в структуре нейроинфекций достигает 25 — 30% [1—4]. Среди забо­левших СМ дети и подростки составляют 65 — 78%. В последние годы наблюдается рост заболеваемости СМ, в этиологии которых имеют значение как виру­сы (энтеровирусы, герпес-вирусы, вирус лихорадки Западного Нила, ВИЧ и др.), так и бактерии (тубер­кулезные палочки, лептоспиры, грибы рода канди­да, иерсинии, боррелии и эрлихии) [3]. Тенденции распространения заболевания по-прежнему ука­зывают на возникновение спорадических случаев и вспышек [4]. Основу клинической картины СМ со­ставляют общемозговые и менингеальные симпто­мы, выраженность которых отражает степень вос­палительных и гемоликвородинамических нару­шений. Несмотря на сравнительно благоприятное течение серозных менингитов, у реконвалесцентов в 40—60% случаев диагностируются неврологиче­ские нарушения, чаще всего в виде церебрастенического (32,2%) и невротического (12,3%) синдро­мов [4]. В патогенезе серозных менингитов имеет значение как синдром системного воспалительного ответа, воспаление мягких мозговых оболочек, на­рушение гемо- и ликвородинамики, так и нейрометаболические изменения, степень выраженности которых зависит от тяжести менингита. В этой свя­зи общепринятой терапевтической тактикой СМ является применение не только этиотропных пре­паратов, но и патогенетических средств, включаю­щих дегидратационные, сосудистые и обязательно ноотропные препараты. В настоящее время появля­ются новые ноотропные препараты с комплексным механизмом действия, влияющие на различные па­тогенетические звенья патологического процесса. Одним из таких препаратов является нооклерин, обладающий церебропротективными свойствами с отчетливым ноотропным, психостимулирующим и психогармонизирующим действием при астени­ческих состояниях, нарушениях памяти различно­го генеза [5—6].

Цель исследования — оценить терапевтиче­скую эффективность препарата нооклерин при серозных менингитах у детей.

Материалы и методы

Проведено клинико-лабораторное обследование 50 больных с СМ в возрасте от 10 до 18 лет, проходив­ших лечение в Научно-исследовательском институ­те детских инфекций в 2012 — 2013 гг. Все дети по­ступали с подозрением на менингит на 1—2-й день заболевания. Достоверных гендерных различий выявлено не было — с одинаковой частотой болели как мальчики (52%), так и девочки (48%). У 32 (64%) пациентов была установлена энтеровирусная этио­логия заболевания, а 18 детей (36%) переносили се­розный менингит неустановленной этиологии.

Диагноз серозного менингита выставлялся на основании данных анамнеза заболевания, клини­ческой картины и лабораторных показателей (кли­нический анализ ЦСЖ и общий анализ крови). Все больные были разделены на 2 группы:

1  группа (основная группа — 35 детей) вместе с базовой терапией серозного менингита получала препарат нооклерин с 5-го дня госпитализации, доза препарата зависела от возраста пациента. Так, детям с 10 до 12 лет нооклерин назначался по 2,5 мл (0,5 г) 2 раза в день, старше 12 лет — 5,0 мл (1 г) 2 раза в день, длительность приема препарата составила 2 месяца.

2  группа (группа сравнения — 15 детей) получа­ла только базовую терапию.

Базовая терапия серозного менингита включа­ла противовирусные (амиксин), дегидратацион­ные (диакарб), дезинтоксикационные препараты.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания и этиологии менингита.

Всем детям проводился мониторинг клинико-неврологических показателей в течение всего пери­ода стационарного лечения и через 2 месяца после выписки из стационара. Оценивалась длительность основных симптомов заболевания — температуры, симптомов интоксикации, головной боли, рвоты, со­хранения менингеальных симптомов, сроки санации ЦСЖ. Также проводилось этиологическое обследо­вание для определения возбудителя, вызвавшего серозный менингит (энтеровирусы, герпес-вирусы, боррелии, вирус клещевого энцефалита) в крови и ЦСЖ методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), одновременно с этим в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись иммуногло­булины (Ig) IgM и IgG к тем же возбудителям.

Оценка степени астении проводилось по «Шка­ле симптомов астении у детей» и «Шкале астении Шаца».

Качество жизни оценивали при помощи опро­сника PedsQL4.0. Опросник состоит из 23 вопро­сов и включает 4 шкалы: физическое функциони­рование (8 вопросов), эмоциональное функциони­рование (5 вопросов), социальное функциониро­вание (5 вопросов) и жизнь в учебном заведении (5 вопросов). Общее количество баллов после про­цедуры перекодирования каждого из пяти вариан­тов ответа рассчитывается в итоге по 100-балльной шкале (от 0 до 100 баллов): чем выше итоговая ве­личина, тем лучше качество жизни ребенка [7]. Оценка степени астении, когнитивных функций и качества жизни проводилась дважды: в день го­спитализации и через 2 месяца после выписки при диспансерном осмотре. В эти же сроки проводи­лось ЭЭГ-обследование.

Результаты и обсуждение

Анализ течения острого периода серозного ме­нингита в обеих группах не выявил достоверных отличий по длительности основных симптомов за­болевания (рис. 1).

Рис. 1. Длительность основных клинических симптомов у больных с серозными менингитами, получавших нооклерин (группа 1), и в группе сравнения (группа 2) (р>0,05)

Однако при осмотре детей, перенесших сероз­ный менингит, в периоде реконвалесценции через 2 месяца после выписки из стационара больные из контрольной группы достоверно более часто жало­вались на эмоциональную лабильность, неустой­чивость настроения, повышенную утомляемость в вечерние часы и к концу учебной недели, голов­ные боли, возникающие после эмоциональной или умственной нагрузки, уменьшение работоспособ­ности, чем дети, получавшие нооклерин (табл. 1).

Таким образом, проявления церебрастенического синдрома в группе сравнения выявлялись значительно чаще, чем у детей, получавших нооклерин.

Для объективизации степени выраженности астенического синдрома у детей в обеих груп­пах было проведено анкетирование пациентов по «Опроснику для выявления уровня астении И.К. Шаца» и «Шкале симптомов астении у де­тей». Оценка уровня астении по «Опроснику И.К. Шаца» проводилось дважды: в первые сутки поступления ребенка в стационар и через 2 месяца после выписки из стационара при диспансерном наблюдении (рис. 2).

Рис. 2. Оценка уровня астении у больных серозными менингитами, получавших нооклерин (группа 1) и в группе сравнения (группа 2) до и после лечения по «Опроснику И.К. Шаца»; * – достоверность различий по сравнению с группой сравнения на уровне p<0,01

При проведении первого тестирования выяв­лялся уровень астении у ребенка до начала сероз­ного менингита (исследователь просил отвечать на вопросы с учетом состояния до наступления забо­левания). Анализ полученных результатов выявил, что «реакция утомления» (оценка по «Опроснику И.К. Шаца» 1—2 балла) была выявлена у 4 чело­век в группе 1 (11,4%) и 2 человек в группе 2 (13,3), у остальных пациентов она была меньше 1 (отсутствие астении). В целом, средний балл оцен­ки уровня астении составил 0,86±0,5 (группа 1) и 0,93±0,9 (группа 2), что соответствует по «Опро­снику И.К. Шаца» отсутствию астении.

При повторном тестировании детей, перенес­ших серозный менингит, через 2 месяца после вы­писки из стационара также получены достоверные различия по уровню астении в исследуемых груп­пах. Так, у детей, получавших в течение 2 месяцев нооклерин, уровень астении расценивался как «ре­акция утомления» (средний балльный показатель в группе — 3,03±1,3), причем изменения чаще всего касались шкалы V (эмоциональная лабильность), у 9 пациентов он был равен 0, что соответствует отсутствию астении. В группе сравнения средний балльный показатель составил 8,1±0,87, что соот­ветствует «умеренной астении» по «Опроснику И.К. Шаца», прочем изменения чаще всего каса­лись шкалы III (изменение памяти), IV (нарушения внимания), V (эмоциональная лабильность).

Оценка уровня астении по «Шкале симптомов астении у детей» проводилось 3 раза: в первые сут­ки поступления ребенка в стационар, при выписке и через 2 месяца после выписки из стационара при диспансерном наблюдении (рис. 3).

Рис. 3. Оценка уровня астении у больных серозными менингитами, получавших нооклерин (группа 1), и в группе сравнения (группа 2) до и после лечения по «Шкале симптомов астении у детей»; * – достоверность различий по сравнению с группой сравнения на уровне p<0,01

При проведении первого тестирования до­стоверных отличий в обеих группах получено не было. Уровень астении учитывался на момент по­ступления больного в стационар и соответствовал умеренной астении (средний балл оценки уровня астении 28±2,9 (группа 1) и 27,9±1,9 (группа 2). При выписке из стационара отмечались существенные отличия этого показателя в исследуемых группах, которые значительно увеличивались при третьем тестировании пациентов. Так, в группе больных, получавших нооклерин, к моменту выписки из стационара — снижался в 2 раза (14,8±0,67) и соот­ветствовал уровню «реакции утомления», а к мо­менту окончания приема нооклерина (через 2 ме­сяца после выписки из стационара) уменьшался практически до нормальных значений (6±2,6).

В группе сравнения также отмечалось сниже­ние средней балльной оценки уровня астении к моменту выписки из стационара (18,2±0,91), но она оставалась достоверно выше, чем в группе детей, получавших нооклерин, и соответствовала уме­ренной степени астении. В дальнейшем, при тре­тьем обследовании через 2 месяца после выписки из стационара, она практически не изменилась и составила 17,4±2,4, что было достоверно выше, чем в основной группе.

Таким образом, проведенное тестирование больных серозными менингитами по двум шкалам для определения уровня астении в остром перио­де заболевания и в катамнезе через 2 месяца после выписки в различных группах выявило достовер­но более низкий уровень развития астенических проявлений у детей, получавших нооклерин, к моменту выписки из стационара, а также значи­тельное уменьшение проявлений астении через 2 месяца приема препарата, по сравнению с груп­пой сравнения. Полученные данные подтвержда­ют тот факт, что нооклерин оказывает не только психостимулирующее, но и церебропротективное действие.

Наряду с оценкой уровня астении у детей, пере­носящих серозный менингит, нами проводилась оценка изменения качества жизни у этих пациен­тов (табл. 2).

При проведении тестирования по опроснику для родителей PedsQL версия 4.0 в день поступле­ния в стационар оценивался исходный уровень качества жизни ребенка до заболевания серозным менингитом. При анализе полученных данных достоверных отличий по всем шкалам качества жизни у обеих групп получено не было. Было от­мечено, что в обеих группах имелось некоторое снижение качества жизни по шкале когнитивного функционирования до 78,08±2,44 баллов (группа 1) и 75,25±5,54 балла (группа 2).

При повторном тестировании детей, перенес­ших серозные менингиты, через 2 месяца после выписки из стационара в группе 1 отмечалось не­значительное снижение балльной оценки по всем шкалам качества жизни, но оно было минималь­ным и статистически не достоверным. В то же вре­мя при анализе данных тестирования в группе 2, проведенного в эти же сроки, было получено до­стоверное снижение уровня качества жизни по сравнению с исходными показателями: общий балл снизился с 85,25±3,17 до 71,91±1,27, показа­тель «психосоциальное здоровье» — с 85,11 ±1,68 до 69,82±2,41 (p<0,01). Также можно отметить, что снижение уровня качества жизни происходило в основном за счет достоверного уменьшения по­казателей по шкале эмоционального функциони­рования (с 87,64±2,64 до 66,47±3,3, p<0,01) и шкале когнитивного функционирования (с 79,54±1,47 до 53,16±3,29, p<0,01), что коррелирует с показателя­ми уровня астении в этой группе.

Таким образом, проведенное исследование выявило снижение уровня качества жизни через 2 месяца после перенесенного серозного менинги­та у детей, получавших только базовую терапию в остром периоде заболевания (группа 2), в то вре­мя как у детей, получавших вместе с базовой те­рапией серозного менингита в течение 2 месяцев нооклерин, качество жизни оставалось на перво­начальном уровне.

Также нами проведен сравнительный анализ показателей ЭЭГ-обследования в группе детей, по­лучавших нооклерин с 5-го дня лечения серозного менингита (группа 1) и в группе сравнения (груп­па 2). ЭЭГ-обследование проводилось дважды: в первые 2 суток поступления ребенка на лечение в стационар и через 2 месяца после выписки.

При ЭЭГ-исследовании в остром периоде се­розного менингита достоверных отличий у боль­ных основной группы и группы сравнения полу­чено не было. В обеих группах наблюдалось общее понижение амплитуды альфа-ритма, в некоторых случаях альфа-ритм был представлен отдельными элементами на фоне полиморфной кривой; в обе­их группах регистрировалась диффузная медленноволновая активность без четкого преобладания по отведениям. Спектр ЭЭГ в обеих группах был смещен в сторону тета-диапазона.

При повторном исследовании через 2 месяца после выписки из стационара в группе детей, по­лучавших нооклерин (группа 1), в 37,2% случаев (n=13) наблюдалась картина ЭЭГ, соответствую­щая возрастной норме, в 40% (n=14) отмечались легкие признаки дезорганизации основной актив­ности: умеренное понижение амплитуды альфа-ритма, периодическое проведение альфа-ритма в лобные отведения, отдельные медленные волны без четкого преобладания по отведениям. В 22,8% случаев (n = 8) регистрировались признаки сред­ней степени выраженности дезорганизации основной активности (постоянное проведение альфа-ритма в лобные отведения, средней сте­пени выраженности понижение его амплитуды, медленноволновая активность с формированием редких (1—2 за все время записи) билатерально-синхронных вспышек).

В группе сравнения (группа 2) в 80% случаев (n=12) регистрировались средней степени выра­женности изменения биоэлектрической активно­сти, умеренные в 20% (n=3). Возрастной нормы не зарегистрировано ни в одном случаев. Эпилептиформной активности ни в одной группе выявлено не было (рис. 4).

Рис. 4. Частота (%) изменения ЭЭГ-показателей у больных серозными менингитами, получавших нооклерин (группа 1), и в группе сравнения (группа 2) при обследовании через 2 месяца после выписки из стационара

Таким образом, данные, полученные при ЭЭГ-обследовании в остром периоде заболевания и в катамнезе через 2 месяца после выписки из ста­ционара полностью коррелируют с клиническими наблюдениями и данными, полученными при ан­кетировании больных. Не исключено, что нооклерин как препарат, по своей химической структуре близкий к естественным веществам, оптимизиру­ющим деятельность мозга (гамма-аминомасляная и глутаминовая кислоты), при применении у детей, больных серозными менингитами, облегчая про­цесс передачи нервного импульса, улучшая фикса­цию, консолидацию и воспроизведение памятных следов, стимулируя процессы тканевого обмена, способствует оптимизации нейрометаболических процессов, что предупреждает формирование ор­ганического дефицита. Применение нооклерина в комплексной терапии серозных менингитов сгла­живает межполушарные различия в функциони­ровании головного мозга, что также способствует протекции развития симптоматической эпилепсии в периоде поздней реконвалесценции.

Заключение

Полученные данные клинического наблюде­ния за больными с серозным менингитом, про­веденное тестирование для определения уровня астении и качества жизни, ЭЭГ-обследование в остром периоде заболевания и в катамнезе в тече­ние 2 месяцев у больных, получавших нооклерин и в группе сравнения, показали терапевтическую эффективность нооклерина, а также подтвердили его психостимулирующие, нейрометаболическое и церебропротективное действие. Переносимость препарата у детей хорошая. Побочных эффектов выявлено не было. В связи с этим препарат нооклерин может быть включен в стандарт оказания помощи детям, переносящим серозный менингит для профилактики и лечения постинфекционной астении для улучшения исходов заболевания.

Литература

1. Лобзин, Ю.В. Энтеровирусные инфекции / Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина. — СПб., 2012. — 432 с.
2. Михайлова, Е.В. Менингиты энтеровирусной этиоло­гии у детей: современные подходы к диагностике и особен­ности клинического течения / Е.В. Михайлова, А.В. Штейнберг, И.Г. Еремеева // Инфекционные болезни. — 2008. — № 6 (1). — С. 31—34.
3. Скрипченко, Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей / Н.В. Скрипченко, М.Н. Сорокина. — М.: Меди­цина, 2004. — 415 с.
4. Скрипченко, Н.В. Энтеровирусная (неполио) инфекция у детей : методические рекомендации / Н.В. Скрипченко [и др.]. — СПб.: — 2013. — 18 с.
5. Аведисова, А.С. Новый отечественный препарат нооклерин в терапии астении и других заболеваний / А.С. Аведисова // Фармотека. — 2005. — № 6. — С. 51—54.
6. Александровский, Ю.А. Применение препарата нооклерин в качестве антиастенического средства у больных с функциональной астенией / Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Д.В. Ястребов // Психиатрия и психофар­макотерапия. — 2003. — № 6. — С. 51—54.
7. Лукьянова, Е.М. Оценка качества жизни в педиа­трии /Е.М. Лукьянова // Качественная клиническая прак­тика. — 2002. — № 4. — С. 34—42

References

1. Lobzin Yu.V., Skripchenko, N.V., Murina E.A. Enterovlral infection, S-Pb., 2012/ — 432 p.
2. Mixailova E.V., Shteinberg A.V., Eremeeva I.G. Infechionnie bolezni — 2008. — 6 (1). — P. 31 — 34.
3. Skripchenko, N.V., Sorokina M.N. Viral encephalitis and meningitis inchildren. Moscow: Medicine, 2004. —415p.
4. Shteinberg A.V., Ivanova G.P. et al Methodological guide­lines — S-Pb.: — 2013. — 18 p.
5. Avedisova A.S. Pharmoteka. — 2005. — №6. — P. 51-54
6. Aleksandrovski Yu.A., Avedisova A.S., Yastrebov D.V. Psixiatriya i psixofarmakoterapiya. — 2003. — №6. —P . 51—54
7. Lukianova E.M. Kachestvennaia klinicheskaia praktika. — 2002. — №4. — P. 34-42.