Новые возможности лечения ОРВИ

Острые респираторные инфекции как заболевания-лидеры по соци­альной значимости. Общая характеристика ОРВИ. Внедрение в практику лекарственных препаратов ком­бинированного действия, сочетающих противовирус­ное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие как перспективное направление современной медицины. Анализ действия препарата «Амизон».

К.м.н. Н.П. Княжеская, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Актуальность

Основной экономический ущерб от инфекционных заболеваний во всем мире приходится на долю гриппа и острых респираторных инфекций (ОРВИ), они зани­мают первое место среди всех заболеваний по соци­альной значимости. Ежегодно в России гриппом и ОР­ВИ болеют более 37 млн человек, а экономические по­тери составляют 50-100 млрд руб. [1-3]. Этиология респираторных инфекций полиморфна: ОРВИ вызы­вают более 200 различных представителей РНК- и ДНК-содержащих вирусов, которые всегда сопровож­даются воспалением различных отделов респиратор­ного тракта и синдромально проявляются риносинуситом, фарингитом, ларингитом, трахеобронхитом, обострением бронхиальной астмы (БА) или хрониче­ской обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Нередко регистрируются вирусно-вирусные или вирусно-бактериальные ассоциации, результатом чего может явиться угнетение факторов местной и общей защиты с развитием осложнений (бактериальные супер­инфекции) [4, 5].

ОРВИ вызывается большим числом возбудителей, среди которых не менее 5 различных групп вирусов (ви­русы парагриппа, гриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы и др.) и более 300 их подтипов. Их всех объ­единяет то, что они очень заразны, т. к. передаются воздушно-капельным путем. Есть данные, что вирусы ОРВИ эффективно распространяются и при телесном контакте, например, при рукопожатии. В начальный пе­риод болезни вирус размножается в «воротах инфек­ции»: носу, носоглотке, гортани, что проявляется в виде рези, насморка, першения, сухого кашля. Температура тела обычно не повышается. Иногда в этот процесс во­влекаются слизистые глаз и ЖКТ [6, 7]. Ежегодно в осенне-зимний период активизируется циркуляция ви­русов гриппа и других респираторных вирусов, которые быстро передаются от человека к человеку, вызывая массовую заболеваемость населения с подъемом до ее эпидемического уровня. Грипп и ОРВИ относятся к чис­лу наиболее массовых инфекционных заболеваний, на их долю ежегодно приходится до 90-95% в структуре регистрируемой инфекционной заболеваемости. По данным статистических наблюдений, респираторными инфекциями каждый взрослый человек в среднем в год болеет 2 раза, школьник — 3 раза, ребенок дошкольного возраста — 6 раз [8, 9].

Первые симптомы заболевания — болезненные ощу­щения или першение в горле. Затем возникают позывы к кашлю и насморк, часто сопровождающиеся головной болью и ломотой в конечностях. Затем чаще всего (как следствие) возникает острый бронхит. Возбудители за­болевания, как уже упоминалось, передаются воздуш­но-капельным путем, могут также распространяться при прямых или косвенных контактах с заболевшим или с зараженными предметами (инфекция, передаваемая контактным путем). Затем вирус попадает в кровь и вы­зывает симптомы общей интоксикации: озноб, голов­ную боль, ломоту в спине и конечностях. Активация им­мунного ответа приводит к выработке организмом анти­тел к вирусу, вследствие чего кровь постепенно очища­ется от него, и симптомы интоксикации ослабевают. На финальном этапе при неосложненной ОРВИ происходит очищение дыхательных путей от пораженных вирусом слоев эпителия, что проявляется как насморк и влажный кашель.

Ввиду широкой распространенности и разнородно­сти различных острых респираторных инфекций часто возникает необходимость проведения дифференциаль­ного диагноза в целях установления точной причины бо­лезни. Знание принципов дифференциальной диагно­стики различных ОРВИ необходимо для предупреждения различных осложнений и коррекции тактики лече­ния больного. Наиболее частые проявления ОРВИ — грипп (острое начало, высокая температура тела, воз­можность развития тяжелых форм болезни), парагрипп (более легкое, чем у гриппа, течение, поражение горта­ни с риском удушья у детей), аденовирусная инфекция (менее выраженное, чем у гриппа, начало, ангина и лимфаденопатия, поражение конъюнктивы глаз, силь­ный насморк, возможно поражение печени), инфициро­вание респираторно-синцитиальным вирусом (пораже­ние бронхов и бронхиол, возможность развития бронхо­пневмонии, более легкое и длительное, чем у гриппа, течение) [6, 10, 11].

Даже у здоровых людей течение ОРВИ может осложняться присоединением бактериальной инфек­ции. Но есть категории пациентов с ОРВИ, которые требуют особого внимания терапевтической службы. Это люди, имеющие хронические заболевания верх­них и нижних дыхательных путей, сахарный диабет, острые и хронические заболевания печени и почек, перенесшие хирургические вмешательства, травмы и др. [12]. ОРВИ и грипп у больных с бронхолегочными заболеваниями могут приводить к развитию осложне­ний, а в особо тяжелых случаях — даже к летальным ис­ходам. У пациентов с обострением ХОБЛ наблюдают­ся увеличение количества нейтрофилов в бронхоальвеолярном секрете и ослабление функции альвеоляр­ных макрофагов, снижение уровня общих Т-лимфоцитов, дефицит содержания иммуноглобулинов (Ig) классов M и A и уменьшение количества В-клеток [13­15]. При БА существенно снижаются уровень секре­торного IgA и содержание Т- и В-лимфоцитов, отмеча­ется недостаточность Т-хелперов 1 типа (Th1), что ха­рактеризуется снижением выработки интерферона (ИФН)-γ. У пациентов, постоянно принимающих си­стемные стероиды, данные изменения особенно вы­ражены [16-18]. Известно, что ОРВИ способствуют повышению реактивности дыхательных путей (в част­ности, бронхиального дерева) даже у соматически здоровых людей. Одной из возможных причин этого считается прямое взаимодействие вирусных агентов с молекулами межклеточной адгезии 1 (intercellular ad­hesion molecule-1). Эти белковые молекулы распола­гаются на клеточной мембране фибробластов, эндотелиоцитов, тканевых макрофагов, дендритных клеток и служат для механического взаимодействия клеток между собой [18].

Профилактика и лечение заболеваний дыхательных путей, включая ОРВИ и сезонный грипп, у контингента «проблемных» пациентов с иммунодефицитом, особен­но часто болеющих детей, — актуальные проблемы со­временного здравоохранения.

Аспект проблемы иммунотерапии связан с агрес­сивной маркетинговой технологией фармацевтических компаний. На лекарственном рынке стран СНГ циркули­руют многочисленные препараты, рекомендуемые для повышения иммунитета, порой сомнительного про­исхождения и с отсутствием клинически доказанных ре­зультатов их эффективности. Это затрудняет практиче­ским врачам выбор оптимального средства для лечения и профилактики вирусных инфекций у пациентов с нару­шениями иммунной системы.

Перспективным направлением медицины является внедрение в практику лекарственных препаратов ком­бинированного действия, сочетающих противовирус­ное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. В настоящее время для лечения гриппа и дру­гих ОРВИ применяется топический препарат Амизон, обладающий всеми перечисленными свойствами.

Механизмы действия Амизона

Амизон — новый препарат на рынке, не имеющий аналогов, выпускаемый компанией «Фармак». Амизон был синтезирован в Институте фармакологии и токсико­логии АМН Украины. На основании экспериментального изучения были установлены противовирусная актив­ность соединения. Амизон имеет уникальные свой­ства — это и нестероидный противовирусный препарат (НПВП) (жаропонижающий, анальгетик, противовоспа­лительный), и иммуномодулятор, и противовирусное средство.

Изначально на фармацевтическом рынке Амизон был представлен как НПВП. Однако в процессе его при­менения и дальнейшего изучения выяснилось, что он обладает противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Кроме того, было доказано наличие у пре­парата и антиоксидантных свойств.

Противовирусное действие Амизона

По данным изучения специфической активности Амизон обладает противовирусным (вирусостатическим) действием, которое связано с его ингибирующим влиянием на процесс проникновения вирусов че­рез клеточную мембрану. Препарат Амизон также ин­дуцирует выработку эндогенных ИФН. В доклиниче­ских исследованиях было показано, что Амизон акти­вен в отношении эпидемических штаммов вирусов гриппа типа А. Исследование противовирусной актив­ности препарата Амизон проводили на модели клеточ­ной культуры фибробластов почек собаки при зараже­нии вирусом A/Aichi 1/68 (H3N2). Препарат в различ­ных концентрациях вносили в культуру клеток по про­филактической, лечебно-профилактической и лечеб­ной схемам. Установлено, что Амизон во всех исследо­ванных концентрациях обладает противовирусным действием в отношении вируса гриппа. При введении препарата в дозе 100 мкг/мл по профилактической схеме, а также в момент инфицирования и через 24 ч после заражения гриппом инфекционный титр вируса снижается в 30 и 10 раз соответственно. Наибольший эффект Амизона проявляется при использовании его по профилактической схеме.

При экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей, инфицированных вирусом А/Aichi 1/68 (H3N2), Амизон вводили животным в эффективных дозах за 24 ч до заражения вирусом, в момент зара­жения и через 24 ч после него [3]. Контрольную груп­пу составляли мыши, зараженные гриппом и получав­шие плацебо. Показано, что при введении по профи­лактической схеме Амизон защищает 40% животных от гибели. Применение Амизона в момент заражения и после него сдерживает развитие летальной пневмо­нии у 20% мышей. При этом профилактическое и ле­чебно-профилактическое применение Амизона суще­ственно увеличивало продолжительность жизни жи­вотных. Проведенные клинические исследования по­казали, что Амизон у пациентов с ОРВИ, в т. ч. грип­пом, способствует более быстрой ликвидации основ­ных проявлений инфекционного процесса [4, 5]. Так, нормализацию температуры тела к 3-му дню лечения отмечали 73% пациентов, получавших Амизон в ходе клинического исследования, проведенного на базе ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. На фоне приема Амизона продолжительность лихорадки у этих пациентов сокращалась в среднем на 1,1 дня. Доля пациентов со значительным улучшением само­чувствия в группах, получавших Амизон и плацебо, составила 43,3 и 15% соответственно. На 7-й день лечения практически все пациенты (59 человек из 60), получавшие Амизон, вернулись к обычному образу жизни. В группе плацебо к этому сроку наблюдения 37,5% пациентов продолжали испытывать недомога­ние и не могли соблюдать обычный режим труда и от­дыха [19-23].

Интерфероногенное действие Амизона

Для вирусных заболеваний характерно нарушение ряда параметров системы иммунитета, при этом ос­новными регуляторами иммунных реакций являются цитокины. Цитокинмодулирующая активность препа­рата Амизон при экспериментальной инфекции у мы­шей, вызванной вирусом гриппа А человека (H3N2), из­учена при применении профилактической (за 24 ч до заражения вирусом), лечебной (через 24 ч после инфи­цирования) схем и схемы экстренной профилактики (в момент заражения). Для характеристики цитокинмодулирующей активности Амизона использовался метод оценки экспрессии генов цитокинов по продукции мат­ричной РНК [23]. Введение незараженным мышам пре­парата Амизон вызывало у животных активацию экс­прессии генов ключевых цитокинов интерлейкина (ИЛ) -1β, ИЛ-2, ИЛ-12. У пациентов с ОРВИ, получавших Амизон, на 7-й день применения препарата отмеча­лось существенное повышение продукции ИФН-α и ИФН-γ по сравнению с исходным уровнем и группой плацебо [24-26].

Противовоспалительная активность Амизона

Установлено, что Амизон обладает противовоспа­лительным, жаропонижающим и анальгезирующим свойствами. Противовоспалительный эффект Амизона обусловлен способностью препарата стабилизиро­вать клеточные и лизосомальные мембраны, снижать проницаемость микроциркуляторного русла, ослаб­лять сосудистые воспалительные реакции, активно вмешиваться в обмен медиаторов воспаления, тормо­зить дегрануляцию базофилов, нормализовать уро­вень простангландинов. Особенностью Амизона яв­ляется характер регуляции синтеза простагландинов. В отличие от других НПВП Амизон не изменяет актив­ность фермента циклооксигеназы, которая регулирует биосинтез простагландинов и тромбоксана. Важно, что в отличие от большинства противовоспалительных препаратов Амизон не оказывает раздражающего влияния на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Как в эксперименте, так и в условиях клиниче­ской практики установлено, что Амизон не угнетает костномозгового кроветворения и не оказывает отри­цательного влияния на картину периферической крови [21, 27]. По анальгезирующей активности препарат не уступает аминофеназону и метамизолу натрию, а по выраженности противовоспалительного и жаропони­жающего действия превосходит салицилаты (ацетил­салициловую кислоту, натрия салицилат), а также фенилбутазон и ибупрофен.

Амизон в профилактике гриппа и других ОРВИ

Несмотря на то, что препарат Амизон в Российской Федерации зарегистрирован только для лечения, более чем 10-летний опыт применения говорит о том, что пре­парат имеет и профилактические свойства. Уже давно разработана целая система последовательных меро­приятий по предупреждению ОРВИ и гриппа, включаю­щая в себя вакцинацию, применение противовирусных препаратов и экстренную профилактику, проблема лечения ОРВИ и гриппа по-прежнему остается актуаль­ной. Это объясняется прежде всего высокой контагиозностью, массовостью поражения, изменчивостью анти­генной структуры вирусов, резистентностью к препара­там и отсутствием специфической профилактики ОРВИ.

Иммунизация против гриппа проводится взрослым и детям, что является очень важным мероприятием, но не исключает возможности заболеть другими видами вирусных инфекций. Поскольку против ОРВИ негрип­позной этиологии вакцины не разработаны, профилак­тические действия для предупреждения этих инфекций направлены прежде всего на стимуляцию работы им­мунной системы — это так называемая неспецифическая иммунопрофилактика. В последнее время в научной ли­тературе появились данные о возможности применения препарата Амизон в профилактике ОРВИ и гриппа. При приеме Амизона внутрь его максимальная концентра­ция в крови достигается уже спустя 2,5 ч, период полу­выведения Амизона — 14 ч, 90-95% его метаболитов вы­водится с мочой. Обладая способностью стимулировать выработку эндогенного ИФН, Амизон тем самым повы­шает иммунный статус организма в период сезонных эпидемий, а значит, растет устойчивость организма к воздействию вирусных агентов. Амизон эффективен в отношении широкого круга вирусных возбудителей, а также сочетанных вирусно-бактериальных инфекций [27-29].

По данным исследований, применение Амизона с профилактической целью во время сезонных эпидемий позволяет снизить уровень заболеваемости ОРВИ в 3-5 раз. Кроме того, у заболевших вирусными инфекциями отмечаются облегченное течение заболевания и отсут­ствие тяжелых осложнений инфекции [26].

ИФН являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и дей­ствие ИФН составляет важнейший механизм врожден­ного (естественного) иммунитета. Известно 3 типа ИФН:

• I тип: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-ω и др.;
• IIтип: ИФН-γ;
• III тип: ИФН-λ (ИЛ-29, ИЛ-28А, ИЛ-28В).

ИФН-γ является ключевым медиатором, переклю­чающим дифференцировку незрелых CD4+ Т-лимфоцитов в направлении Th1 и потенцирующим адаптивные клеточные иммунные реакции в отношении вирус-инфицированных клеток [12, 13].

ИФН I и III типов представляют собой важнейшие со­ставляющие врожденной противовирусной защиты. ИФН I типа вырабатываются различными клетками в от­вет на инвазию вирусов, тогда как ИФН III типа продуци­руются преимущественно эпителиальными клетками, в т. ч. респираторного тракта, и в этой связи играют суще­ственную роль в защите от возбудителей ОРВИ.

Система ИФН есть во всех клетках организма; при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабаты­ваются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, бло­кируя синтез вирусспецифических белков Выработка ИФН — первая линия защиты клетки от вирусной инфек­ции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от ан­тител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репро­дукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН рас­пределяются по организму, предотвращая последую­щую диссеминацию вирусов [30-32].

Прием Амизона в рекомендуемых дозировках повы­шает выработку ИФН в 3-4 раза и обеспечивает под­держание его оптимальной концентрации в течение 2,5 мес. (до окончания сезонной вспышки ОРВИ). Амизон за счет своих иммунокорригирующих свойств уси­ливает не только гуморальный иммунитет (повышает уровень ИФН и титра антител), но и клеточное звено им­мунного ответа (стимулирует активность макрофагов и Т-лимфоцитов). Кроме того, он способствует поддержа­нию необходимого уровня лизоцима.

Для экстренной профилактики (после непосред­ственного контакта с инфицированным лицом) Амизон целесообразно принимать по 1 таблетке 3 р./сут в тече­ние 3-5 дней, затем по 1 таблетке 1 р./сут до того мо­мента, когда исчезнет опасность заболеть. Детям с 6 лет и старше для экстренной профилактики назначают Амизон по 1/2 таблетки (0,0125 мг) 2 р./сут в первые 3­4 дня после нежелательного контакта, а затем по 1/2 таблетки 1 р./сут до окончания угрозы заражения.

Амизон обладает хорошими противовоспалитель­ным и жаропонижающим свойствами, превосходя по этим показателям некоторые препараты из группы НПВП, но не имеет в отличие от многих из них ульцерогенного действия, что позволяет использовать его у пациентов с имеющейся патологией ЖКТ. Амизон не оказывает негативного действия на функции кроветво­рения, не обладает нефротоксическим, тератогенным и канцерогенным эффектами, не вызывает выражен­ных побочных эффектов, что позволяет широко ис­пользовать его в лечении пациентов пожилого и дет­ского возраста. Кроме того, Амизон эффективно при­меняется в профилактике ОРВИ у часто и длительно болеющих детей.

Заключение

По литературным данным, реализация терапевтиче­ского действия препарата Амизон опосредуется рядом эффектов: противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным. Прием Амизона вносит вклад в формирование противовирусной защиты посред­ством стимуляции выработки ИФН, которые обеспечи­вают широкий спектр противовирусной активности. Очевидно, что противовоспалительная активность Амизона значительно уменьшает длительность лихорадоч­ного периода, выраженность и продолжительность ка­таральных явлений (ринита и кашля) при гриппе и ОРВИ и, как следствие, приводит к сокращению продолжи­тельности приема дополнительных симптоматических средств. Известно, что регуляция патогенеза воспали­тельного процесса при ОРВИ с применением НПВП яв­ляется оправданной в симптоматической терапии ОРВИ [22]. Этот подход реализуется в большом количестве разнообразных комбинированных препаратов.

Применение Амизона способствовало более бы­строй ликвидации основных симптомов заболевания и снижению степени их выраженности, а также сокраще­нию продолжительности выделения вирусных антигенов из носовых смывов. Изучение иммунологических пока­зателей у пациентов с ОРВИ, получавших Амизон, пока­зало, что препарат обладает интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами. Итак, применение Амизона — это и этиотропная, и патогенетическая, и симптоматическая терапия одновременно, а также про­филактика осложнений. Это очень важно при нынешней лекарственной нагрузке на пациентов, когда приходит­ся для терапии гриппа, ОРВИ назначать 2-3 препарата. Исключительно важно, что Амизон можно применять в любой день заболевания, тогда как большинство препа­ратов необходимо принимать в течение первых 36-48 ч. Установлены эффективность и безопасность препарата Амизон в лечении гриппа и ОРВИ. Из противопоказаний Амизона следует отметить только повышенную чувстви­тельность к препаратам йода, детский возраст до 6 лет (для лекарственной формы таблетки, лекарственная форма сироп, рекомендуемая к применению детям с 3 лет, в России не зарегистрирована) и первый три­местр беременности.

Литература

1. Заболеваемость населения Российской Федерации // Здоровье населения и среда обита­ния. 2007. №1 (166). С. 50-51.
2. Распространение гриппа и ОРВИ в мире и РФ в эпидсезоне 2007-2008 гг. // Вакцинация. 2008. № 5. С. 3-5.
3. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Грипп А (H1N1) Калифорния («свиной грипп»). Клиника, диагностика, этиология: Методические рекомендации для врачей. СПб., 2009.
4. ОсидакЛ.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и др. ГриппА (H1N1) 2009 в России// Terra Medica Nova. 2009. № 4-5. С. 6-9.
5. Siegel S.J., RocheA.M., Weiser J.N. Influenza promotes pneumococcal growth during coinfection by providing host Salylated substrates as a nutrient source // Cell. Host. Microbe. 2014. Vol. 16 (1). Р. 55-67. Doi: 10.1016/.chom.2014. 06.005.
6. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей// РМЖ. 2000. Т. 8. № 13-14 (114­115). С. 559-564.
7. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы // Поликлиника. 2012. № 3. С. 92-95.
8. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. 2009. № 10.
9.    Зайцева О.В. Современные возможности профилактики и лечения острых респираторных заболеваний // Лечащий врач. 2012. № 10.
10.   Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. М., 2006. С.174-180.
11. Red Book: 2006. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2006.
12. Богомолов Б.П., Девяткин A.B. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболева­ниями // Клин. мед. 2000. Т. 78. № 8. С. 52-56.