NICE technology appraisal guidance 233. Golimumab for the treatment of ankylosing spondylitis

1          Настанова

1.1       Голімумаб рекомендується в якості варіанту лікування тяжкого активного анкілозуючого спондиліту тільки у дорослих пацієнтів, за умови що:

він застосовується так само, як описано для адалімумабу та етанерцепту в настанові «Адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту» (Настанова NICE з оцінки технології № 143)

та

виробник забезпечує 100 мг дозу голімумабу за таку саму ціну, що й 50 мг дозу, відповідно до графіку доступу пацієнта.

1.2       Особи, які в даний час отримують голімумаб для лікування тяжкого активного анкілозуючого спондиліту, які не відповідають критеріям для лікування адалімумабом та етанерцептом, описаним в Настанові NICE з оцінки технології № 143, повинні мати можливість продовжити лікування голімумабом до того часу, коли вони та їх лікар вважатимуть за доцільне припинити лікування.

2          Технологія

2.1       Голімумаб (Simponi, MSD) являє собою людське моноклональне антитіло, яке нейтралізує активність фактору некрозу пухлини альфа (TNF-α) шляхом запобігання його зв’язуванню з рецепторами. Голімумаб має реєстраційне посвідчення для лікування тяжкого активного анкілозуючого спондиліту у дорослих пацієнтів, у яких спостерігався недостатній рівень відповіді на традиційну терапію.

2.2       Голімумаб протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким ступенем серцевої недостатності та пацієнтам з активною формою туберкульозу або інших тяжких інфекцій. Перед початком терапії медичні працівники повинні перевірити пацієнтів на наявність попередньої вірусної інфекції гепатиту В, а також активної та неактивної (прихованої) інфекції туберкульозу. Для отримання повної інформації про побічні ефекти і протипоказання зверніться до короткої характеристики лікарського засобу (SPC).

2.3       Голімумаб вводиться підшкірно за допомогою попередньо наповненої шприц-ручки. Рекомендована доза становить 50 мг, щомісячно в той же день кожного місяця.

Як вказано в SPC, наявні дані дозволяють припустити, що клінічна відповідь, як правило, досягається протягом 12-14 тижнів лікування (після застосування 3-4 доз). Доцільність продовження терапії у пацієнтів, у яких не проявляється жодних ознак терапевтичного ефекту протягом цього періоду, слід переглянути. У пацієнтів з масою тіла понад 100 кг, у яких анкілозуючий спондиліт не проявляє адекватної клінічної реакції після застосування трьох або чотирьох доз, доза голімумабу може бути збільшена до 100 мг один раз на місяць.

2.4       Ціна голімумабу складає £762,97 за 50 мг попередньо наповнену шприц-ручку (за винятком ПДВ; ціна виробника на травень 2011 року), що дорівнює щорічній вартості £9155,64 (із розрахунку на 50 мг дозу). Ціни можуть змінюватися в різних умовах внаслідок договірних знижок на закупівлю.

2.5       Виробник голімумабу узгодив з Міністерством охорони здоров’я графік доступу пацієнта, згідно з яким доза 100 мг голімумабу буде доступною в системі медичного обслуговування за тією ж ціною, що й доза 50 мг. Міністерство охорони здоров’я вважає, що такий графік доступу пацієнта не становитиме надлишкового адміністративного навантаження на систему медичного обслуговування.

3          Подання заявки виробником

Експертний Комітет (додаток А) розглянув матеріали, подані виробником голімумабу, та огляд цієї заявки Експертною групою з оцінки (ERG; додаток В).

3.1       Виробник надав докази клінічної ефективності голімумабу для лікування тяжкого активного анкілозуючого спондиліту у дорослих пацієнтів. Виробник зробив систематичний огляд літератури та визначив одне дослідження, яке представило докази на користь голімумабу в порівнянні з плацебо: дослідження GO-RAISE. Було виявлено сім інших рандомізованих контрольованих досліджень, що представили докази на користь адалімумабу (п = 2) і етанерцепту (п = 5) у порівнянні з плацебо. За відсутності прямих порівняльних досліджень виробник провів байєсовське порівняння змішаного лікування для оцінки відносної ефективності інгібіторів ФНП-α, використовуючи вісім досліджень, зазначених у систематичному огляді літератури.

3.2       Дослідження GO-RAISE – це багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження, в ході якого 356 дорослих пацієнтів з тяжким активним анкілозуючим спондилітом були рандомізовані для лікування голімумабом 50 мг (138 учасників), голімумабом 100 мг (140 учасників) або плацебо (78 учасників) кожні 4 тижні протягом 24 тижнів. Учасники, у яких не спостерігалося реакції на лікування голімумабом 50 мг до 14 тижня, мали можливість отримувати голімумаб 100 мг («ранній перехід»), починаючи з 16 тижня. На 24 тижні учасники в групі плацебо отримували замасковане лікування голімумабом 50 мг кожні 4 тижні (перехресний перехід). Учасники, які вже отримали лікування голімумабом 50 мг або 100 мг (до 24 тижня), продовжували лікування за своїм режимом дозування. Учасники отримували лікування протягом періоду до 100 тижнів, а оцінка ефективності та безпеки проводилася протягом періоду до 104 тижнів. Первинним результатом була частка пацієнтів з більш ніж 20% поліпшенням симптомів (в тому числі болі у спині та фізичної функції) відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи з оцінки при анкілозуючому спондиліті (ASAS 20) на 14 тижні. Вторинні результати включали частку пацієнтів з ASAS 20, ASAS 40 або ASAS 50/60, а також частку пацієнтів з поліпшенням рівня активності захворювання (відповідно до Батського індексу активності анкільзуючого спондиліту (BASDAI) на більш ніж 20% (BASDAI 20), 50% (BASDAI 50), 70% (BASDAI 70) або 90% (BASDAI 90) на 24 тижні.

3.3       Учасники дослідження GO-RAISE відповідали модифікованим нью-йоркським критеріям для активного анкілозуючого спондиліту протягом 3 місяців або довше до початку лікування. Учасники мали оцінку щонайменше 4 одиниці за BASDAI (шкала від 0 до 10 балів), оцінку болю у спині щонайменше 4 см за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ, шкала від 0 до 10 см) та недостатній рівень відповіді на поточне або попереднє лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НСПЗП) або модифікуючими протиревматичними препаратами (МПРП). Вихідні характеристики учасників кожної групи лікування у дослідженні GO-RAISE в цілому були схожими.

3.4       Дослідження GO-RAISE продемонструвало, що на 14 тижні учасники, які отримували лікування голімумабом 50 мг, мали статистично значуще поліпшення симптомів у порівнянні з учасниками, що отримували плацебо, за декількома критеріями результату, в тому числі ASAS 20 (59,4% порівняно з 21,8%, р <0,001), ASAS 40 (44,9% порівняно з 15,4%, р <0,001) і за критеріями BASDAI 50 (45,9% порівняно з 15,4%, р <0,001). Ця перевага зберіглася до 24 тижня з ASAS 20 (55,8% порівняно з 23,1%, р <0,001), ASAS 40 (43,5% порівняно з 15,4%, р <0,001) і за критеріями BASDAI 50 (50,8% порівняно з 14,7%, р <0,001) для голімумабу в порівнянні з плацебо.

3.5       Голімумаб (50 мг і 100 мг) добре переносився учасниками дослідження GO-RAISЕ, і його профіль безпеки вважався порівнянним з плацебо. Повідомлялося про меншу кількість побічних явищ у пацієнтів, які отримували лікування голімумабом (результати для голімумабу 50 мг і 100 мг були об’єднані) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (5,4% порівняно з 6,5% протягом періоду до 24 тижнів). Побічні явища, що призвели до припинення лікування, були зареєстровані у 2,5% учасників, які отримували лікування голімумабом (результати для голімумабу 50 мг і 100 мг були об’єднані) порівняно з 1,3% учасників у групі плацебо.

3.6       З метою оцінки відносної ефективності інгібіторів ФНП-α відповідно до проблеми прийняття рішення (тобто, адалімумабу та етанерцепту), виробник провів байєсовські порівняння змішаного лікування з використанням сукупних даних дослідження GO-RAISЕ та семи інших досліджень (див. розділ 3.1) у двох різних часових точках: короткотривалий (16 тижнів) та довготривалий (більш ніж 16 тижнів) аналізи. Результати порівнянь змішаного лікування вказали на те, що голімумаб, етанерцепт та адалімумаб були більш клінічно ефективними, ніж плацебо, відповідно до BASDAI та Батського функціонального індексу анкілозуючого спондиліту (BASFI), а також відповідно до критеріїв ASAS. При порівнянні інгібіторів ФНП-α між собою більшість порівнянь не продемонстрували статистично значущої різниці між голімумабом та препаратами порівняння; винятки становили більш виражене зниження активності захворювання (BASDAI) для голімумабу порівняно з етанерцептом (середня відмінність -0,88; 95% ДІ, CrI від -1,58 до -0,14), а також значне поліпшення за критеріями зміни в рухах спини (BASMI) для адалімумабу порівняно з голімумабом (середня відмінність 0,52, 95% ДІ, CrI від 0,23 до 0,80) на основі даних короткотривалого спостереження.

3.7       Виробник використав дані аналізу змішаного лікування з метою оцінки безпеки інгібіторів ФНП-α. Результати такого аналізу вказують на те, що жоден із інгібіторів ФНП-α не був пов’язаний зі статистично більш тяжкими побічними явищами або припиненням лікування, еіж плацебо. Проте виробник заявив, що результати слід інтерпретувати з обережністю, беручи до уваги рідкісні випадки припинення лікування та побічних явищ під час досліджень. Використання інгібіторів ФНП-α з більшою ймовірністю було пов’язане з реакціями у місці ін’єкції, ніж плацебо. Немає статистично значущих відмінностей між голімумабом та адалімумабом з точки зору припинення лікування (співвідношення шансів 5,52, 95% ДІ, CrI від 0,74 до 54,51), проте була виявлена статистично значуща відмінність між голімумабом та етанерцептом (співвідношення шансів 5,14, 95% ДІ, CrI від 1,03 до 39,21).

3.8       Виробник виконав систематичний пошук та визначив три дослідження з вивчення економічної ефективності інгібіторів ФНП-α порівняно з традиційним лікуванням. Досліджень порівняння голімумабу з традиційним лікуванням виявлено не було. Виробник представив нову економічну модель, яка складається з короткотривалої схеми прийняття рішення та довготривалої моделі Маркова, що порівнює голімумаб та адалімумаб, етанерцепт і традиційне лікування (в тому числі за допомогою НСПЗП та МПРП). Виробник включив до моделі багато припущень з Настанови NICE з оцінки технології № 143. У базовій моделі приймається рішення про продовження або припинення терапії інгібіторами ФНП-α відповідно до реакції за критеріями BASDAI на 12 тижні. Після початкової схеми прийняття рішення пацієнти слідують моделі Маркова з тривалістю циклів 12 тижнів та часовими рамками 20 років. Якщо пацієнти вже отримують інгібітор ФНП-α, вони або продовжують терапію (статус «на інгібіторі ФНП-α»), або припиняють терапію внаслідок відсутності ефективності або побічних явищ (статус «не на інгібіторі ФНП-α»). Передбачалося, що припинення лікування відбуватиметься в 15% випадків на рік відповідно до Настанови NICE з оцінки технології № 143. Для того щоб змоделювати більш низьку активність захворювання безпосередньо після припинення терапії інгібіторами ФНП-α, до моделі були також включені 12-тижневі тунельні статуси («щойно припинив» та «припинив»). Передбачалося, що пацієнти зі статусом «на інгібіторі ФНП-α» матимуть щонайменше 50% поліпшення за критеріями BASDAI (BASDAI 50) протягом перших 12 тижнів лікування і не припинять терапії. Пацієнти, які проявляють реакцію на лікування, продовжуватимуть лікування інгібіторами ФНП-α. Лікування припиняється у пацієнтів, які не проявляють реакції на лікування, і такі пацієнти переходять на традиційну терапію. Пацієнти у групі традиційного лікування у початковій схемі прийняття рішення входять до моделі Маркова у статусі «не на інгібіторі ФНП-α». Вони залишаються в цьому статусі, отримуючи фіксовану комбінацію НСПЗП та МПРП, без урахування реакції або без переходу, для уникнення ще більшого ускладнення моделі. Пацієнти можуть померти у будь-якій точці моделі («статус смерті»). Структура моделі не дозволяє переходу між інгібіторами ФНП-α, відповідно до рекомендацій Настанови NICE з оцінки технології № 143. Витрати та незручності, пов’язані з несприятливими наслідками лікування, були включені до моделі, та передбачалося, що вони будуть аналогічними для всіх видів лікування (інгібіторами ФНП-α та традиційної терапії). Частота припинення лікування була застосована у значенні 3,5% стосовно витрат та впливу на здоров’я.

3.9       До моделі було включено прогресування захворювання з використанням шкал BASDAI і BASFI. Дані з дослідження GO-RAISE були використані для розробки прогностичних рівнянь середньої зміни відносно вихідного рівня за шкалами BASDAI і BASFI протягом часу. Ці рівняння були використані для всіх інгібіторів ФНП-α, та виробник передбачив, що бали з даних дослідження GO-RAISE були незмінними протягом 2 років, перед тим як вони вирівнялися або почали зменшуватися. Смертність була включена до моделі та вважалася незмінною для лікування препаратами порівняння на рівні відносного ризику 1,47.

3.10     Хоча дані про загальний стан здоров’я були зібрані за допомогою опитування SF-36 під час дослідження GO-RAISE, виробник не використав їх для оцінки переваг SF-6D на підставі того, що SF-6D не відповідає еталонному варіанту NICE. Потім виробник здійснив спробу розробити алгоритм, заснований на даних, зареєстрованих під час дослідження GO-RAISE. Проте виробник визнав, що ряд ключових змінних (вік, стать і лікувальний ефект) не мають передбачуваного впливу на переваги, пов’язані з здоров’ям. Це не узгоджувалося з опублікованими дослідженнями, які продемонстрували вимірний взаємозв’язок між такими змінними та якістю життя суб’єкта, пов’язаною зі здоров’ям. Зрештою виробник прийняв рішення, що буде більш доречно використовувати алгоритм для експертного звіту для попередньої Настанови NICE з оцінки технології («Адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту», Настанова NICE з оцінки технології № 143). Такий алгоритм включав вік, стать, BASFI та BASDAI у рівняння, яке пов’язувало ці змінні зі балами оцінки переваг, пов’язаних з здоров’ям, виміряних за допомогою опитувальника EQ-5D.

3.11     Витрати ресурсів, включені до моделі, включали витрати на придбання препарату, витрати, пов’язані з короткотривалим (12 тижнів) та довготривалим лікуванням анкілозуючого спондиліту, а також витрати на лікування побічних явищ. Витрати на короткотривале лікування для початкової схеми прийняття рішення оцінювалися шляхом опитування чотирьох лікарів. Витрати на довготривале лікування оцінювалися за допомогою результатів за шкалою BASFI з дослідження GO-RAISE із використанням регресійного рівняння з експертного звіту NICE для Настанови NICE з оцінки технології № 143.

3.12     Було продемонстровано, що витрати та кількість років життя з поправкою на якість (QALYs) для голімумабу були порівнянними з такими ж параметрами для інших інгібіторів ФНП-α. Базове співвідношення додаткових витрат і ефективності (ICER) для голімумабу порівняно з традиційним лікуванням склав £26.597 на рік життя з поправкою на якість (додаткові витрати £5119; кількість років життя з поправкою на якість 0,1925). ICER для адалімумабу порівняно з традиційним лікуванням склав £26.747 на рік життя з поправкою на якість (додаткові витрати £4934; кількість років життя з поправкою на якість 0,1845). ICER для етанерцепту порівняно з традиційним лікуванням склав £26.600 на рік життя з поправкою на якість (додаткові витрати £5115; кількість років життя з поправкою на якість 0,1923). Односторонні аналізи чутливості припускають, що ICER для голімумабу порівняно з традиційним лікуванням був більш сенситивним стосовно результатів за шкалою BASFI на вихідному рівні, ціни голімумабу та модельного проміжку часу.

3.13     Експертна група з оцінки (ERG) виявила ряд помилок у стратегії пошуку, використаної виробником для визначення доказів клінічної ефективності. Після виправлення цих помилок ERG виявила кілька джерел, які, на її погляд, могли включати відповідну інформацію стосовно побічних явищ, пов’язаних з голімумабом та препаратами порівняння. ERG вважає, що порівняння змішаного лікування, проведені виробником, являли собою належний підхід до синтезу наявних доказів. Тим не менш, вона відмітила, що було доступним лише одне рандомізоване контрольоване дослідження для голімумабу, і більшість досліджень у порівнянні змішаного лікування включали невеликі групи пацієнтів, які були в значній мірі неоднорідними і, можливо, не були досить близькими для об1єднання результатів. Крім того, ERG відзначила, що визначення лікування без інгібіторів ФНП-α (традиційна терапія) варіювало між дослідженнями, і тому було неясно, чи традиційна терапія, представлена в групах, які отримували плацебо в кожному дослідженні, була ідентичною реальному досвіду пацієнтів у клінічній практиці Великобританії.

3.14     ERG виявила деякі помилки в моделі виробника і висловила стурбованість тим, що виробник не провів ретельного випробування внутрішньої валідності моделі. ERG також вважає, що використання коефіцієнтів припинення лікування та побічних явищ, застосованих у моделі для Настанови NICE з оцінки технології № 143 замість результатів порівняння змішаного лікування, було довільним і не було належним чином обґрунтоване. Крім того, ERG заявляє, що переваги у моделі (з регресійного рівняння з Настанови NICE з оцінки технології № 143) слід інтерпретувати з обережністю, оскільки регресійний коефіцієнт для віку був позитивним, що ERG вважає нелогічним. ERG вважає, що якби виробник використав дані SF-36 з дослідження GO-RAISE для розрахунку переваг, це збільшило б зовнішню валідність моделі. Крім того, оскільки пацієнти під час дослідження GO-RAISE мали можливість переходити на лікування голімумабом 100 мг на 16 тижні, що було обумовлено лише ефектами лікування, а не витратами, ERG вважає, що це могло призвести до занадто оптимістичного базового співвідношення додаткових витрат і ефективності (ICER).

3.15     ERG вважає, що анкілозуючий спондиліт потребує лікування протягом всього життя, і тому вважає, що використання 20-річного проміжку часу у базовій моделі було недоцільним. ERG також поставила під сумнів доцільність використання BASDAI 50 в якості вимірювання реакції на лікування у моделі, в той час як первинним результатом всіх включених досліджень був ASAS 20.

3.16     ERG вважає, що оцінки витрат на медичну допомогу на основі думки чотирьох лікарів не відповідають належній практиці. ERG погоджується, що витрати, пов’язані з конкретними побічними явищами, можуть бути однаковими для всіх препаратів порівняння; проте не погоджується з думкою виробника, що частота побічних явищ для всіх препаратів порівняння буде однаковою. ERG зауважила, що виробник обґрунтував це припущення, вказавши на те, що не було статистично значущої різниці у небажаних явищах між препаратами порівняння. Проте ERG вважає, що результати порівняння змішаного лікування вказують на те, що не було статистично значущої різниці у частоті побічних явищ між інгібіторами ФНП-α, і що, таки чином, ці дані слід було використати у моделі.

3.17     ERG провела дослідницький аналіз із використанням базової економічної моделі виробника. У цьому аналізі всі дані щодо реакції на лікування, припинення лікування та побічних явищ були взяті з порівняння змішаного лікування. Крім того, ERG врахувала вплив зміни часового проміжку з 20 років на тривалість всього життя (60,1 років) та використання ASAS 20 замість BASDAI 50 при оцінці реакції на лікування на 12 тижні. ERG також виправила помилки, виявлені у моделі, та модифікувало рівняння BASFI для прогресування захворювання. Після включення даних щодо реакції на лікування, припинення лікування та побічних явищ з порівняння змішаного лікування для всіх інгібіторів ФНП-α виправлений аналіз базового співвідношення додаткових витрат і ефективності вказав на те, що голімумаб був трохи менш ефективним та потребував менших витрат, ніж інші інгібітори ФНП-α (етанерцепт мав розширені переваги над голімумабом та адалімумабом). В результаті цих аналізів був отриманий ICER для голімумабу, який склав £26.954 на рік життя з поправкою на якість (додаткові витрати £4134; кількість років життя з поправкою на якість 0,1534) порівняно з традиційним лікуванням.

3.18     Повну інформацію щодо доказів можна знайти в заявці виробника та звіті ERG на сайті www.nice.org.uk/guidance/TA233

4          Аналіз доказів

4.1       Експертний Комітет розглянув наявні дані щодо клінічної та економічної ефективності голімумабу, розглянувши докази стосовно природи анкілозуючого спондиліту та значення, яке надається перевагам голімумабу пацієнтами з таким захворюванням, їх представниками та клінічними спеціалістами. Комітет також взяв до уваги ефективне використання ресурсів системи медичного обслуговування.

4.2       Комітет зазначив, що сьогодні голімумаб та етанерцепт рекомендуються NICE в якості варіантів лікування для пацієнтів з тяжким активним анкілозуючим спондилітом, у яких спостерігався недостатній рівень відповіді на традиційну терапію (Настанова NICE з оцінки технології № 143). Комітет заслухав доповіді клінічних спеціалістів та пацієнтів-експертів стосовно того, що інший інгібітор ФНП-α призводиться до збільшення наявних варіантів лікування та забезпечить пацієнтам більш широкий вибір. Клінічні спеціалісти зазначили, що для пацієнтів, які отримують перший інгібітор ФНП-α, приблизно у 20% можуть спостерігатися побічні явища або недостатній рівень відповіді на лікування. Тим не менш, спеціалісти вважають, що більшість таких пацієнтів можуть отримати переваги від спроби використання іншого інгібітора ФНП-α завдяки різниці між механізмами дії препаратів. Комітет зазначив, що перехід на використання іншого інгібітора ФНП-α наразі не рекомендований у Настанові NICE з оцінки технології № 143, за винятком випадків, коли протягом перших 3 місяців лікування виникає непереносимість до першого препарату.

4.3       Комітет заслухав доповіді клінічних спеціалістів та пацієнтів-експертів стосовно того, що анкілозуючий спондиліт може мати деструктивний вплив на якість життя внаслідок болю, зменшення рухливості і порушення сну. Анкілозуючий спондиліт є мультисистемним захворюванням, яке може мати прояви, не пов’язані з опорно-руховим апаратом (в тому числі запалення райдужної оболонки та запальне захворювання кишечника), в тому числі тяжкі. Пацієнти можуть бути не в змозі працювати через свій стан здоров’я. Комітет також заслухав доповіді клінічних спеціалістів та пацієнтів-експертів стосовно того, що голімумаб може забезпечити більшу гнучкість та зниження дискомфорту завдяки тому, що він застосовується лише один раз на місяць порівняно з іншими інгібіторами ФНП-α, які вводяться підшкірно та застосовуються частіше.

4.4       Комітет провів обговорення результатів дослідження GO-RAISE, в ході якого порівнювалися підшкірні ін’єкції голімумабу 50 мг та голімумабу 100 мг з плацебо, які вводилися кожні 4 тижні протягом періоду до 24 тижнів. Комітет зазначив, що під час цього дослідження пацієнти, у яких не спостерігалося відповіді на лікування голімумабом 50 мг на 14 тижні, мали можливість отримувати голімумаб 100 мг, починаючи з 16 тижня. Тому Комітет вирішив, що, хоча дослідження адекватно продемонструвало ефективність зареєстрованої дози (50 мг) голімумабу протягом 14 тижнів, існує невизначеність стосовно величини терапевтичного ефекту дози 50 мг протягом періоду понад 16 тижнів. Тим не менш, Комітет визнав, що в клінічній практиці лікування інгібіторами ФНП-α буде припинено в разі відсутності достатнього рівня клінічної відповіді на 12 тижні, відповідно до Настанови NICE з оцінки технології № 143.

4.5       Комітет провів обговорення терапевтичного ефекту голімумабу та заслухав доповідь виробника про те, що відкритий додатковий період дослідження GO-RAISE продемонстрував, що ефективність зберігалася протягом періоду тривалістю 104 тижні. Клінічні спеціалісти підтвердили, що при застосуванні голімумабу протягом тривалого періоду в інших медичних умовах його ефективність зберігається. Тому Комітет вирішив, що, незважаючи на недостатність даних стосовно довготривалої ефективності голімумабу з дослідження GO-RAISE, існує достатньо доказів для висновку, що голімумаб є клінічно ефективним препаратом для пацієнтів з тяжким активним анкілозуючим спондилітом.

4.6       Комітет провів обговорення клінічної ефективності голімумабу відносно інших доступних інгібіторів ФНП-α. Комітет відзначив результати порівняння змішаного лікування, проведеного виробником, яке виявило невеликі, проте статистично незначущі відмінності між голімумабом та інгібіторами ФНП-α для більшості результатів, в тому числі тяжких побічних явищ. Комітет також зазначив, що аналіз Експертної групи з оцінки (ERG) виявив, що голімумаб є більш ефективним, ніж етанерцепт та адалімумаб, з точки зору поліпшення результатів за шкалою BASDAI, проте існує більш високий ризик припинення лікування голімумабом порівняно з цими іншими препаратами. Тим не менш, Комітет зазначив, що 95% довірчі інтервали цих оцінок є розширеними і, отже, мають високий ступінь неточності. Комітет визнав, що дослідження, включені до порівняння змішаного лікування, продемонстрували різницю між кількістю випадків припинення лікування у пацієнтів, які отримували лікування плацебо або інгібіторами ФНП-α, і що лише невелика кількість випадків припинення лікування спостерігалася у пацієнтів, які отримували плацебо під час дослідження GO-RAISE. Тим не менш, Комітет зазначив, що в цілому спостерігалася невелика кількість випадків припинення лікування під час досліджень, і отже, порівняння між кількістю випадків припинення лікування для кожного інгібітору ФНП-α слід інтерпретувати з обережністю, оскільки існує недостатньо даних, доступних для демонстрації переконливої порівняльної кількості. Комітет також заслухав доповіді клінічних спеціалістів стосовно того, що в клінічній практиці спостерігався профіль ефективності та побічних явищ, подібний до інших інгібіторів ФНП-α, при застосуванні голімумабу за іншими зареєстрованими показаннями. Комітет дійшов висновку, що голімумаб є порівнянним з іншими інгібіторами ФНП-α з точки зору ефективності, профілю побічних явищ і ризику припинення лікування.

4.7       Потім Комітет провів обговорення економічної моделі виробника та її критики зі сторони Експертної групи з оцінки (ERG). Комітет відзначив критику ERG стосовно того, що модель не була розроблена з метою оцінки економічної ефективності послідовного застосування інгібіторів ФНП-α. Комітет заслухав доповідь виробника стосовно відсутності доказів ефективності голімумабу при застосуванні в послідовності з іншими інгібіторами ФНП-α. Комітет також заслухав доповіді клінічних спеціалістів стосовно обмеженого досвіду послідовного застосування інгібіторів ФНП-α в клінічні практиці, хоча в даний час Британським товариством ревматології встановлюється реєстр пацієнтів з метою збору даних стосовно довготривалого лікування анкілозуючого спондиліту. Комітет визнав, що оцінки економічної ефективності для голімумабу, ймовірно, будуть відрізнятися при розрахунку в якості первинної терапії порівняно із застосуванням іншого інгібітору ФНП-α. Комітет дійшов висновку, що підхід виробника до структурування економічної моделі є обґрунтованим, і немає достатніх доказів для розгляду клінічної та економічної ефективності послідовного застосування голімумабу після іншого інгібітору ФНП-α.

4.8       Комітет провів обговорення оцінки економічної ефективності виробника та дослідницького аналізу, проведеного ERG. Комітет відзначив критику ERG стосовно економічної моделі виробника. Комітет погодився з тим, що представлені співвідношення додаткових витрат і ефективності (ICER) є в деякій мірі неточними внаслідок відсутності наявних даних для оцінки довготривалої ефективності голімумабу та інших інгібіторів ФНП-α. Крім того, Комітет відзначив, що у всіх аналізах різниця в оцінках вартості та ефективності між інгібіторами ФНП-α є дуже невеликою і що препарати по суті є схожими з точки зору клінічної та економічної ефективності. Комітет зазначив, що графік доступу пацієнта, запропонований виробником, дозволяє підвищення дози до 100 мг, проте без понесення додаткових витрат. Комітет заслухав доповідь виробника стосовно того, що вартість голімумабу нещодавно була знижена на 1,5%, хоча це мало лише незначний вплив на показники ICER. Комітет був переконаний, що голімумаб продемонстрував порівнянну ефективність і вартість порівняно з гадалімумабом та етанерцептом. Отже, Комітет дійшов висновку, що, незважаючи на застереження з приводу деяких аспектів оцінки економічної ефективності, голімумаб може вважатися ефективним засобом використання ресурсів системи медичного обслуговування, за умови що він застосовується так само, як описано для адалімумабу та етанерцепту в настанові «Адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту» (Настанова NICE з оцінки технології № 143).

Короткий виклад основних висновків Експертного Комітету

5          Впровадження

5.1       Держсекретар та Міністр охорони здоров’я Уельсу видали інструкції для системи медичного обслуговування в Англії та Уельсі щодо впровадження Настанови NICE з оцінки технології. Якщо Настанова NICE з оцінки технології рекомендує застосування лікарського засобу або методу лікування, або іншої технології, система медичного обслуговування, як правило, повинна забезпечити фінансування та ресурси для такого впровадження протягом 3 місяців з дати публікації настанови. Якщо Міністерство охорони здоров’я видає змінену редакцію 3-місячної інструкції щодо фінансування, детальна інформація буде доступною на сайті NICE. Якщо настанова NICE з оцінки технології щодо лікарського засобу, методу лікування або іншої технології відсутня, рішення про фінансування має прийматися на місцевому рівні.

5.2       Якщо NICE рекомендує лікарський засіб «в якості варіанту лікування», система медичного обслуговування має забезпечити його доступність протягом періоду, зазначеного в попередньому пункті. Це означає, що, якщо пацієнт має анкілозуючий спондиліт і лікар, відповідальний за його лікування, вважає, що голімумаб є придатним препаратом для лікування, він повинен бути доступним для застосування відповідно до рекомендацій NICE.

5.3       NICE розробив засоби для впровадження цієї настанови в практику організацій (вказані нижче). Такі засоби також доступні на нашому сайті (www.nice.org.uk/guidance/TA233).

• Заява про формування витрат, що роз’яснює вплив цієї настанови на ресурси.
• Додаткова інформація про перевірки з метою контролю місцевої практики.

6          Рекомендації для подальшого дослідження

6.1       Клінічним спеціалістам рекомендується вносити пацієнтів з анкілозуючим спондилітом до реєстру Британського товариства ревматології (див. розділ 4.7).

7          Пов’язана настанова NICE

Опублікована

«Адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту. Настанова NICE з оцінки технології № 143 (2008 рік)». Доступна на сайті www.nice.org.uk/guidance/TA143

8          Перегляд настанови

8.1       Настанова стосовно цієї технології подаватиметься на перегляд в серпні 2014 року. Відповідальною особою вирішуватиметься питання стосовно перегляду цієї технології на основі інформації, зібраної NICE, та у співробітництві з консультантами та коментаторами.

Додаток А: Джерела доказів, розглянутих Комітетом

А) Звіт Експертної групи з оцінки (ERG) для цієї настанови був підготований на основі систематичного огляду Kleijnen:

• Riemsma R, Joore M, Van Asselt T, et al. Голімумаб для лікування анкілозуючого спондиліту: єдина оцінка технології (квітень 2011 року).

В) Організації, вказані нижче, прийняли запрошення взяти участь у цій оцінці в якості консультантів та коментаторів. Вони були запрошені для коментарів плану кола питань, піднятих у настанові. Організації, вказані в переліку І, були також запрошені для подання письмових заявок. Організації, вказані в переліку ІІ, надали свої експертні висновки щодо голімумабу шляхом надання письмових заяв до Комітету. Організації, вказані в переліку І, ІІ та ІІІ, мали можливість оскаржити кінцеве призначення оцінки.

І Виробник / спонсор:

Merck Sharp & Dohme (MSD)

ІІ Групи експертів / спеціалістів та пацієнтів / опікунів:

• «Дія проти болю»
• Організація британських медичних працівників в галузі ревматології
• Національне товариство з проблем анкілозуючого спондиліту
• Товариство з надання невідкладної допомоги в галузі ревматології
• Королівський коледж сестринської справи
• Королівський коледж патологів
• Британське товариство ревматології

ІІІ Інші консультанти:

• Міністерство охорони здоров’я
• Уряд Асамблеї Уельсу

IV Організації, що надали коментарі (не надавали письмових доказів та не мали права на оскарження):

• Abbott Laboratories (адалімумаб)
• Організація з надання експертних послуг по введенню препарату до обігу
• Міністерство охорони здоров’я, соціальних послуг та безпеки населення Північної Ірландії
• Програма оцінки технології охорони здоров’я Національного Інституту дослідження в галузі охорони здоров’я
• Організація з підвищення рівня якості охорони здоров’я, Шотландія
• Pfizer (етанерцепт)
• Організація з експертної співпраці з оцінки технології Вест-Мідландс.

С) Вказані нижче особи були вибрані серед клінічних спеціалістів та експертних груп по роботі з пацієнтами з консультантів та коментаторів, які не належать до виробника / спонсора. Вони надали свої особисті експертні висновки щодо голімумабу шляхом надання усних доказів Комітету.

• Др. Хелена Марцо-Ортега – Консультуючий ревматолог та почесний старший викладач, призначений Національним товариством з проблем анкілозуючого спондиліту – клінічний спеціаліст
• Др. Карл Гаффні – Консультуючий ревматолог, призначений Британське товариство ревматології – клінічний спеціаліст
• Пан Бен Хоаре, призначений Національним товариством з проблем анкілозуючого спондиліту – експерт по роботі з пацієнтами
• Пані Джейн Скерретт, призначена Національним товариством з проблем анкілозуючого спондиліту – експерт по роботі з пацієнтами

1. D) Представники виробника / спонсора, вказані нижче, відвідували засідання Комітету. Вони брали участь лише тоді, коли відповідали на запитання голови Комітету з метою роз’яснення конкретних питань або коментування фактичної точності.

• Merck Sharp & Dohme (MSD)

Зміни після публікації

Лютий 2014 року: розділ щодо впровадження оновлено з метою роз’яснення, що голімумаб рекомендований як варіант лікування анкілозуючого спондиліту. Також проведено незначне додаткове оновлення з метою підтримки актуальності інформації.

Про цю настанову

Настанова NICE з оцінки технології включає застосування нових та існуючих лікарських засобів та методів лікування в системі медичного обслуговування в Англії та Уельсі.

Ця настанова була розроблена із використанням єдиного процесу оцінки технології NICE.

Нами підготована коротка інформація про цю настанову для пацієнтів та осіб, що здійснюють догляд за ними. Засоби для впровадження цієї настанови в практику та інформація про докази, на яких вона заснована, також доступні на сайті.

Відповідальність користувача

Ця настанова представляє точку зору NICE та була підготована після ретельного вивчення наявних доказів. Очікується, що медичні працівники в повній мірі візьмуть її до уваги при прийнятті клінічного рішення. Проте настанова не скасовує особисту відповідальність медичних працівників щодо прийняття рішень з урахуванням особливостей кожного пацієнта, в консультації з пацієнтом та/або його опікуном або особою, що здійснює догляд.

За впровадження цієї настанови несуть відповідальність місцеві уповноважені особи та/або постачальники послуг. Уповноваженим особам та постачальникам послуг нагадується, що вони несуть відповідальність за провадження цієї настанови, в рамках своєї місцевої діяльності та своїх обов’язків щодо уникнення незаконної дискримінації, і що вони мають сприяти заохоченню рівності можливостей. Ніщо в змісті цієї настанови не повинно тлумачитися таким чином, щоб бути несумісним з виконанням цих обов’язків.