NICE technology appraisal guidance 143. Adalimumab, etanercept and infliximab for ankylosing spondylitis

NICE technology appraisal guidance 143. Adalimumab, etanercept and infliximab for ankylosing spondylitis

Це керівництво написане в наступному контексті

Ця настанова – точка зору NICE, яка була вироблена після уважного розгляду доступних свідчень. Працівники охорони здоров’я, як очікується, приймуть його до уваги при здійсненні своєї клінічної оцінки. Керівництво, однак, не відхиляє індивідуальну відповідальність працівників охорони здоров’я при прийнятті рішень, відповідних до обставин окремого пацієнта, після консультацій з пацієнтом і/або опікуном або особою, що здійснює за ним догляд.

Виконання цього керівництва — відповідальність локальних спеціальних уповноважених осіб і/або постачальників. Спеціальним уповноваженим особам і постачальникам нагадують, що їх обов’язок — виконувати керівництво в їхньому локальному контексті, у світлі їхніх режимів роботи, щоб уникнути незаконної дискримінації й мати відношення до сприяння рівності можливостей. Ніщо в цьому керівництві не повинно інтерпретуватися таким чином, що не збігається з виконанням їхніх обов’язків.

1.1. Адалімумаб або етанерцепт рекомендують як варіанти лікування для дорослих з важким активним анкілозуючим спондилітом у випадку, якщо виконуються всі наступні критерії:

• Хвороба пацієнта задовольняє модифіковані нью-йоркські критерії для діагностування анкілозуючого спондиліту.
• Є підтвердження тривалого активного захворювання хребта, яке продемонстроване:
• значенням Індексу активності захворювання анкілозуючим спондилітом (BASDAI), яке дорівнює принаймні 4 одиниці, та
• принаймні 4 см за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) болю в спині при діапазоні від 0 до 10 см.
• обидва свідоцтва повинні бути продемонстровані у двох випадках з інтервалом принаймні в 12 тижнів без будь-якої зміни лікування.
• Якщо традиційне лікування двома або більше нестероїдними протизапальними препаратами, застосованими послідовно з максимальним дозуванням, яке переносится, або з рекомендованим дозуванням протягом  4 тижнів, не було ефективним.

1.2. Використовуючи показники BASDAІ і ВАШ болю в спині для висновків про те, чи має місце тривале активне захворювання хребта, працівники охорони здоров’я повинні пам’ятати про потребу гарантувати рівність доступу до лікування для пацієнтів з обмеженими можливостями і пацієнтів з різних етнічних груп. Є обставини, при яких застосування показників BASDAІ і ВАШ болю в спині працівниками охорони здоров’я для висновків про те, чи має місце тривале активне захворювання хребта, може  бути недоцільним. Якщо:

• показники BASDAІ і ВАШ болі в спині не є клінічно адекватним інструментом для висновку клінічного лікаря про наявність тривалого активного захворювання хребта через обстеження пацієнта або інших обмежених можливостей (наприклад, сенсорна недостатність), або лінгвістичних і інших труднощів із комунікацією

або

• неможливо застосувати анкетне опитування для BASDAІ або ВАШ болю в спині мовою, якою пацієнт володіє досить вільно для того, щоб адекватно повідомити інформацію для висновку про наявність тривалого активного захворювання хребта, або якщо є аналогічні виняткові причини для того, щоб показники BASDAІ або ВАШ болю в спині пацієнта були невідповідним інструментом для висновку про наявність тривалого активного захворювання хребта у випадку цього окремого пацієнта.

У таких випадках працівники охорони здоров’я повинні використовувати інший адекватний метод дослідження, який може включати адаптацію використання анкетного опитування для того, щоб відповідати обставинам пацієнта.

Такий самий підхід повинен застосовуватися в контексті вирішення про те, чи продовжувати  використання лікарського засобу відповідно до  розділів 1.3 і 1.4.

1.3. Рекомендується, щоб відповідь на лікування адалімумабом або етанерцептом була оцінена через 12 тижнів після початку лікування, і лікування повинно продовжуватися тільки за наявності відповідної відповіді, як визначено у розділі 1.4.

1.4. У цілях цього керівництва відповідна відповідь на лікування визначена, як:

• зниження показника BASDAІ на 50 % порівняно із значенням до лікування на 2 і більше одиниць, і
• зниження показника ВАШ болю в спині на 2 см і більше.

1.5. У пацієнтів з відповідною відповіддю на лікування адалімумабом або етанерцептом, визначеною у розділі 1.4, необхідно контролювати їхній стан з 12-тижневими інтервалами. Якщо відповідь на лікування, визначена у розділі 1.4, не підтримується, через ще 6 тижнів повинно бути проведене повторне дослідження. Якщо в цьому 6-тижневому дослідженні відповідь, визначена у розділі 1.4, не підтримується, лікування повинно бути припинене.

1.6. Для пацієнтів, які продемонстрували непереносимість адалімумабу або етанерцепта наприкінці 12-тижневого початкового періоду дослідження, як у розділі 1.3, рекомендуються інші ліки із цієї пари ФНП-α інгібіторів, як альтернативне лікування.

1.7. Призначення альтернативного ФНП-α інгібітору не рекомендується для хворих, які не досягли відповідної початкової відповіді на лікування адалімумабом або етанерцептом, як визначено в розділі 1.4, або для тих, які втратили початково відповідну відповідь під час лікування.

1.8. Рекомендується, щоб використання адалімумабу або етанерцепта від важкого активного анкілозуючого спондиліту було ініційовано та контролювалося тільки фахівцями охорони здоров’я, що мають досвід діагностування і лікування цього стану.

1.9. Інфліксимаб не рекомендують для лікування анкілозуючого спондиліту.лікування.

1.10. У пацієнтів, які на цей час отримують інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту, повинна бути можливість продовжити терапію, поки вони і їхні клінічні лікарі не будуть в змозі передбачити можливість зупинки лікування.

2. Клінічна потреба і практика

2.1. Анкілозуючий спондиліт — запальне захворювання невідомого походження. Це один із групи станів, відомих як серонегативні спонділоартропатії. Основна особливість анкілозуючого спондиліту — запалення крижово-клубового суглоба в основі хребетного стовпа (сакроіліїт), супроводжуване запаленням, що розповсюджуються уздовж хребетного стовпа. Результат — біль у попереку та нерухомість. Запалення в ентезісі (місці з’єднання зв’язок і сухожилля з кісткою) може призвести до нового розвитку кістки і зрощенню зв’язок (анкілоз). Більші периферичні суглоби (стегна, плечі і коліна) можуть також бути охоплені, а також можуть бути уражені очі та серцево-судинна система. Системне ураження може бути значним. Порушення внаслідок  хвороби є прогресуючим і незворотнім, також підвищується ризик перелому хребта в літньому віці.

2.2. Хоча симптоми можуть спостерігатися в будь-якому періоді життя, початок анкілозуючого спондиліту припадає зазвичай на пізній підлітковий період і після 20-річчя. Діагноз анкілозуючого спондиліту може бути поставлений через багато років після початку симптомів. Модифіковані нью-йоркські критерії для діагностування анкілозуючого спондиліту викладені в керівних принципах (2004р) Британського ревматологічного товариства (БРТ) для того, щоб призначати ФНП-α блокатори дорослим пацієнтам з анкілозуючим спондилітом. Анкілозуючий спондиліт майже в три рази більш поширений серед чоловіків, ніж серед жінок, і у чоловіків також більш імовірно розвивається важке захворювання хребта.

2.3. Перебіг анкілозуючого спондиліту змінюється, але більша частина пацієнтів відчувають безперервну активність хвороби із змінами серйозності симптомів, відомими як «спалахи» на тлі стійких симптомів. Хвороба може бути важкою, викликаючи артродез хребців, визначаючи непрацездатність і значні деформації. Виникає потреба в операціях з протезування суглоба у деяких пацієнтів. Приблизно одна третина людей з анкілозуючим спондилітом можуть бути взагалі непрацездатними, інші 15% повідомляли про деякі зміни їх робочої діяльності. Крім того, анкілозуючий спондиліт пов’язаний з підвищеним ризиком смерті: вважається, що стандартизований показник смертності у пацієнтів становить 1.5 і більше. Згідно керівним принципам БРТ, підвищена смертність, головним чином, представлена захворюваннями клапанів серця, амілоїдозом і переломами.

2.4. Поширеність анкілозуючого спондиліту невідома, хоча, за оцінками, вона коливається від 0.05% до 0.23% (грунтуючись на даних з Великобританії та Угорщини). Група Оцінки вважала, що дані фінського дослідження забезпечують більш точні оцінки поширеності та рівень анкілозуючого спондиліту в британській популяції. У цьому дослідженні поширеність «клінічно значущого анкілозуючого спондиліту», за оцінками, становила 0.15%. Річний рівень був визначений як 6.9 на 100 000. Використовуючи дані в популяції середини 2004р для Англії та Уельсу, передбачається, що виявляють приблизно 2300 нових випадків щороку.

2.5. Є три основних елементи анкілозуючого спондиліту, які оцінені в клінічних випробуваннях: активність хвороби, функціональний статус і структурне порушення. Багато інструментів були застосовані для їхнього дослідження. Наприклад, Індекс Активності Захворювання Анкілозуючим Спондилітом (BASDAI), є зазвичай використовуваним інструментом для визначення запальної активності анкілозуючого спондиліту. BASDAI — затверджений складний індекс, що враховує відповіді пацієнтів на шість питань, що стосуються п’яти головних симптомів анкілозуючого спондиліту: втома, аксіальна біль, периферична біль, нерухомість і ентезопатія. Відповіді відзначаються за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) від 0 до 10 см.

2.6. Функціональний статус широко оцінюється за допомогою функціонального індексу активності анкілозуючого спондиліту (BASFI). BASFI — затверджений складний індекс, який враховує пацієнта, складений з 10 питань, які звертаються до функції і здібності пацієнта контролювати його анкілозуючий спондиліт. Як і у випадку BASDAI, відповіді відзначаються за ВАШ в діапазоні від 0 до 10 см.

2.7. Структурне порушення і розвиток хвороби, насамперед, визначаються за допомогою радіографії. Двома інструментами, використовуваними з оцінки структурного порушення, є Індекс Активності Захворювання Анкілозуючим Спондилітом (BASRI) і Модифікований Показник Спінального Анкілозуючого Спондиліту Стокса (mSASSS).

2.8. Робоча група з Оцінки Анкілозуючого Спондиліту (ASAS) розробила ряд критеріїв відповідей, які зазвичай використовуються в клінічних випробуваннях анкілозуючого спондиліту. Критерії ASAS стосуються одужання через ряд чотирьох доменів, включаючи функціональний статус (визначений використанням BASFI) і біль у спині (визначена за ВАШ від 0 до 10 см). Відповідь ASAS 20 (загальний основний результат ефективності в клінічних випробуваннях) визначена як одужання більш ніж 20% і абсолютна зміна на 10 см і більше за ВАШ від 0 до 10 см в принаймні трьох з цих чотирьох доменів. У четвертому домені не повинно бути погіршення подібного ступеня. Інші визначення відповіді ASAS (ASAS 50 і ASAS 70), засновані на одужанні 50% і 70% відповідно, також використовуються, щоб оцінити результати в клінічних дослідженнях.

2.9. Методи лікування прагнуть забезпечувати полегшення симптому і покращувати рухливість хребта. Загальноприйнята терапія для анкілозуючого спондиліту включає немедикаментозні втручання (наприклад, фізіотерапія) і медикаментозне лікування. Використовувані препарати включають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та інші препарати, наприклад, сульфасалазін і метотрексат, які класифіковані як модифікуючі перебіг хвороби препарати, що застосовуються при ревматоїдному артриті. Фізіотерапія, фізичне навантаження і НПЗП часто є терапією першої лінії. Повідомлялося, що переваги сульфасалазіну і метотрексату при анкілозуючому спондиліті не безперечні, і що ці протиревматичні препарати, які модифікують перебіг хвороби (БПРП), можуть бути більш корисними при лікуванні ураження периферичних суглобів, але не за наявності симптомів з боку хребта.

2.10. Немає ніякого явного доказу того, що НПЗП змінюють структурне прогресування хвороби. Цей факт і профіль побічних ефектів цих препаратів призвели клінічних фахівців до того, щоб використовувати НПЗП у більшості пацієнтів для контролю симптомів, а не як безперервну терапію.

3. Технології

Адалімумаб

3.1. Адалімумаб (Humira, Abbott Laboratories Ltd) є антитілом, ідентичним людським антитілам, яке специфічно зв’язується з фактором некрозу пухлини альфа (ФНП-a) і нейтралізує його біологічну функцію, блокуючи його взаємодію з поверхневими рецепторами клітин ФНП-a. ФНП-a — цитокін, який бере участь у регуляції нормальної запальної та імунної відповіді. У Великобританії адалімумаб схвалений до застосування для лікування тяжкого активного анкілозуючого спондиліту у дорослих пацієнтів, у яких не було відповідної відповіді на зазвичай застосовувану терапію.

3.2. Згідно короткій характеристиці лікарського засобу (SPC), загальні несприятливі явища, про які повідомляють під час терапії адалімумабом, включають реакції у місці введення ін’єкції і інфекції. Рідкісні несприятливі явища включали несерйозні алергічні реакції. Перш ніж почати лікування, всі пацієнти повинні бути перевірені на наявність активної і неактивної (латентної) інфекції туберкульозу. Адалімумаб протипоказаний у хворих з серцевою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня, з активним туберкульозом або іншими активними інфекціям. SPC вказує багато рідкісних, але серйозних несприятливих явищ, які можуть бути пов’язані з імуномодулюючою активністю. Повний опис побічних ефектів і протипоказань див. в SPC.

3.3. Адалімумаб застосовується раз на 2 тижні у вигляді підшкірної ін’єкції. SPC повідомляє, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів після лікування, і що «безперервна терапія повинна бути ретельно переглянута у пацієнтів, які не відповідають на лікування в межах цього інтервалу часу». Ціна нетто за 40 мг в попередньо наповненому шприці або шприц-ручці становить 357,50 £ (виключаючи ПДВ; британський національний формуляр [BNF], видання 53). Річна вартість адалімумаба з урахуванням 26 доз при дозі 40 мг раз на 2 тижні становить 9295 £. Витрати можуть змінитися при зміні умов через знижки договірної закупівлі.

Етанерцепт

3.4. Етанерцепт (Enbrel, Wyeth Pharmaceuticals) є рекомбінантним людським білком злиття рецепторів ФНП, який інгібує активність ФНП-a. Етанерцепт дозволений до застосування для лікування дорослих пацієнтів з важким активним анкілозуючим спондилітом, у яких не було відповідної відповіді на зазвичай застосовувану терапію.

3.5. Найбільш поширені несприятливі явища, про які повідомляють під час терапії етанерцептом, включають реакції у місці введення ін’єкції, інфекції, і, в деяких випадках, алергічні реакції. SPC повідомляє, що етанерцепт протипоказаний у людей з сепсисом або ризиком сепсису, з активними інфекціями, наприклад, туберкульозом, і з підвищеною чутливістю до активної речовини або допоміжних речовин. SPC вказує багато рідких, але серйозних несприятливих явищ, які можуть бути пов’язані з імуномодулюючу активністю. Повний опис побічних ефектів і протипоказань див. в SPC.

3.6. Етанерцепт застосовують як підшкірну ін’єкцію, два рази на тиждень або один раз на тиждень, залежно від дози. Ціна нетто за флакон 25 мг становить 89,38 £, і ціна нетто флакона 50 мг становить 178,75 £ (виключаючи ПДВ; BNF, видання 53). Річна вартість етанерцепта, враховуючи 52 щотижневих дози або 104 дози два рази на тиждень, становить 9295 £. Витрати можуть змінитися при зміні умов через знижки договірної закупівлі.

Інфліксимаб

3.7. Інфліксимаб (Remicade, Schering-Plough Ltd) є гібридним моноклональним антитілом, яке зв’язується з високою спорідненістю з ФНП-a, і нейтралізує його активність. Інфліксимаб схвалений до застосування для лікування анкілозуючого спондиліту у хворих з тяжкими аксіальними симптомами і підвищенням серологічних маркерів запальної активності, у яких не було відповіді на звичайну терапію.

3.8. Найбільш поширені несприятливі явища, про які повідомляють під час терапії інфліксимабом, включають гострі реакції, пов’язані з інфузією, інфекції, реакції підвищеної чутливості, і, в деяких випадках, алергічні реакції. SPC повідомляє, що інфліксимаб протипоказаний у людей з помірною або тяжкою серцевою недостатністю, активним туберкульозом, і до початку лікування пацієнти повинні бути перевірені на наявність активного і латентного туберкульозу. SPC також вказує багато рідких, але серйозних несприятливих явищ, пов’язаних з імуномодулюючу активністю. Повний опис побічних ефектів і протипоказань див. в SPC.

3.9. Інфліксимаб застосовується за допомогою внутрішньовенної інфузії протягом більше, ніж 2 години у тижні 0, 2 і 6, і після цього раз на 6-8 тижнів. SPC повідомляє, що якщо відповіді на лікування немає протягом 6 тижнів (тобто, після двох доз), подальше лікування інфліксимабом необхідно припинити. Ціна за флакон 100 мг становить 419,62 £ (виключаючи ПДВ; BNF, видання 53). Для дорослого пацієнта вагою 75 кг кожна доза 5 мг/кг вимагає чотирьох флаконів 100 мг вартістю 1678 £. Три навантажувальні дози коштують лише 5034 £, з приблизною річною вартістю після навантажувальних доз від 15100 £ до 11 700 £, залежно від того, чи повторюються інфузії кожні 6 або 8 тижнів. Витрати можуть змінитися при зміні умов через знижки договірної закупівлі.

4. Свідоцтво та інтерпретація

Комітет з оцінки (додаток A) розглядав свідоцтва з багатьох джерел (див. додаток B).

4.1. Клінічна ефективність

Група Оцінки виявила дев’ять рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), які задовольняли критерії включення для їхнього огляду. Усі ці дослідження були контрольованими плацебо, і всі учасники продовжували лікування деякими формами традиційного лікування, такими як НПЗП з або без БПРП.

Адалімумаб

4.1.1. Було два РКД порівняння адалімумабу з плацебо. У більш великому з цих двох досліджень (ATLAS) 315 пацієнтів були рандомізовані для отримання адалімумабу або плацебо. У меншому (Канадському) дослідженні 82 пацієнта були рандомізовані для отримання адалімумабу або плацебо. Критерії включення для обох досліджень вказали, що в учасників має бути активний анкілозуючий спондиліт, без терапевтичної відповіді на один або більше НПЗП. Пацієнти без терапевтичної відповіді на один або більше БПРП, були також включені.

4.1.2. Обидва дослідження були подвійними сліпими за дизайном, і в обох адалімумаб вводився підшкірно в дозі 40 мг раз на 2 тижні. Лікування тривало протягом 24 тижнів, після чого активні групи і групи плацебо були переключені на лікування адалімумабом з відкритою етикеткою. Основний результат був пропорцією відповівших на лікування ASAS 20 на 12 тижні. Тим, хто не досяг відповіді на лікування ASAS 20 на тижнях дослідження 12, 16 або 20, запропонували варіант лікування «раннього виключення» адалімумабом з відкритою етикеткою. Учасники, які обрали цей варіант, враховувалися тільки як «ті, хто не відповів на лікування» при аналізі основних і другорядних результатів. Це застосовувалося при порівнянні результатів цих досліджень з попередніми дослідженнями інгібіторів ФНП-a. Більш ранні дослідження не враховували цього варіанту «раннього виключення», і тому будуть охоплювати тих, хто відповідав на лікування пізніше 12 тижнів у дослідженнях результатів. З цієї причини Група Оцінки не включала 24-тижневі дані для адалімумабу у своєму метаанализі.

4.1.3. У дослідженні ATLAS основний результат (ASAS 20 на тиждень 12) був досягнутий у 58.2% групи адалімумабу і у 20.6% групи плацебо (p <0.001). У Канадському дослідженні анкілозуючого спондиліту відповідний рівень терапевтичних відповідей ASAS 20 становив 47.2% і 21.5%, відповідно. Різниця не досягала умовних рівнів статистичного значення в меншому дослідженні (p = 0.06). Результати метааналізу показали, що об’єднана відносна частота відповідей ASAS 20 склала 2.43 (95%-ий довірчий інтервал [CI], від 1.76 до 3.35). Відповідні відносні частоти для відповідей ASAS 50 і ASAS 70 склали 3.22 (95%-ий CI, 1.98-5.23 і 5.47 (95%-ий CI, 2.43-12.31), відповідно.

4.1.4. Середнє скорочення показника BASDAI на 12 тижні в дослідженні ATLAS склало 2.55 (засновано на ВАШ 0-10 см) в групі адалімумабу в порівнянні з 0.86 в групі плацебо (p <0.001).

4.1.5. Зкоректований показник BASFI на 12 тижні в дослідженні ATLAS знизився в середньому на 1.72 (за шкалою 0-10) у групі адалімумабу в порівнянні з 0.55 (скорочення на 8.0% порівняно з базовим) у групі плацебо (p <0.001).

4.1.6. Заява виробника повідомляє, що потенційні біомаркери синовіту (матрична металопротеіназа-3) і деградація колагену II типу (сечовий C-телопептид колагену II типу) були значно пригнічені адалімумабом в Канадському дослідженні анкилозуючого спондиліту. Це може припускати уповільнення структурного порушення. Виробник робить висновок, що подальше дослідження зобов’язане продемонструвати взаємозв’язок цих маркерів зі структурним порушенням.

Етанерцепт

4.1.7. В огляд Групи Оцінки було включеного п’ять досліджень етанерцепта в порівнянні з плацебо. Дослідження порівняли етанерцепт в дозі 25 мг, застосовуваний два рази на тиждень, з плацебо. В одному з досліджень також була третя група, в якій етанерцепт отримували в дозі 50 мг один раз на тиждень. Всі дослідження були подвійними сліпими, і відповіді ASAS 20 на 12 тижні були встановленим основним результатом, за винятком одного дослідження, де основний результат був 50%-им зниженням активності хвороби з використанням показників BASDAI. Тривалість досліджень змінювалася з 6 тижнів до 24 тижнів.

4.1.8. Результати метааналізу показали, що об’єднана відносна частота відповідей ASAS 20 склала 2.13 на 12 тижні (95%-ий CI, 1.73-2.63) і 2.53 на 24 тижні (95%-ий CI, 1.8-0.57). Відповідні відносні частоти для відповідей ASAS 50 і ASAS 70 на 12 тижні склали 3.53 (95%-ий CI, 2.50-4.98) і 3.38 (95%-ий CI, 2.10-5.45), відповідно, і на 24 тижні відносні частоти для відповідей ASAS 50 і ASAS 70 склали 3.96 (95%-ий CI, 2.37-6.63) і 4.59 (95%-ий CI, 2.32-9.07), відповідно.

4.1.9. Чотири з п’яти досліджень етанерцепта повідомляли показники BASDAI. Згідно метааналізу, заснованому на трьох дослідженнях, які повідомляли показники BASDAI на 12 тижні, додаткове скорочення показника BASDAI (за шкалою 0-10), досягнуте з етанерцептом порівняно з плацебо (зважена різниця середніх) склало 1.67 (95%-ий CI, 1.24 -2.10). На 24 тижні додаткове скорочення склало 2.0 (95%-ий CI, 1.39-2.61), грунтуючись тільки на дослідженні Девіса і колег.

4.1.10. Метаанализ Групи Оцінки виявив додаткове зниження показника BASFI на 1.48 (95%-ий CI, 1.13-1.83) з етанерцептом в порівнянні з плацебо на 12 тижні, і на 1.42 (95%-ий CI, 0.95 до 1.89) на 24 тижні (за шкалою 0-10).

4.1.11. Рентгенографічні дані за результатами доступні тільки з подальшого лікарського спостереження. Пацієнти в першому дослідженні могли увійти до 2-річного дослідження спостереження з відкритою етикеткою, надаючи довгострокові дані, які включали рентгенографічні результати. Рентгенографічні дані, отримані на базовому етапі в подвійному сліпому дослідженні, порівнювалися з даними на 48 тижні розширення або при достроковому завершенні участі. Середні зміни в mSASSS за цей проміжок часу для цервікальних, поперекових і загальних зображень хребетного стовпа склали 0.1, -0.1 і 0.1, відповідно. Середніх змін показників mSASSS не було.

Інфліксимаб

4.1.12. Група Оцінки включала два рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідження інфліксимаба у своєму огляді. У більш великому з цих двох досліджень (ASSERT) учасники були рандомізовані для отримання плацебо або інфузії інфліксимаба в дозі 5 мг/кг в тижні 0, 2, 6, і раз на 6 тижнів після цього. Основний результат був пропорцією відповівших на лікування ASAS 20 на 24 тижні. Менше дослідження включало 70 пацієнтів, рандомізованих для отримання плацебо або інфліксимабу. Доза інфліксимабу становила 5 мг/кг в тижні 0, 2 і 6, і основний результат був пропорцією пацієнтів, що досягають 50%-ого скорочення BASDAI на 12 тижні. В обох дослідженнях критерії включення вказали, що у пацієнтів повинні бути показник BASDAI 4 і вище (за шкалою 0-10), і показник болю в спині 4 і вище за ВАШ до 10 см.

4.1.13. У дослідженні ASSERT основний результат (ASAS 20 на 24 тижні) був досягнутий у 61.2% групи інфліксимаба і у 19.2% групи плацебо (p <0.001). Метааналіз показав, що об’єднана відносна частота ASAS 20 з інфліксимабом порівняно з плацебо склала 4.11 на 12 тижні (95%-ий CI, 2.62 до 6.44). На 24 тижні відносна частота відповідей ASAS 20 становила 3.18 (95%-ий CI, 1.99-5.08), грунтуючись тільки на ASSERT.

4.1.14. Середнє скорочення показників BASDAI (0-10) на 12 тижні в дослідженні ASSERT склало 2.9 в групі інфліксимаба в порівнянні з 0.4 в групі плацебо. Відповідні показники з меншого дослідження становили 3.2 і 0.6. У метааналізі Групи Оцінки додаткове скорочення показників BASDAI, досягнутих з інфліксимабом порівняно з плацебо (зважена різниця середніх), склало 2.46 на 12 тижні (95%-ий CI, 1.97-2.95).

4.1.15. Середнє додаткове скорочення показника BASFI (0-10) на 12 тижні в дослідженні ASSERT становило 1.7 (довірчий інтервал — конфіденційна інформація) у групі інфліксимаба в порівнянні з групою плацебо.

4.1.16. Заява виробника відсилає до одного з дослідженнь, яке показало, що рентгенографічна прогресія протягом 2 років менше у пацієнтів, що лікувалися інфліксимабом, ніж у тих, що одержували традиційне лікування. Зміна в mSASSS не було статистично значною. Результати дослідження магнітно-резонансної томографії з дослідження ASSERT показали скорочення на 72.9% показників запалення в хребті (використовуючи спеціально розроблену систему бальної оцінки), що спостерігається на 24 тижні в групі інфліксимабу, порівняно з відсутністю змін у групі плацебо.

Зведені результати

4.1.17. Група Оцінки також оцінила ФНП-a інгібітори як клас порівняно з плацебо. Дані ASAS 20 вказали на значну перевагу терапії інгібіторами ФНП над терапією плацебо на 12 тижні і 24 тижні (показник відносної частоти 2.52; 95%-ий CI, 2.14-2.98, і відносна частота 2.80; 95%-ий CI, 2.11-3.71, відповідно ). На 12 тижні результати метааналізу показали додаткове середнє скорочення показника BASDAI 1.89 (95%-ий CI, 1.55-2.23), і додаткове середнє скорочення показника BASFI 1.46 (95%-ий CI, 1.24-1.69). Група Оцінки також провела поздовжній метааналіз, заснований на даних кореляції між двома моментами часу, який призводив до результатів, що були майже ідентичні стандартному метааналізу.

Непряме порівняння

4.1.18. Група Оцінки провела непрямі порівняння ФНП-a інгібіторів. Ніякі статистично значні відмінності не були виявлені в рівні відповідей ASAS. Для BASDAI було більшим середнє скорочення показника при лікуванні інфліксимабом, ніж при лікуванні адалімумаб і етанерцепта на 12 тижні, але ця різниця більше не була статистично значною на 24 тижні. В обох випадках порівняння було на користь інфліксимабу, але різниця була критичною. Для інфліксимабу і етанерцепта було також можливо 24-тижневе порівняння, і воно виявило, що різниця показників BASDAI більше не була статистично значною. Для BASFI була значна різниця між інфліксимабом і адалімумабом на 12-му тижні, і між інфліксимабом і етанерцептом на 24-му тижні.

Несприятливі події

4.1.19. Було декілька серйозних несприятливих явищ, про які повідомляють у клінічних дослідженнях. Для препаратів, які вводяться підшкірно (тобто, адалімумаб і етанерцепт), реакції у місці введення ін’єкції були несприятливими явищами, про які найчастіше повідомляли.

4.2. Ефективність витрат

Опубліковані економічні оцінки

4.2.1. У своєму пошуку в літературі Група Оцінки ідентифікувала шість повних економічних оцінок, які задовольняли критерії включення. Тільки одне дослідження порівняло ФНП-a інгібітори один з одним (етанерцепт з інфліксимабом). Жодна з економічних оцінок не розглядала адалімумаб. Тільки одне з досліджень проводилося у Великобританії, і це дослідження порівняло інфліксимаб з плацебо. Три з досліджень тривали більше 1 року з використанням даних спостереження. Результати ефективності витрат було складно порівняти через те, що змінювалися підходи до отримання інформації, та через обмежену інформацію, доступну з резюме.

4.2.2. Група Оцінки також розглянула дослідження, які досліджували наслідки витрат для лікування анкілозуючого спондиліту. Група Оцінки виявила, що велика частина загальних витрат для лікування анкілозуючого спондиліту була непрямою (тобто, витрати внаслідок втрати продуктивності роботи).

Представлені економічні оцінки

4.2.3. Всі три виробники забезпечили економічні оцінки. Всі оцінки прийняли перспективу NHS, хоча «Abbott» (адалімумаб) і «Schering-Plough» (інфліксимаб) також розглядають витрати в соціальній перспективі. Витрати і переваги у всіх випадках були знижені на 3.5%. Жодна з моделей не спробувала зробити будь-які прямі або непрямі порівняння між ФНП-a інгібіторами.

Адалімумаб — модель виробника

4.2.4. Економічна оцінка виробника — структурована і заснована на пацієнті модель перехідного стану — порівняла використання адалімумабу плюс НПЗП і лікування тільки НПЗП. Ця модель включила дані показників пацієнтів з Канадського РКД анкілозуючого спондиліту і ATLAS, і прагнула змоделювати рішення з лікування, засновані на керівних принципах БРТ. Популяція експерименту включала пацієнтів, які не будуть відповідати критеріям прийнятності БРТ; наприклад, пацієнти з непереносимістю, або у яких була невідповідна терапевтична відповідь на менше, ніж два НПЗП.

4.2.5. Модель складалася з двох компонентів. Першими використовуються короткочасні дані експерименту (перші 48 тижнів), вказані вище. Другий компонент моделював довгострокові результати для тих, хто відповів на лікування, протягом 30 років.

4.2.6. У короткочасному компоненті моделі відповідь на лікування була визначена як скорочення BASDAI на 50% порівняно із значенням до лікування, або як зниження на 2 одиниці і більше плюс зниження показника болю в спині за ВАШ (за останній тиждень) на 2 см і більше. Починаючи з тижня 48, показники BASDAI і ВАШ болі в спині кожного пацієнта (включаючи пацієнтів на традиційній терапії), як передбачалося, залишалися стабільними. Навпаки, показники BASFI пацієнтів на традиційній терапії, як передбачалося, збільшувалися на 0.05 одиниці щорічно. Для пацієнтів, які отримували адалімумаб, показники BASDAI і BASFI залишалися стабільними, поки пацієнт залишався на терапії адалімумабом. Окремий аналіз сценарію проводився, щоб оцінити вплив прийняття відсутнього ефекту адалімумабу на прогресію BASFI.

4.2.7. Після 48 тижнів передбачалося, що пацієнти припинять лікування адалімумабом на рівні 10% щорічно. Коли пацієнти на адалімумабі припиняли терапію, передбачалося, що їхні показники BASDAI і BASFI повернуться до середніх значень пацієнтів в моделі, в якій лікувалися традиційною терапією. В економічній оцінці спад відбувався швидко (тобто, в межах наступного періоду вимірювання).

4.2.8. Визначені для хвороби витрати були засновані на регресії звичайним методом найменших квадратів (OLS) даних BASDAI і BASFI з OASIS (Результати Міжнародного Дослідження анкілозуючого спондиліту). Показники тільки BASDAI використовувалися, щоб передбачити витрати при аналізі базового сценарію. У вторинному аналізі використовувалися лише показники BASFI, щоб оцінити витрати. Витрати лікування побічних реакцій були включені в модель.

4.2.9. В аналізі базового сценарію показники BASDAI і BASFI використовувалися спільно, щоб оцінити пов’язану зі здоров’ям якість життя. Був зроблений приклад планування, який використовував показники індексу корисності для здоров’я, отримані в Канадському дослідженні анкілозуючого спондиліту і ATLAS.

4.2.10. У базовому сценарії коефіцієнт ефективності додаткових витрат (ICER) за 30-річний період часу становив приблизно 23000 £ за отриману QALY. Були зроблені однофакторні аналізи чутливості в ряді параметрів, включаючи річні показники тих, хто припинив терапію; ICER змінився з 18000 £ за отриману QALY до приблизно 27000 £ за отриману QALY (більш ніж 30 років).

Етанерцепт — модель виробника

4.2.11. Модель виробника порівняла використання етанерцепта плюс НПЗП з тільки НПЗП. Модель генерувала гіпотетичну популяцію пацієнтів, засновану на даних показників пацієнтів з двох РКД та розширення з відкритою етикеткою. Основне свідчення РКД, що використовується в моделі, було отримано з єдиного дослідження (n = 356). Період часу становив до 25 років.

4.2.12. Відповідь на лікування була визначена критеріями БРТ, і була оцінена на 12 і 24 тижнях в межах моделі. Частка тих, хто відповів на лікування в групах плацебо випробувань, використовувалася в результатах моделі в якості компартора при економічній оцінці. Ті, хто відповіли на лікування, отримали початкове поліпшення здоров’я в показниках BASDAI / BASFI. Пацієнти, як передбачалося, залишалися на нових рівнях BASDAI / BASFI всю тривалість їх відповіді на лікування.

4.2.13. Передбачалося в основному випадку, що відповіді на лікування етанерцептом не розвивалися з точки зору показників BASDAI і BASFI під час лікування, і що показники розвитку хвороби у пацієнтів без терапевтичної відповіді складали 0.3 одиниці щорічно і для BASDAI, і для BASFI. З точки зору показників дострокового припинення лікування етанерцептом передбачалося, що пацієнти, які початково відповіли на лікування, припинять терапію етанерцептом на рівні 10% щорічно. У моделі пацієнти, які припинили лікування етанерцептом, продовжать отримувати НПЗП, і тому передбачалося, що розвиток хвороби буде дзеркалом для груп компартора.

4.2.14. Були зроблені припущення щодо впливу дострокового припинення лікування на показники BASDAI і BASFI. У базовому сценарії показники BASDAI і BASFI повернулися до початкових рівнів (базовий сценарій). В альтернативному сценарії, як передбачалося, інвалідність особи розвивалася під час лікування. При достроковій відміні етанерцепту показники повернулися до гіршого стану порівняно з базовим.

4.2.15. Зміни в показниках BASDAI і BASFI ведуть до змін у передбачених витратах на хворобу і в корисності. Дані регресійного аналізу EQ-5D (n = 356) і SF-36 (n = 511), зібрані у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, використовувалися, щоб встановити взаємозв’язок між змінами в BASDAI і BASFI і користністю. В аналізі базового сценарію результат регресії EQ-5D використовувався, щоб оцінити тривалість життя з поправкою на її якість (QALY).

4.2.16. Пов’язані з хворобою витрати були засновані на ретроспективному аналізі ресурсу з використанням 147 пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, які відвідують Стаффордширський Центр Ревматології. Несприятливі явища не розглядалися при моделюванні, бо випробування не повідомляли статистично значних відмінностей в несприятливих явищах між цими двома групами.

4.2.17. У базовому сценарії ICER, як повідомляли, становив приблизно 13 200 £ за 25-річний період часу. Були виконані численні однофакторні аналізи чутливості. При використанні моделі корисності, заснованої на даних SF-36, ICER змінилися з 17000 £ до 70000 £ за отриману QALY. Імовірнісний аналіз чутливості вказав, що в 25-річному інтервалі часу етанерцепт має 88%-у ймовірність стати економічно ефективним за умови порогової готовності платити 15 000 £.

Інфліксимаб — модель виробника

4.2.18. Модель виробника заснована на комбінованому дереві рішень і структурі Ланцюга Маркова, та порівнює інфліксимаб зі «стандартною терапією». Були описані два дослідження, одне засноване на 24-тижневих результатах експерименту ASSERT, й інше — менше дослідження тривалістю до 12 тижнів. Групи плацебо в цих дослідженнях, як передбачалося, отримали стандартну терапію, оскільки ці дослідження дозволили супутнє використання НПЗП.

4.2.19. У базовому сценарії дозування інфліксимабу було змодельоване згідно плану призначення в клінічних випробуваннях; тобто, 5 мг/кг раз на 6 тижнів, з додатковою інфузією через 2 тижні. SPC дозволяє дозування раз в 6-8 тижнів. Доза лікарського засобу була обчислена на основі середньої ваги тіла, зазначеної в двох включених дослідженнях.

4.2.20. Дані на рівні пацієнта з двох РКД повідомляли компоненти дерева рішень моделі. На 12 або 24 тижні (залежно від рандомізованого періоду експерименту), продовження лікування інфліксимабом було визначено критеріями БРТ, що стосуються відповіді BASDAI на 12 тижні. (У випадку даних ASSERT використовувалися 24-тижневі дані). Всі пацієнти потім увійшли в модель Маркова, в якій існують три стани здоров’я (на лікуванні, поза лікуванням і відсутній) і річний цикл.

4.2.21. Вік на початку економічної оцінки був зафіксований як 40 років, і аналіз прийняв період часу 70 років. Крім того, передбачалося, що ні анкілозуючий спондиліт, ні його лікування не вплинуть на смертність. Витрати і корисність були призначені, грунтуючись на контролюванні моделей регресії для BASDAI, BASFI, віку і статі, і самонастроювання для імовірнісного аналізу.

4.2.22. Передбачалося, що у тих, хто не відповідає на інфліксимаб, і в пацієнтів плацебо буде природний розвиток хвороби на 0.07 одиниць BASFI щорічно (проте в представленій моделі це не враховувалось для пацієнтів з інфліксимабом, які припинили лікування). З точки зору рівня припинення лікування інфліксимабом аналіз прийняв річним показником відсіву 15%. Пацієнтам, які скасували лікування інфліксимабом, привласнили показники BASFI і BASDAI групи без лікування, знижені на базову природну прогресію BASFI протягом років лікування. Іншими словами, показник зниження BASFI залишається нижче, ніж для пацієнтів у групі компартора.

4.2.23. У базовому сценарії в первинній заяві ICER становив до 20000 £. Однак він був заснований на неточній моделі, яка частково дозволила пацієнтам, які відмовилися від лікування інфліксимабом, уникнути обліку в прогресії хвороби ‘поза лікуванням’. При виправленні цієї помилки виробник вказав базовий сценарій 70-річних ICER приблизно від 27000 £ до 28000 £ за отриману QALY (залежно від того, яке з цих двох досліджень використовується для обчислення). Навпаки, Група Оцінки виявила, що при виправленні моделі в межах дубліката Excel ICER становили від 41000 £ до 50000 £ за отриману QALY. Виробник також вказав виправлені ICER для сценарію, в якому розвиток хвороби під час лікування, як передбачається, становить 50% природного перебігу хвороби (тобто, 0.035 одиниці щорічно), і зростання ICER до 34000 £ — 35000 £ за отриману QALY.

4.2.24. Виробник інфліксимаба також забезпечив оцінки з його моделі з урахуванням того, що за його повідомленням, вони були ідентичні викладеним в аналізі, описаному в розділах з 4.2.35 до 4.2.40. Ці оцінки деталізовані в розділі 4.2.40.

Модель Групи Оцінки

4.2.25. Група Оцінки досліджувала використання адалімумабу, етанерцепта і інфліксимабу в порівнянні з «традиційним лікуванням». «Традиційне лікування» було визначено в термінах груп плацебо двох РКД адалімумабу. Група зондувала ефективність витрат цих втручань протягом короткого терміну (1 рік), та за період часу до 20 років.

4.2.26. Група Оцінки припускала, що всі три втручання мали рівну ефективність. Короткочасна ефективність була змодельована, використовуючи частку тих, які відповіли на лікування (грунтуючись на критеріях БРТ), з об’єднаними даними на тижні 12 з випробувань адалімумабу і етанерцепта, і частку тих, які відповіли на лікування на тижні 24 після пропорційного нарахування відсутніх даних з дослідження Wyeth. 12-тижнева частка тих, які відповіли на лікування інфліксимабом, була трохи нижче, ніж тих, які відповіли на лікування іншими препаратами, так що з урахуванням об’єднаних оцінок для всіх трьох препаратів, вони не ставили інфліксимаб в невигідне становище.

4.2.27. Відповідно з припущеннями базового сценарію, починаючи з 30 тижня передбачалося, що спонтанне відновлення без лікування буде зустрічатися на рівні 17.1%, як ідентифіковано в аналізі даних пацієнтів двох РКД адалімумабу, зазначених у заяві Abbott. Це припущення зондувалося в однофакторних і багатофакторних аналізах чутливості. У однофакторних аналізах чутливості, в яких це було прийнято, спонтанного відновлення у групі плацебо виявлено не було, ICER для адалімумабу і етанерцепта за 20-річний період часу знизилися з 92 000 £ (базовий сценарій) до 57 000 £. ICER для інфліксимабу зменшився з 168 000 £ (базовий сценарій) до 109 000 £.

4.2.28. Модель Групи Оцінки припускала, що пацієнти, які припинили лікування ФНП-a інгібіторами, складають 15% щорічно, хоча в аналізах чутливості також зондувалися показники 7% і 24%. Річний рівень припинення лікування (після перших 12 місяців) був застосований до різниці частки тих, які відповіли на лікування, між двома групами оцінки, а не до конкретного числа тих, які відповіли на лікування.

4.2.29. Модель Групи Оцінки взяла до уваги вартість несприятливих явищ. Пов’язані з хворобою витрати були оцінені корекцією експоненційної моделі витрат до поважчених сукупних даних OASIS. BASFI використовувався в якості головного показника витрат, тому що це, як вважали, відображало довготривалий розвиток хвороби.

4.2.30. Пов’язану зі здоров’ям якість життя було оцінено, використовуючи модель корисності, забезпечену «Schering-Plough» на тій підставі, що вона використовувала порівняно велику вибірку британських пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, і також тому, що вона включила гендерні змінні і вік.

4.2.31. Група Оцінки прийняла тривале збільшення показників BASFI за 0.07 одиниці щорічно для групи компартора традиційного лікування моделі. Ці показники прогресії застосовані протягом всіх періодів після 20 тижня в моделі.

4.2.32. За 1-річний період часу ICER базового сценарію для адалімумабу і етанерцепта були по суті тими ж (приблизно 55000 £). Навпаки, ICER для інфліксимаба становив понад 124000 £.

4.2.33. Щодо моделювання поза 12 місяцями, результати для адалімумабу розглядалися як характерні для етанерцепту, і був вказаний тільки автор. На відміну від моделей виробників, ICER стійко збільшуються, починаючи з 2 року.

4.2.34. Були виконані однофакторні і багатофакторні аналізи чутливості. Багатофакторні аналізи чутливості ідентифікували сценарії, в яких адалімумаб/етанерцепт можна було вважати економічно ефективним, з ICER в межах від 12000 £ до 118000 £. Важливі фактори, що впливають на тривалу ефективність витрат цих двох препаратів, включали припущення про спонтанне відновлення, показники припинення лікування і показники прогресії BASFI. Багатофакторні аналізи чутливості результатів інфліксимаба не ідентифікували сценарію, в якому ICER став нижче 35000 £.

Подальший аналіз Відділу Підтримки Прийняття Рішень

4.2.35. Після консультації за заявами від цих трьох виробників і Групи Оцінки, Комітет просив відділ прийняття рішень (ВПР) провести додатковий аналіз, щоб ідентифікувати причини значних відмінностей в результатах рентабельності і визначити, чи існувала різниця в результатах, коли було включено узгоджену множину загальних значень параметра.

4.2.36. ВПР включав такі загальні значення параметра в моделі всіх трьох виробників і в моделі Групи Оцінки: 0%-а спонтанна частка тих, які відповіли без лікування ФНП-a інгібіторами; показники прогресії BASFI 0.07 щорічно без лікування ФНП-a інгібітора; показники дострокового припинення лікування ФНП-a інгібіторами 7% щорічно; початкові середні значення BASDAI/BASFI: 6.5/5.6; припущення базового сценарію Групи Оцінки для корисності (які були тими ж, що і в моделі корисності «Schering-Plough»); і припущення базового сценарію Групи Оцінки для параметрів вартості.

4.2.37. ВПР виявив, що використання єдиного набору значень параметра в моделях виробників дало відносно сумісні результати для кожного з препаратів. Дві моделі рентабельності, засновані на різних випробуваннях, представлених «Schering-Plough», показали значення ICER на період більш ніж 20 років 27000 £ або 24000 £ для адалімумабу/етанерцепта і 58000 £ або 50000 £ для інфліксимаба. Модель Wyeth показала ICER 20 000 £ для етанерцепта і 39000 £ для інфліксимаба. Модель Abbott продемонструвала результати 17000 £ для адалімумабу і 43000 £ для інфліксимаба (за 30-річний період часу). Для порівняння, після застосування тих же значень параметра до моделі Групи Оцінки, ВПР знайшов зовсім інші ICER: 42000 £ для адалімумабу/етанерцепта і 82000 £ для інфліксимаба. ВПР зробив висновок, що відмінності в моделях виробників і Групи Оцінки не могли бути пояснені безліччю значень параметра, дослідженою у всіх моделях.

4.2.38. Виконуючи звірку, ВПР виявив, що ключовий фактор відмінностей між моделлю Групи Оцінки і моделями виробників був припущенням, зробленим про ступень розвитку хвороби в випробуваннях у тих, хто відповідав на лікування ФНП-a інгібіторами (тобто, продемонстрованою прогресією BASDAI і BASFI). Модель Групи Оцінки неявно припускає, що ті, хто відповідає на лікування ФНП-a інгібіторами, зазанають розвиток хвороби. Це випливає з пристосування квадратного рівняння до короткочасних даних клінічного випробування, і їхнього екстраполювання за досліджуваний 20-річний період часу. У моделях виробників передбачається, що не буде ніякого розвитку хвороби. ВПР зазначив, що є незначне свідчення того, як прогресія течії анкілозуючого спондиліту змінюється після лікування ФНП-a інгібіторами.

4.2.39. ВПР застосовував припущення про відсутність розвитку хвороби після 1 року для тих, хто відповідає на лікування ФНП-a інгібіторами, до моделі Групи Оцінки, яка включала загальні значення параметра. Це дало виправлені результати для адалімумабу / етанерцепта від 30 000 £ за отриману QALY до 42000 £ за отриману QALY. Якщо відсутність розвитку хвороби не було прийнято для адалімумабу або етанерцепта після 20 тижнів, ICER становить 22000 £ за отриману QALY. Еквівалентний ICER для інфліксимаба, якщо відсутність розвитку хвороби не було прийнято після 20 тижнів, становив 49000 £ за отриману QALY. ВПР прокоментував, що припущення про нульові відповіді в групі плацебо було сприятливим. Якщо це припущення не зроблено, ICER для моделі Групи Оцінки рухається з 30000 £ за отриману QALY до 47000 £ за отриману QALY, якщо відсутність розвитку хвороби не враховано після першого року, і з 22000 £ за отриману QALY до 31000 £ за отриману QALY, якщо відсутність розвитку хвороби не враховано після перших 20 тижнів.

4.2.40. Виробник інфліксимабу забезпечив оцінки його власної моделі з припущеннями, що вказані як ідентичні викладеним в аналізі ВПР. Кінцеві ICER становили 48000 £ за отриману QALY, якщо інфузії проводилися раз на 6 тижнів, і 37000 £, якщо інфузії проводилися раз на 8 тижнів. Виробник повідомив, що в поточній британській практиці з 8-тижневими інтервалами інфліксимаб застосовують рідше, і що тому більш адекватно засновувати оцінки рентабельності на 8-тижневому, а не 6-тижневому циклах. Виробник також забезпечив оцінки ICER з урахуванням діапазону категорій ваги пацієнта. Аналіз оцінив, що 15% пацієнтів в найнижчій ваговій категорії потребуватимуть тільки 3 флакони інфліксимабу для інфузії, і якщо інфузії, як передбачається, будуть проводитися раз на 8 тижнів, вартість за отриману QALY складе 26200 £ для цієї групи пацієнтів. ICER для інфузій з частотою раз на 8 тижнів для цієї групи пацієнтів (якщо використовують зрізи профілів BASDAI і BASFI), починаючи з 20 тижня, становив 28000 £ за отриману QALY, якщо передбачалося, що в групі плацебо відповідь була відсутня, і 39000 £ за отриману QALY, якщо ця відповідь зустрічалася у 17% пацієнтів, як у базовому сценарії LRiG. Еквівалентні показники з 6-тижневими ін’єкціями становили 39000 £ за отриману QALY і 54000 £ за отриману QALY. ICER, представлені виробником на тій самій основі, що й 26200 £ вище, з урахуванням потреби в 4 флаконах (за оцінкою, необхідні для 45% пацієнтів у середній ваговій категорії), складуть 37000 £, і при потребі в 5 флаконах (по оцінці, необхідні для 40% пацієнтів в найвищій ваговій категорії) складуть 47900 £ за отриману QALY. Виробник також припустив, що ці оцінки ефективності витрат інфліксимабу будуть нижче внаслідок оптимізації флакону (розподіл флаконів для зниження відходів), і тому що в поточній клінічній практиці поширене використання більш низької дози 3 мг/кг, а не дози 4 мг/кг, яка рекомендується в реєстраційному свідоцтві.

4.3. Розгляд доказів

4.3.1. Комітет розглянувдоступні даніклінічної ефективностіта ефективності витратадалімумабу, етанерцептатаінфліксимабащодо лікуванняанкілозуючогоспондиліту, розглянувшисвідоцтвосутностіумови ізначення, заснованихна перевагахцих препаратіву людей занкілозуючим спондилітом, їхпредставників іклінічнихфахівців. Такожвраховуваласяпотребавзяти до увагиефективне використання ресурсів NHS.

4.3.2. Комітет обговорював свідоцтво клінічної ефективності ФНП-α інгібіторів. Було відзначено, що статистично значні поліпшення показників активності хвороби, функціональної інвалідності і складних результатів спостерігалися на 12 тижні і, в деяких дослідженнях, на 24 тижні. Комітет отримав звістку від експертів пацієнтів, що деякі люди з анкілозуючим спондилітом, які отримували ФНП-a інгібітори, зазнали вражаючих поліпшеннь щодо їхніх симптомів і їхньої функціональної здатності. Комітет зазначив, що багато учасників досліджень продовжували отримувати НПЗП і БПРП поряд з лікарським препаратом дослідження. Комітет вирішив, що будь-який ефект внаслідок паралельної терапії НПЗП або БПРП під час випробувань, ймовірно, буде подібним в обох групах лікування. Комітет вирішив, що є явний доказ клінічної ефективності ФНП-a інгібіторів у людей з важким активним анкілозуючим спондилітом в порівнянні з плацебо в найближчій перспективі.

4.3.3. Комітет обговорював тривале використання ФНП-a інгібіторів в лікуванні анкілозуючого спондиліту. Комітет звернув увагу на те, що довічне використання ФНП-a інгібіторів в лікуванні анкілозуючого спондиліту, можливо, не є адекватним через потенціал несприятливих явищ, включаючи алергічні реакції, лімфому, погіршення серцевої недостатності і збільшений ризик інфекцій, таких як туберкульоз. Комітет отримав інформацію від клінічних фахівців про те, що лікарі і пацієнти ретельно оцінюють потенційні ризики та переваги, вирішуючи, чи починати терапію ФНП-a інгібіторами та чи продовжувати лікування в подальшій перспективі.

4.3.4. Комітет обізнаний, що ФНП-a інгібітори можуть потенційно вплинути на тривалі результати, пов’язані зі структурним пошкодженням у межах хребетного стовпа і ефекти анкілозу, але це все ще є областю невизначеності, і в даний час РКД бракує свідчень для цього ефекту. Комітет отримав інформацію від клінічних фахівців про те, що ці засоби, ймовірно, будуть мати подібну клінічну ефективність при лікуванні захворювань хребта.

4.3.5. Комітет вважає, що відмінності в клінічній ефективності між адалімумабом, етанерцептом і інфліксимабом з результатів повідомляли загалом РКД. Відзначено, що ніякі прямі порівняльні дослідження не були ідентифіковані, і обговорюються непрямі порівняння, використані Групою Оцінки. Комітет зазначив у непрямих порівняннях, що ніякі статистично значущі відмінності в основному результаті і показниках відповідей ASAS виявлені не були. Відзначено, що лікування інфліксимабом було пов’язане з більшим зниженням середнього показника BASDAI, ніж лікування адалімумабом і етанерцептом на 12 тижні, але що ця різниця перестала бути статистично значною на 24 тижні. Комітет зробив висновок, що адекватним виведення різниці в клінічній ефективності препаратів з використанням результатів, що генеруються з цих непрямих порівнянь, не буде.

4.3.6. Комітет вважав, що потенціал для ФНП-a інгібіторів відрізнявся за їхньою ефективністю в лікуванні особливостей анкілозуючого спондиліту, крім хвороби хребта; наприклад, периферичний артрит і позасуглобні прояви, такі, як запальне захворювання кишечнику і увеїт. Комітет сповіщений, що, в принципі, різниця потенціалів між ФНП-a інгібіторами стосовно їхнього впливу на ці додаткові функції буде важлива для людей з анкілозуючим спондилітом, але відзначається, що відмінності між ФНП-a інгібіторами були продемонстровані на доказовій основі. Комітет зазначив, що більша частина свідчень про переваги ФНП-a інгібіторів в лікуванні позасуглобових проявів була заснована на популяції людей з особливими станами, такими як псоріаз, запальне захворювання кишечнику або увеїт. Комітет зазначив, що центральні дослідження у людей з анкілозуючим спондилітом не оцінювали ефективність цих препаратів для лікування позасуглобових проявів хвороби. Крім того, відповідні докази анкілозуючого спондиліту, представлені для інфліксимаба і адалімумабу, були засновані на дослідженнях спостереження, у більшості яких був невеликий розмір вибірки, і вони не були розроблені, щоб визначати ефективність цих препаратів при позасуглобових проявах. Тому Комітет зробив висновок, що немає переконливого свідоцтва, що дозволяє достовірно виявити відмінності між клінічною ефективністю ФНП-a інгібіторів на цих основах при короткому або тривалому терміні.

4.3.7. Комітет розглянув свідчення ефективності витрат для ФНП-a інгібіторів. Комітет обговорив змінні структури, припущення і вхідні дані в кожній з економічних моделей виробників і в моделі Групи Оцінки. Зокрема він обговорював невизначеність, що стосується припущень, які мали бути зроблені, щоб оцінити ICER за довготривалими горизонтами, адекватними до цієї хронічної хвороби. Ця невизначеність стосується:

• довгострокової ефективності ФНП-α інгібіторів в управлінні активністю захворювання;
• чи уповільнюють або зупиняють ФНП-α інгібітори прогресування структурних пошкоджень у хребті та функціональної інвалідності, пов’язаної з анкілозом;
• частки людей з анкілозуючим спондилітом, у яких може виникати значне поліпшення їхнього стану без лікування ФНП-α інгібіторами;
• швидкості, з якою хвороба прогресує в тих, хто піддається лікуванню, тих, хто не реагує на нього, і в групі плацебо;
• рівня, на якому людина, як очікується, припинить лікування ФНП-α інгібіторами;
• ступіня погіршення стану людини, на який можна чекати, якщо терапія припиняється;
• горизонту часу, необхідного для розгляду економічної ефективності лікування хвороби Бехтерева ФНП-α інгібіторами.

4.3.8. На додаток до проблем, перерахованих у розділі 4.3.7, Комітет зазначив подальші проблеми розгляду. Припущення щодо тривалого безперервного лікування, зроблене в моделях, не відповідало уявленню про те, що може бути бажаним припинення лікування ФНП-a інгібіторами після проміжку часу, відпущеного через невизначеність щодо ризику і користі тривалої терапії. Комітет розуміє, що лікарі і пацієнти ретельно оцінюють потенційні ризики та переваги, розглядаючи тривале продовження лікування ФНП-a інгібіторами. Комітет також обговорював підняті питання про моделі виробників в доповіді про оцінку та відповідних відповідях, забезпечених виробниками під час консультації. Комітет обговорив приклад звірки та додатковий аналіз, виконаний ВПР, і погодився, що ключові припущення, що впливають на оцінки ефективності витрат всіх моделей, стосувалися тривалої прогресії BASDAI і BASFI під час отримання пацієнтами лікування, а також зниження ступеня хвороби у людей в групі плацебо. Розглядалися загальні припущення, які залишилися, і які були використані для звірки моделі (як докладно зазначено в розділі 4.2.36), та були більш вірогідними, за винятком припущення про відсутність спонтанного поліпшення симптомів, еквівалентного відсутності відповіді плацебо (як обговорювалося в розділі 4.3.10).

4.3.9. Комітет обговорював зниження активності хвороби та поліпшення функціональної здатності під час проведення лікування ФНП-a інгібіторами. Очевидно, що в поточній клінічній практиці, яка викладена в керівних принципах БРТ 2004 року, лікування ФНП-a інгібіторами скасовується у людей, у яких немає точно встановленої і тривалої відповіді на лікування. Крім того, Комітет вважав біологічно вірогідним, що функціональна детеріорація могла б бути відвернена у тих людей, у яких запальний процес контролювався, що було зазначено тривалим скороченням активності хвороби. Також було б обгрунтовано змоделювати стійкі профілі BASDAI і BASFI в довгостроковій перспективі, якщо використання лікування ФНП-a інгібіторами тривало тільки у людей з довгостроковою відповіддю на лікування згідно керівним принципам БРТ. Комітет вважав, що припущення ВПР про стійкі значення BASDAI і BASFI після 20 тижнів було адекватно в цьому контексті. Також вважали, що остаточний ICER 22000 £ за отриману QALY, обчислений ВПР для адалімумабу і етанерцепта з використанням моделі Групи Оцінки, в якій BASDAI і BASFI залишаються стабільними після 20 тижнів, був імовірний в цьому контексті. Комітет зазначив, що ICER для інфліксимабу з використанням стійких профілів BASDAI і BASFI, становив 49000 £ за отриману QALY.

4.3.10. Комітет вважав, що припущення щодо відсутності спонтанного вирішення симптомів, еквівалентного відсутності відповіді плацебо, було малоймовірним. Стало відомо від ВПР, що якщо 17%-ва відповідь у групі плацебо враховується (як у початкової моделі Групи Оцінки), тоді ICER 22000 £ за отриману QALY збільшиться до 31000 £ за отриману QALY для етанерцепта і адалімумабу. Комітет вважав, що ці два показники представляли обгрунтований діапазон ефективності витрат, заснований на свідоцтві. Еквівалентні значення для інфліксимаба становили від 49000 £ до 65000 £ за отриману QALY. Тож у підсумку, беручи до уваги всі попередні припущення, Комітет зробив висновок, що адалімумаб і етанерцепт для лікування тяжкого анкілозуючого спондиліту можна було вважати рентабельним використанням ресурсів NHS в контексті досягнення безперервної відповіді на лікування.

4.3.11. Комітет обговорював ефективність витрат інфліксимабу надалі. Комітет погодився з припущенням в моделі Групи Оцінки еквівалентної клінічної ефективності для цих трьох препаратів, оскільки це узгоджувалося з міркуваннями Комітету, викладеними в розділах 4.3.4 і 4.3.5. Тому Комітет зробив висновок, що використовуваний більш високий ресурс і витрати, пов’язані з інфліксимабом, враховували його знижену ефективність витрат в порівнянні з адалімумабом і етанерцептом.

4.3.12. Комітет розглянув інформацію, забезпечену виробником, про фактори, які могли зменшити передбачувані ICER інфліксимабу в порівнянні з плацебо. Ця інформація включала змінні припущення для: частоти інфузій (8-тижневі, а не 6-тижневі інтервали), оптимізації флакона, зміни категорії ваги пацієнта і використання зниженої дози 3 мг/кг, а не 5 мг/кг. Було відзначено, що виробник повідомив базовий сценарій з ICER 48000 £ за отриману QALY з його власної моделі, з урахуванням припущення про ідентичність аналізу ВПР.

4.3.13. Комітет обговорив частоту інфузій та зазначив, що виробник представив значення ICER, засновані на інфузіях раз на 8 тижнів, а не раз на 6 тижнів. Комітет знав, що реєстраційне свідоцтво вказало 6 — або 8-тижневу схему дозування, але відзначив, що центральні випробування для інфліксимаба використовували 6-тижневу підтримуючу дозу, і що не було ніякого свідоцтва РКД, щоб підтримати припущення про рівну клінічну ефективність, якщо менш часта 8-тижнева схема дозування була прийнята як режим. Тому Комітет не враховував ICER 37000 £ за отриману QALY внаслідок нестачі свідоцтва РКД для ефективності 8-тижневої схеми; крім того, не вважалося, що 8-тижнева схема відповідала головному базису ICER

4.3.14. Комітет також обговорював ефективність витрат інфліксимабу для людей в різних категоріях ваги, представлених виробником. Комітет зазначив, що для людей в найнижчій групі ваги (з 40 до 60 кг), для яких потрібні тільки 3 флакони на інфузію, виробник повідомив ICER 26000 £ за отриману QALY, враховуючи 8-тижневі інтервали інфузії. Комітет вважав, що еквівалентний ICER з моделі Групи Оцінки знаходився між 28000 £ і 39000 £ за отриману QALY. Однак передбачалося, що ці ICER були недооцінені, тому що вони були засновані на 8-тижневих інфузіях з урахуванням тієї ж ефективності, що і для 6-тижневих інфузій, отриманих з центрального РКД. Комітет вважав, що найвірогідніший діапазон ICER для цієї категорії ваги з використанням ін’єкцій раз на 6 тижнів складав від 39000 £ до 54000 £ за отриману QALY (засновано на припущеннях, що лежать в основі ICER в розділі 4.3.10).

4.3.15. Комітет потім обговорював ICER 20800 £, 31600 £ і 42500 £, представлені виробником з урахуванням оптимізації флакона, засновані на середньому значенні ваги в трьох вагових групах 50 кг, 70 кг і 90 кг. Також зазначено, що еквівалентний ICER з моделі Групи Оцінки, заснований на середній вазі 50 кг і інфузіях раз в 6 тижнів, становив 33000 £. Тому Комітет вважав, що ICER, представлені виробником, були недооцінені, відзначаючи, що вони були обчислені з урахуванням інфузії раз в 8 тижнів, а не 6 тижнів. Обговорювалося середнє значення і розподіл ваги людей з анкілозуючим спондилітом, із зазначенням того факту, що за оцінками на підставі реєстру біопрепаратів БРТ менше ніж 15% людей важили менше 60 кг. Комітет вважав, що припущення про 3.74 флакона в середньому на людину для цілої групи (як прийнято в Групі Оцінки і в обчисленнях базового сценарію ВПР), засноване на розподілі ваги тіла в реєстрі біопрепаратів БРТ, було обгрунтованим. Таким чином, Комітет не був переконаний, що припущення, представлені виробником щодо розподілу флакона, відповідають тому, що спостерігається при сталій технології в популяції людей з анкілозуючим спондилітом.

4.3.16. Комітет також обговорював припущення про те, що доза інфліксимабу, використовувана в клінічній практиці, часто становить 3 мг / кг, а не 5 мг / кг, зазначені в реєстраційному свідоцтві. Комітет усвідомлював, що використання більш низької дози також знизить початкову вартість інфліксимабу, але не був переконаний, що ICER, засновані на дозі 3 мг / кг, були справедливі через відсутність свідоцтва РСІ, здатного підтримати припущення про еквівалентність клінічної ефективності між більш низькою дозою і специфічно зазначеною в реєстраційному свідоцтві. Крім того, припущення про зазвичай використовувані 8-тижневі інфузії не вважали адекватним з міркувань, обговорених у розділі 4.3.13.

4.3.17. Комітет обговорював перевагу пацієнта щодо специфічних препаратів, які можуть бути під впливом способу і частоти їхнього застосування. Від експертів пацієнтів стало відомо, що люди оцінюють наявність вибору терапії. Комітет розглядав правила Інституту на соціальних суб’єктивних оцінках в цьому відношенні; зокрема, правило розглянути особистий вибір і повагу до свободи, але без впливу на сприяння використанню засобів, які неефективні економічно. Оскільки два рентабельних варіанти лікування (етанерцепт і адалімумаб) рекомендуються для лікування анкілозуючого спондиліту, і тому що наявний доказ переконав Комітет, що інфліксимаб неефективний економічно в лікуванні цього стану, було зроблено висновок про те, що не можна рекомендувати використання інфліксимабу просто на основі вибору альтернативного лікування.

4.3.18. Комітет далі обговорював обставини використання інфліксимаба для тих людей, у яких є проблеми з самостійним введенням собі ін’єкцій. Було прийнято до уваги, що результати в розділах 4.2.39 і 4.2.40 вказували, що ICER етанерцепта і адалімумабу були в основному більш низькими, від 22000 £ до 31000 £ за отриману QALY, в порівнянні з інфліксимабом (від 49000 £ до 65000 £ за отриману QALY). Комітет розглядав ефективність різниці у вартості між інфліксимабом і етанерцепта або адалімумаб. Комітет зазначив, що лікування з вибором етанерцепта або адалімумабу надасть людям з анкілозуючим спондилітом варіанти дозування (раз або 2 рази на тиждень, і раз на два тижні, відповідно). Крім того, Комітет вважав, що плани підшкірного дозування етанерцепта або адалімумабу були такими, що додаткові варіанти цілком могли бути ідентифіковані для людей, у яких були труднощі з самостійним введенням собі ін’єкції, включаючи допомогу своїми силами (наприклад, від членів сім’ї або персоналу охорони здоров’я) або відвідування закладів охорони здоров’я для проведення ін’єкцій. Комітет зазначив, що якщо люди з анкілозуючим спондилітом, як передбачалося, вимагали допомоги з боку працівника охорони здоров’я (наприклад, їхнього терапевта) для проведення маніпуляцій замість самостійного введення ін’єкцій, ефективність витрат адалімумабу і етанерцепта знизиться внаслідок додаткових витрат на введення. Проте Комітет зробив висновок, що в підсумку ці додаткові витрати на введення в середньому не будуть переважувати більш високі витрати на лікування инфликсимабом до такої міри, що інфліксимаб стане більш економічно ефективний, ніж адалімумаб або етанерцепт в цій групі пацієнтів. Комітет обговорював, чи могли певні групи людей бути в невигідному положенні при цьому підході. Комітет зробив висновок, що люди, у яких є труднощі з самостійним введенням собі ін’єкції, не будуть у невигідному положенні або змушені використовувати інше лікування, тому що буде доступний вибір двох типів лікування з відмінними схемами дозування для підшкірної ін’єкції, і додаткові варіанти для осіб, нездатних ввести собі ін’єкцію, будуть зроблені доступними. Комітет не ідентифікував недоліків, що виходять з використання підшкірних ін’єкцій із сторонньою допомогою, в порівнянні з внутрішньовенною інфузією, враховуючи, що обидва методи вимагають участі інших людей у застосуванні лікування, а внутрішньовенне введення може застосовуватися тільки в медичному середовищі.

4.3.19. Комітет обговорював критерії для початку терапії ФНП-a інгібіторами. Загалом вони відповідали критеріям, викладеним у керівних принципах БРТ при призначенні ФНП-a інгібіторів у дорослих з анкілозуючим спондилітом з точки зору діагностичних критеріїв (модифіковані нью-йоркські критерії), підтвердженню тривалої активної хвороби хребта і нездатності традиційного лікування контролювати симптоми. Підтвердження тривалої активної хвороби хребта має бути продемонстровано показником принаймні в 4 одиниці за BASDAI і принаймні в 4 см за ВАШ болі в спині від 0 до 10 см, в двох випадках з інтервалом принаймні в 12 тижнів без будь-якої зміни лікування. Традиційне лікування двома або більше нестероїдними протизапальними препаратами, що приймалися послідовно в максимальному дозуванні, яке переноситься, або в рекомендованому дозуванні протягом 4 тижнів, повинно було бути нездатним контролювати симптоми. Комітет був поінформований, що для того, щоб гарантувати, що хронічний стан важкої хвороби було встановлено, і уникати лікування спалахів активності хвороби, які могли спонтанно стихнути, було важливим, щоб ці критерії строго дотримувалися. Комітет далі зробив висновок, що використання адалімумабу і етанерцепта від важкого активного анкілозуючого спондиліту повинно бути ініційоване і повинно контролюватися тільки медичними фахівцями, що мають досвід діагностування та лікування цього стану.

4.3.20. Комітет обговорював дослідження і визначення відповідності початкового відповіді після ініціювання лікування ФНП-a інгібіторами, і застосовність правила припинення/продовження у людей без відповідної початкового відповіді. Комітет зробив висновок, що рішення продовжувати лікування повинно бути засноване на відповіді на лікування, оціненій на 12 тижні після ініціювання. Якщо не виконувалися критерії відповіді, встановлені як скорочення BASDAI на 50% у порівнянні зі значенням до лікування, або скорочення на 2 одиниці і більше, разом з скороченням болю в спині по ВАШ на 2 см і більше, лікування повинно бути припинено.

4.3.21. Комітет обговорював тривале лікування ФНП-a інгібіторами. Обговорювалася значимість контролю щодо припинення лікування у людей без безперервної відповіді на терапію ФНП-a інгібіторами. Комітет в цілому погоджувався з критеріями, викладеними в керівних принципах БРТ у призначенні ФНП-a інгібіторів, які включають контроль відповіді на лікування та умови припинення лікування. Було схвалено, що керівні принципи БРТ були широко відображені в аналізі рентабельності. Комітет зробив висновок, що відповідь на лікування повинна планомірно контролюватися 12 тижнів. Якщо відповідь не підтримується в плані скорочення значення BASDAI на 50%, або на 2 одиниці і більше порівняно зі значенням до лікування, разом з скороченням болю в спині по ВАШ на 2 см і більше, через 6 тижнів необхідно провести додаткове дослідження. Якщо первинна відповідь не була підтримана в обох випадках, лікування повинно бути припинено.

4.3.22. Комітет обговорював, чи було адекватно розглядати лікування другого ФНП-a інгібітором для особи без відповідної заданої початкової відповіді на лікування (скорочення значення BASDAI на 50%, або на 2 одиниці і більше порівняно зі значенням до лікування, разом з скороченням болю в спіні за ВАШ на 2 см і більше), або для тих, що втратили відповідь під час лікування. Комітет вважав, що буде недоречно рекомендувати подальше лікування у відсутність свідоцтва РКД, що демонструє, що така стратегія була б клінічно або економічно ефективна. Таким чином Комітет укладав, що, якщо в особи не було відповідної початкової відповіді на лікування, або особа втратила відповідь під час лікування, лікування іншим варіантом ФНП-a інгібітора не рекомендується. Однак було відзначено, що можуть бути обставини, за яких перерва в лікуванні у осіб з відповіддю на лікування ФНП-a інгібіторами може бути адекватною, наприклад через бажання завагітніти. За таких обставин Комітет вважає, що повинен використовуватися той же ФНП-a інгібітор, який буде відновлений після перерви лікування, якщо раніше на нього була відповідна підтримувана відповідь.

4.3.23. Комітет також обговорював можливість використання варіанту ФНП-a інгібітора для людей з непереносимістю, або які мають протипоказання до адалімумабу або до етанерцепта. Біло зроблено висновок, що було б адекватно використовувати інший ФНП-a інгібітор цієї пари як альтернативне лікування, якщо ця непереносимість була очевидна перед першим дослідженням клінічної ефективності на 12 тижні після ініціювання терапії.

4.3.24. Комітет обговорював потребу в реєстрі людей, які отримують ФНП-a інгібітори від важкого активного анкілозуючого спондиліту. Передбачалося, що такий реєстр буде важливий для отримання інформації, необхідної з оцінки довготривалих ризику і користі лікування ФНП-a інгібіторами, і в майбутньому цьому має бути приділено увагу.

5. Виконання

5.1. Комісія Охорони здоров’я оцінює виконання організацій NHS в поєднанні основних норм і норм, що розвиваються, встановлених Міністерством охорони здоров’я в «Стандартах поліпшення здоров’я», випущених у липні 2004р. Держсекретар вказав, що NHS має забезпечити фінансування і ресурси для лікарських засобів та лікування, які зазвичай рекомендувалися технологічними оцінками NICE, протягом 3 місяців від дати публікації керівництва NICE. Основний стандарт C5 вказує, що організації охорони здоров’я повинні гарантувати, що вони відповідають технологічним оцінками NICE.

«Стандарти охорони здоров’я для Уельсу» були випущені Урядом Асамблеї Уельсу в травні 2005р, і служать основою для самооцінки організаціями охорони здоров’я та для зовнішнього огляду і дослідження Відділом контролю Охорони здоров’я Уельсу. Стандарт 12a вимагає, щоб організації охорони здоров’я гарантували, що пацієнтам та сервісним користувачам надають ефективне лікування і догляд, які відповідають технологічному керівництву оцінки NICE. Міністр Законодавчих Зборів Медичного обслуговування і Соціального забезпечення в жовтні 2003р випустив Керівництво, яке потребує того, щоб Локальні Комітети з охорони здоров’я і Довірчі фонди NHS зробили фінансування доступним для початку виконання технологічного керівництва оцінки NICE, зазвичай протягом 3 місяців.

Додаток 1: Джерела доказів, розглянуті Комітетом

A      Доповідь про оцінку для цієї оцінки вартості було підготовлено Liverpool Reviews and Implementation Group (LRiG).

McLeod C, Bagust A, Boland A та ін. Адалімумаб, етанерцепт і інфліксимаб для лікування анкілозуючого спондиліту (травень 2006р).

B      Наступні організації прийняли пропозицію брати участь в цій оцінці. Вони були запрошені зробити заяву і прокоментувати коло охоплених звітом питань, доповідь про оцінку та консультаційний документ оцінки вартості (ACD). Консультуючим організаціям надається можливість оскаржити кінцеве визначення оцінки вартості.

Виробники / спонсори:

«Abbott Laboratories Ltd»

«Wyeth Pharmaceuticals»

«Schering-Plough Ltd»

Професіонали / фахівці і групи пацієнтів / фахівців з догляду:

Союз артриту і скелетно-м’язових захворювань

«Arthritis Care»

«Back Care»

Британський фонд захворювань мозку і хребта

Британські працівники охорони здоров’я в ревматології

Британська ортопедична асоціація

Британське товариство болю

Британське товариство реабілітаційної медицини

Британське ревматологічне товариство

«Changing Faces»

Національне товариство анкілозуючого спондиліту

«Pain Concern»

Асоціація фізіотерапії болю

Товариство первинної допомоги ревматології

Королівська асоціація інвалідності та реабілітації

Королівський коледж лікарів загальної практики

Королівський коледж медсестринської справи

Королівський коледж офтальмологів

Королівський коледж лікарів

Королівський коледж лікарів Единбургу

Коментуючі організації (без права оскарження):

«Arthritis Research Campaign»

Британський Національний Формуляр

Група огляду і виконання Ліверпуля, Ліверпульський університет

Управління з контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення Сполученого Королівства Великобританії

Національний координаційний центр з оцінки медичних технологій

Конфедерація NHS

Управління закупівель і постачання NHS

Підвищення якості NHS в Шотландії

Товариство дослідження болю в спині

Додаток В : Модифіковані нью-йоркські критерії для діагностування анкілозивного спондиліту

Певний діагноз анкілозуючого спондиліту вимагає відповідності радіологічному критерію і принаймні одному клінічному критерію, як визначено нижче.

Радіологічний критерій

Сакроіліїт, принаймні двосторонній 2 ступеня, або односторонній 3 або 4 ступеня.

Клінічні критерії

• Біль в області попереку і нерухомість довше 3 місяців, яка поліпшується при фізичному навантаженні, але не полегшується в стані спокою.
• Обмеження руху поперекового відділу хребта як в саггітальній, так і у фронтальних площинах.
• Обмеження розширення грудної клітки відносно нормальних значень, з поправкою щодо віку і статі.

Повинні бути вжиті всі належні заходи, щоб гарантувати, що симптоми є наслідком переважно анкілозуючого спондиліту, і що виключений варіант такої причини, як перелом хребта, остеохондроз і фіброміалгия.