Новые подходы к созданию комбинированных ноотропных средств: ожидания неврологов и клиническая практика

Современная нейрофармакология и ее тенденции. Ноотропы.

Бурчинский С.Г.

Институт геронтологии Академии медицинских наук Украины, Киев

Современная нейрофармакология сегодня переживает наибольший прогресс за все время своего существования. Это проявляется как в стремительном росте числа вновь синтезируемых препаратов нейро- и психотропного типа действия, так и в расширении сферы применения уже известных лекарственных средств данной группы. Последнее, в свою очередь, достигается как за счет открытия новых свойств у «старых» препаратов, так и благодаря созданию новых лекарственных форм (и, в частности, комбинированных средств), существенно расширяющих горизонты их применения. Проблема сочетания эффективности и безопасности, безусловно, является ведущей для фармакологии в целом, однако при практическом применении нейротропных средств она приобретает особое значение потому, что в этом случае объектом фармакологического вмешательства служит мозг человека – наиболее сложная и загадочная структура его организма. Поэтому, невзирая на достаточно широкий выбор современных нейротропных средств, среди них не так уж много препаратов, целиком и полностью отвечающих максимально жестким критериям оптимальности применения в неврологии. Именно это обстоятельство должно учитываться в первую очередь при разработке и внедрении в практику новых лекарственных препаратов данного типа действия.

К упомянутым выше наиболее общим критериям оптимальности лекарственного средства для применения в неврологической практике следует отнести следующие:

• эффективность и широта терапевтического спектра (возможность и целесообразность применения при различных формах патологии);
• безопасность (в неврологическом и соматическом плане);
• широта дозового диапазона, т.е. разрыва между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (возможность применения в виде различных дозовых схем и курсов,«ударной» и «поддерживающей» терапии ит.д.);
• минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия (возможность применения как в виде монотерапии, так и в рамках комбинированного фармакотерапевтического воздействия);
• экономическая доступность.

Перечисленным (достаточно жестким) критериям отвечает весьма ограниченный спектр препаратов из арсенала современной нейро- и психофармакологии. Поэтому становится понятным повышенное внимание фармакологов и клиницистов к созданию новых препаратов и усовершенствованию практического применения различных лекарственных средств этой группы.

Ноотропы не случайно называют лекарствами XXI века, подчеркивая их перспективы. Например, в США в настоящее время ноотропы (вместе с антидепрессантами) являются наиболее интенсивно развивающейся группой лекарственных средств в нейрофармакологии. Это связано с их уникальными клинико-фармакологическими возможностями, существенно отличающимися от других препаратов нейро- и психотропного типа действия.

Главной, принципиальной особенностью действия ноотропов можно назвать влияние на биохимические процессы, лежащие в основе регуляции познавательных процессов, обучения, памяти – основы высшей нервной деятельности человека [3, 6, 8,19].

Таким образом, в отличие от других средств, изначально создававшихся и применяющихся с целью лечения конкретной формы патологии, идеология создания и применения ноотропов направлена, прежде всего, на регуляцию естественных метаболических процессов в центральной нервной системе (ЦНС), их нормализацию в условиях воздействия того или иного патогенного фактора, в т.ч. стресса, а также при старении, когда возрастные изменения деятельности мозга создают основу для последующего развития определенного заболевания (сосудистые поражения, болезнь Паркинсона, старческие деменции, депрессии и т, д.). То есть, ноотропы являются единственной группой нейротропных средств с успехом применяющихся с целью как фармакотерапии, так и фармакопрофилактики. Благодаря своему комплексному, многогранному действию ноотропы обладают чрезвычайно широким спектром клинического использования, включающим большинство форм заболеваний центральной нервной системы — от самых ранних их проявлений на этапе «предболезни» до стадии выраженной патологии.

Однако при практическом применении ноотропных средств, прежде всего в неврологической практике, необходимо учитывать два принципиальных обстоятельства.

1. Каждый ноотропный препарат обладает своеобразным механизмом действия — с более или менее выраженным влиянием на когнитивные функции и на церебральную гемодинамику (вазотропный компонент), наличием в той или иной степени нейропротекторного потенциала и т.д. На практике, особенно в условиях недостаточной осведомленности врача об особенностях действия конкретных средств, это приводит к одновременному назначению (без достаточного основания) нескольких препаратов ноотропного и/или вазотропного типа действия, нередко весьма близких по своему спектру влияния.

2. Ноотропные препараты в подавляющем большинстве случаев назначаются в составе комплексной терапии, т.е. параллельно с другими средствами нейро- и соматотропного типа действия.

Итогом упомянутой практики становится зачастую совершенно необоснованная полипрагмазия, особенно распространенная в пожилом и старческом возрасте, т.е. когда она наиболее нежелательна. Нередки случаи одновременного назначения одному больному до 5— 10 и более препаратов различных групп с различным механизмом действия, что имеет своим следствием целый ряд негативных моментов: рост числа побочных эффектов и неконтролируемости лечения, потенцирование известных побочных эффектов отдельных препаратов и возникновение неожиданных осложнений, трудности в подборе дозового режима для врача и в соблюдении данного режима для пациента, значительное удорожание процесса лечения и т. д. [1,10].

В результате попыток оптимизации фармакотерапии неврологических и психосоматических заболеваний были созданы комбинированные лекарственные средства, содержащие в своем составе два и более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.

Особенно популярными в последние годы стали комбинированные препараты, способствующие нормализации центральных регуляторных механизмов развития соматической патологии, улучшающие мозговой метаболизм и гемодинамику, стабилизирующие корково-подкорковые взаимоотношения, нарушения которых лежат в основе многих форм неврологической и психосоматической патологии, – т.е. препараты, содержащие активные ингредиенты ноотропного и вазотролного типа действия.

Основные преимущества комбинированных препаратов:

• возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в рамках одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача);
• сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения;
• улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача);
• повышение экономической доступности лечения.

Вместе с тем, ситуация с комбинированными ноотропными средствами на отечественном фармацевтическом рынке еще далека от оптимальной. Большинство препаратов подобного рода представляют собой сочетания пирацетама и циннаризина, что, учитывая спектр побочных эффектов циннаризина (седация, заторможенность, экстрапирамидные реакции), особенно при длительном применении и в пожилом возрасте, далеко не во всех ситуациях позволяет рекомендовать их назначение.

В связи с вышеизложенным особый интерес представляет появление на отечественном фармацевтическом рынке принципиально нового комбинированного нейротропного препарата – «Олатропил» производства завода Олайнфарм (Латвия), продолжающего известные традиции данного предприятия в выпуске оригинальных нейрофармакологических средств (ноофен, адаптол, нейромидин, неомидантан).

Олатропил, в отличие от всех прочих комбинированных ноотропных средств, представляет собой сочетание в одной лекарственной форме (капсуле) двух «истинных» ноотропов – пирацетама (0,25 г) и аминалона (0,125 г), т.е. является первым «истинно ноотропным» комбинированным препаратом. Основной идеей при его создании послужила возможность одномоментной реализации комплекса многосторонних и разнообразных эффектов в отношении центральной нервной системы, свойственных как пирацетаму, так и аминалону, однако достигаемого за счет принципиально различных механизмов действия данных средств.

Пирацетам, являясь родоначальником группы ноотропов, остается эталоном, «золотым стандартом» средств данной группы. На сегодняшний день препараты пирацетама составляют более половины номенклатуры европейского рынка ноо-тропов, причем их перечень продолжает неуклонно расширяться. Подобная популярность объясняется тем, что именно пирацетам обладает максимальной, по сравнению с другими препаратами данной группы, широтой фармакологического спектра ноотропной активности, и поэтому исключительно многообразно его клиническое применение [2, 4, 20].

Каковы же основные механизмы действия пирацетама, обусловливающие его эффективность в неврологической практике?

Прежде всего следует упомянуть мембранотропные эффекты пирацетама. Данный препарат обладает выраженным мембраностабилизирующим действием в отношении нейронов головного мозга, в частности он уменьшает микровязкость нейрональных мембран, нормализует проницаемость их фосфолипидного слоя и соотношение холестерин : фосфолипиды [18, 20]. В результате повышается устойчивость мембран нейронов к оксидативному стрессу и патогенному воздействию свободных радикалов. Таким образом реализуются важнейшие клинико-фармакологические эффекты пирацетама –нейропротекторный и антиоксидантный. Подобным комплексным мембранотропным действием не обладает ни одно из известных на сегодня ноотропных средств. Важно отметить, что нарушения липидного спектра нейрональных мембран лежат в основе развития нейродегенеративных патологических процессов, связанных со старением мозга (старческие деменции, болезнь Паркинсона и т.д.), а также существенно усугубляют негативное воздействие свободнорадикальных реакций в результате развития гипоксии мозга как следствия различных цереброваскулярных заболеваний (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия). Кроме этого, пирацетам обладает и непосредственным антиоксидантным действием, основанным на активации ключевых ферментов естественной антиоксидантной системы организма – каталазы и супероксиддисмутазы [2, 21].

Антигипоксические эффекты пирацетама связаны со стимуляцией пентозофосфатного и гексозофосфатного метаболических путей, т.е. альтернативных механизмов поддержания энергетического обмена, в частности окислительного фосфорилирования и накопления макроэргических соединений в условиях недостатка кислорода, возникающего вследствие ишемии мозга [2, 6].

Важнейшая сторона действия пирацетама – его стимулирующее влияние на белоксинтетические процессы, непосредственно определяющее воздействие данного препарата на интеллектуальномнестические функции. Известно, например, что пирацетам активирует стероид-зависимую транскрипцию генов, ответственных за белковый синтез в нейронах [17]. С упомянутым эффектом связывают активирующее влияние пирацетама на межполушарный обмен информацией и, в частности, на развитие межнейронных связей, определяющих формирование долгосрочной памяти и способности к обучению [20]. Под влиянием пирацетама повышается синтез ядерной РНК и содержание белка в цитоплазме нейронов, стимулируется включение лейцина в белки головного мозга, отмечается предохранение лизосомальных мембран от разрушения, т.е. происходит не только активация, но и качественное улучшение процессов биосинтеза белка в нервной ткани. Ослабление белоксинтетической функции нейронов служит основой развития возрастных нарушений когнитивных функций и патогенеза самых различных зависимых от возраста форм неврологической и психической патологии — инволюционных деменций (болезни Альцгеймера, сосудистых и смешанных форм), атеросклеротической энцефалопатии, а также нейротравм, нейроинтоксикаций и нейроинфекций, как правило, чрезвычайно трудно поддающихся рутинной фармакотерапии.

Наконец, необходимо отметить комплексное, разностороннее влияние пирацетама на нейромедиаторные процессы и, в частности, на холинергическую и глутаматергическую нейромедиацию, играющую ведущую роль в реализации интеллектуально-мнестических функций. Пирацетам не обладает каким-либо специфическим нейротрансмиттерным эффектом. Его действие в большей степени может быть охарактеризовано как неспецифический модулирующий эффект, реализующийся путем разнонаправленного комплексного воздействия на натриевые, калиевые и кальциевые потенциалзависимые мембранные каналы [16]. В результате отмечается активирующее влияние пирацетама в отношении биосинтеза ацетилхолина и постсинаптических М-холинорецепторов, а также высвобождения глутамата. Кроме того, выявлено его стимулирующее действие на биосинтез серотониновых, дофаминовых и адренорецепторов в различных регионах мозга [2, 20].

Результат описанного интегрального модулирующего действия пирацетама – системная нормализация нейромедиаторного дисбаланса, возникающего при разнообразных формах патологии ЦНС, а также лежащего в основе старения мозга [11]. Подобным поликомпонентным действием не обладает ни одно из известных нейротропных средств.

Таким образом, пирацетам обладает разнообразным и уникальным механизмом действия на нейрохимические процессы, лежащие в основе жизнедеятельности головного мозга. Но этим сфера его влияния на организм не исчерпывается.

Не менее значимо наличие у пирацетама сосудистого компонента действия. Данный препарат влияет на ключевые механизмы формирования цереброваскулярной патологии, в частности снижает степень адгезии тромбоцитов к поверхности эпителия сосудистой стенки, уменьшает агрегацию тромбоцитов, вязкость плазмы и цельной крови, ослабляет спастическую реакцию гладкомышечных сосудистых клеток [1, 2, 21]. И в этом отношении пирацетам проявляет свое комплексное многообразное действие, существенно влияющее на его клиническую эффективность.

Аминалон (гамма-аминомасляная кислота – ГАМК) обладает принципиально иным действием на ЦНС. Являясь естественным нейромедиатором, гаммааминомасляная кислота  служит центральным звеном в реализации процессов центрального торможения путем взаимодействия со специфическими ГАМК-рецепторами в различных регионах мозга. При этом также достигается благоприятное влияние на энергетику нейрона, нейродинамику, мозговое кровообращение, сочетание успокаивающего и мягкого психостимулирующего действия, что имеет своим результатом положительный эффект в отношении когнитивных и неврологических функций, мозговой гемодинамики, возможности достижения анксиолитического эффекта [9, 14].

Кроме того, гамма-аминомасляная кислота играет важнейшую роль как нейромедиатор, в значительной степени «замыкающий» на себе функциональные взаимосвязи с другими трансмиттерными системами мозга [14]. Известен, в частности, функциональный синергизм гамма-аминомасляной кислоты  с холинергической и опиатной системами. Опосредуемая через ГАМК-содержащие интернейроны в подкорковых ядрах активация биосинтеза ацетилхолина может существенно влиять на клинические эффекты ГАМК-содержащих препаратов. Давно установлена ключевая роль возрастного ослабления холинергической медиации на всех уровнях (от пресинаптических процессов до рецепторэффекторных реакций) в патогенезе когнитивных нарушений при старении, в том числе болезни Альцгеймера и других форм деменций [13].

Возможность активации биосинтеза ацетилхолина под влиянием аминалона следует признать весьма ценным свойством олатропила, дополняющего на пресинаптическом уровне модулирующее действие пирацетама в отношении постсинаптических Мхолинорецепторов.

Опиатные рецепторы, обеспечивающие деятельность физиологической антиноцицептивной (противоболевой) системы в подкорковых ядрах, в значительной степени связаны анатомически и функционально с ГАМК-ергическими нейронами [15]. Соответственно, активность эндогенных опиатов весьма зависит от уровня активности ГАМК-ергических процессов. ГАМК непосредственно стимулирует высвобождение мет-энкефалинов и их биосинтез, а агонисты ГАМК в целом стимулируют анальгетические эффекты экзогенно введенных опиатов [7]. В итоге ГАМК-содержащие препараты могут в той или иной степени оказывать анальгетическое действие [5], особенно при психогенных хронических болевых синдромах, возникающих в результате острого либо хронического стресса, а также наблюдающихся при различных формах неврозов.

Как видно из приведенного краткого анализа, пирацетам и гамма-аминомасляная кислота обладают различными, взаимодополняющими клиникофармакологическими эффектами, далеко выходящими за рамки собственно ноотропного действия.

Идея совмещения в одной лекарственной форме пирацетама и аминалона имеет следующие преимущества:

• возможность уменьшения дозы каждого из ингредиентов по сравнению с их стандартной дозировкой в рамках монотерапии при достижении эквивалентного эффекта (повышение безопасности лечения);
• возможность расширения терапевтического спектра и показаний к применению по сравнению с монотерапией;
• уменьшение полипрагмазии;
• упрощение дозового режима и оптимизация комплайенса;
• повышение экономической доступности лечения.

При экспериментальном и клиническом (различые формы энцефалопатии) изучении олатропила [12] были выявлены следующие характерные особенности клинико-фармакологических эффектов препарата:

• благоприятное влияние на консолидацию памяти, антиамнестический эффект и повышение умственной работоспособности, причем более выраженные, чем у каждого из ингредиентов в отдельности;
• повышение физической работо-способности, лишь в незначительной мере свойственное пирацетаму и не свойственное аминалону при проведении монотерапии данными средствами; 3) у больных с энцефалопатиями уменьшение выраженности соматоформных симптомов, тревоги, социальной дисфункции, улучшение сна, тенденция к ослаблению депрессивной симптоматики;
• стабилизация показателей ЭЭГ;
• снижение уровня систолического артериального давления при отсутствии непосредственного влияния на церебральную гемодинамику.

Таким образом, клинико-фармакологический спектр действия олатропила значительно шире, чем у конвенционных «истинных» ноотропов, и включает:

• собственно ноотропное действие;
• антиастеническое действие: анксиолитическое действие;
• вегетостабилизирующее действие.

Показания к применению олатропила весьма многообразны. Их можно разделить на следующие группы:

• Цереброваскулярная патология (острые нарушения мозгового кровообращения — инсульт в реабилитационном периоде, все виды хронической недостаточности мозгового кровообращения).
• Неврозы с явлениями астенического синдрома (неврастения, психастения).
• Психоорганические синдромы различной этиологии.
• Комплексная терапия старческих деменций (включая болезнь Альцгеймера).
• Психосоматическая патология (нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь с выраженными астено-невротическими проявлениями).
• Комплексная реабилитация больных после инфаркта миокарда, нейротравм, нейроинфекций и нейроинтоксикаций.
• В педиатрии при различных формах энцефалопатии, задержке умственного развития, нарушениях памяти.
• В психиатрии с целью уменьшения дозы аитидепрессантов и коррекции побочных эффектов нейролептиков и транквилизаторов.
• В качестве фармакопрофилактического средства при возрастных нарушениях высшей нервной деятельности и в качестве стресспротектора при состояниях хронического стресса, сопровождающихся нарушениями когнитивной и психоэмоциональной сферы («синдром менеджера» и др.).

При всех описанных показаниях рекомендуемые эффективные дозы олатропила (1 капсула 3–4 раза в день) существенно ниже, чем стандартные дозы при монотерапии пирацетамом или аминалоном, что позволяет говорить о более благоприятных характеристиках безопасности олатропила. При применении данного препарата не выявлено какихлибо новых побочных эффектов, не свойственных пирацетаму или аминалону.

Низкий потенциал межлекарственного взаимодействия компонентов препарата позволяет широко сочетать применение олатропила с лекарственными средствами соматотропного и нейротропного типа действия.

Таким образом, олатропил практически полностью удовлетворяет критериям оптимальности нейротропных средств в целом. Олатропил позволяет реализовать качественно иную стратегию ноотропной фармакотерапии по сравнению с имеющимися ноотропами, особенно комбинированными препаратами такого рода, и определяет перспективы в дальнейшей разработке инструментов комплексного лечения неврологической и психиатрической патологии, позволяет расширить и усовершенствовать методологию и методику клинического применения ноотропов.

Литература

1.  SMART Drugs: Enhance cognitive function with piracetam. – Basel, 1999. – 629 p.
2.  Gouliaev A.H., Senning A. // Brain Res. Rev. – 1994. – V. 19. – P.180–222.
3.   Bartus R.Т., Dean Р.К., Beer Т. // Science. – 1982. – V. 217. – P. 408–417.
4.  Ярош О.К., Дудко О.Т., Громов Л.О. // Kлiн. фармацiя. – 2005. – №1. – С.12–17.
5.  Островская Р.У., Трофимов С.С. // Бюл. экспе-рим. биол. мед. – 1984. – №12. – С. 170–172.
6. Нейрометаболическая фармакотерапия. – М., 2000. – 53 с.
7.  Громов Л.А. Нейропептиды. – К.: Здоров’я, 1992. – 246 с.
8.  Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Эксп. клин. фармакология. – 1998. – №4. – С. 3–9.
9.  Бурчинський С.Г. // Медицина cвiту. – 2004. – Т. XVI, № 3. – С. 221–228.
10.  Бурчинский С.Г. // Журн. практич. лiкаря. – 2002. – № 3. – С. 71–75.
11.  Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. и др. // Рос. психиатр. журн. – 2001. – № 1. – С. 46–63.
12.  Бурчинський С.Г. // Вicник фармакол. фарм. – 2003. – №5. – С. 18–21.
13.  Бурчинський С.Г. До питання про механiзми анальгетичноi дii ноотропiв: препарат Ноофен // Лiки. – 2005. – № 5–6. – С. 10–14.
14. Остроумова О.Д., Ватутина А.М., Зыкова А.А. // Рос. мед. журн. – 2003. – Т. 11, №21. – С. 11–21.
15.  Старение мозга / под ред. В.В. Фролькиса. – Л.: Наука, 1991. – 277 с.
16.  Ellergast J.P. // In: Brain neurophysiology. – Chicago: Illinois Univ. Press, 2000. – P. 497–630.
17.  Everglydes P.A. // N. Amer. J. Clin. Physiol. – 2000. – V. 6. – P. 134–150.
18.  Mondadori C. // Behav. Brain Res. – 1990. – V. 506. – P. 101–108.
19.  Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. // Pharmacopsychiatry. – 1999. – V. 32, suppl. 1. – P. 2–9.
20.  Schatzberg A.R., Nemeroff С.B. Textbook of Psychopharmacology. – Washington: Amer. Psychiatr. Press, 1998. – 643 p.
21.  Tacconi M.Т., Wurtman R.J. // Adv. Neurol. – 1986. – V. 43. – P. 675–685.