Онкология

Неоад’ювантна поліхіміотерапія в лікуванні хворих на інвазивний рак сечового міхура

Підвищення ефективністі комплексного лікування та поліпшення якості життя хво­рих на інвазивний рак сечового міхура: застосування неоад’ювантної хіміоте­рапії. Данні дослідження.

Стаховський Е.О., Войленко О.А., Вукалович П.С., Котов В.А., Вітрук Ю.В., Націо­нальний інститут раку, Київ

Мета: підвищити ефективність комплексного лікування та поліпшити якість життя хво­рих на інвазивний рак сечового міхура шляхом застосування неоад’ювантної хіміоте­рапії. Матеріал та методи дослідження: 28 хворих на інвазивний рак сечового міхура, яким проведено неоад’ювантну хіміотерапію з подальшою оцінкою її ефективності за критеріями RECIST. Результати: стабілізацію відмічали у 9 (32,1%) випадках, прогресію —   у 3 (10,7%), часткову регресію — у 14 (50%), повну регресію — 2 (7,1%). Висновок: досягнення повної та часткової регресії дозволили виконати пацієнтам органозберігаюче оперативне втручання, що сприяло поліпшенню якості їх життя.

Вступ

Рак сечового міхура (РСМ) посідає 4-те місце в структурі загальної онкологічної захво­рюваності та смертності серед чоловіків. У 2006 р. в Європі діагностовано 104 тис. нових випадків РСМ, що становить 6,6% усієї онкопатології, яку виявляють у чоловіків, та 2,1% у жінок [1]. При первинній діагностиці РСМ в 70% випадків діагно­стують поверхневий і в 30% інвазивний пухлин­ний процес. У 57% пацієнтів, яким виконано ради­кальну цистектомію, відмічали інвазію в м’язовий шар на початку захворювання, а в 43% випадків — неінвазивну форму РСМ з прогресуванням незва­жаючи на органозберігаючу тактику лікування [2, 3].

За даними Національного канцер-реєстру, у 2009 р. в Україні виявлено 4799 (захворюваність 10,4 на 100 тис. населення) первинних хворих на РСМ. Разом з тим, частка хворих, у яких вперше виявляють неінвазивні форми пухлини, досить низька і не перевищує 50%. Тобто, у більшості пацієнтів діагностують занедбані стадії захво­рювання, що зумовлює високу летальність до 1 року —25,8% [4].

Слід зазначити, що у хворих з інвазивними формами РСМ вже до початку лікування можуть бути мікрометастази в регіонарні лімфовузли (у 40-85% випадків) та пухлинна інвазія в передміх­урову залозу, уретру та сім’яні міхурці (10-12; 4-10 та 15% випадків відповідно). Тому в урологів вини­кають значні труднощі у виборі оптимального ме­тоду лікування таких хворих [5].

Радикальна цистектомія при інвазивному РСМ залишається основним методом хірургічного лікування. Дискусійним є питання щодо проведен­ня парціальної цистектомії (резекції стінки сечово­го міхура) у хворих з поодиноким ураженням стінки або купола сечового міхура. Прибічники органозберігаючої тактики оперативного лікування хворих на інвазивний РСМ стверджують про значно вищий рівень якості життя цієї категорії пацієнтів [6, 7].

На противагу таким твердженням слід відмітити, що при комплексному лікуванні з вико­ристанням променевої, внутрішньоміхурової хіміочи імунотерапії у значної кількості хворих виявля­ють зменшення ємності сечового міхура внаслідок склеротичних змін стінки, зниження його скоротли­вості з розвитком мікроцисту та подальшим значним зниженням якості життя внаслідок дизурії [8]. Це призводить до інвалідизації та соціальної дезадаптації хворих.

Використання хіміотерапії у багатьох нау­кових центрах в 90-х роках минулого століття не дало очікуваних результатів, однак в окремих рандомізованих дослідженнях відзначено підвищення 5-річної виживаності на 5% [9]. Введення в клінічну практику в останні роки низки нових, малотоксич­них хіміопрепаратів дає підстави для перегляду показань та підходів до органозберігаючої тактики лікування хворих на інвазивний рак сечового міхура [10-12].

Дослідження результатів ефективності неоад’ювантної поліхіміотерапії (ПХТ), а саме випадків повної та часткової відповіді на лікування, наштовхують на думку про можливість проведення органозберігаючої тактики лікування РСМ. Незва­жаючи на вже проведені клінічні дослідження щодо неоад’ювантної ПХТ, її роль в лікуванні інвазивного РСМ залишається не вирішеною.

Мета роботи підвищити ефективність комплексного лікування та поліпшити якість життя хворих на інвазивний РСМ шляхом застосування неоад’ювантної хіміотерапії.

Об’єкт і методи дослідження

Клінічному аналізу підлягали 28 хворих на інвазивний РСМ на стадіях захворювання Т2а-Т4а, яким у 2008-2010 рр. в науково-дослідному відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку проведено обстеження та оперативне лікування. Вік пацієнтів коливався в межах 36-74 роки і в середньому ста­новив          року. Первинний РСМ діагносто­вано у 22 (78,6%), рецидивний — у 6 (21,4%) пацієнтів. В 11 (39,3%) хворих РСМ спричинив об­струкцію інтрамурального відділу сечоводу, що призвело до розвитку уретерогідронефрозу, при­чому у 2 (7,1%) випадках двобічного. Хронічна ниркова недостатність не виявлена в жодному випадку. Усім пацієнтам проведено 3-4 курси неоад’ювантної ПХТ за схемою гемцитабін + цисплатин з подальшою оцінкою ефективності за кри­теріями РБСІБТ та з урахуванням її ефективності; 12 (42,8%) хворим проведено трансуретральну резекцію (ТУР) стінки сечового міхура з Са, 3 (10,7%) резекцію стінки сечового міхура з Са, а ще 13 (46,4%) виконано простатзберігаючу цистектомію.

Комплексне обстеження пацієнтів передба­чало вивчення анамнестичних даних та об’єктивного статусу хворого, клініко-лабораторне, рентгенорадіологічне, інструментальне, ендо­скопічне та патоморфологічне дослідження.

Результати та їх обговорення

На сьогодні радикальна цистектомія зали­шається золотим стандартом лікування хворих з локально розповсюдженим інвазивним РСМ. Незважаючи на вдосконалення хірургічних спо­собів та післяопераційного догляду за пацієнтом, виживаність напряму залежить від глибини інвазії пухлини (Т), гістопатологічної градації (О) і коли­вається у діапазоні 36-65% [13, 14]. При цьому рівень 5-річної виживаності пацієнтів зі стадіями захворювання Т3-Т4 або метастатичним уражен­ням реґіонарних лімфатичних вузлів не перевищує 25%. Представлені дані можуть бути зумовлені лише високою агресивністю РСМ та наявністю мікрометастазування на момент виконання цистектомії.

Тобто, окрім радикальної цистектомії необ­хідне призначення додаткового лікування, яке мо­же вплинути на прогресію як первинної пухлини, так і реґіонарних метастазів. Більш агресивна лімфаденектомія матиме як прогностичну, так і тера­певтичну цінність, а ефективна системна терапія буде впливати на мікрометастази і сприятиме поліпшенню результів лікування.

Хіміотерапію можна призначати як до (неоад’ювантна), так і після (ад’ювантна) оперативного втручання для ерадикації субклінічного захво­рювання та збільшення тривалості життя хворих. На жаль, більшість клінічних досліджень, у яких визначали ефективність хіміотерапії, недооцінені, а тому на сьогодні хіміотерапію використовують не систематично, не завжди та не в усіх клініках.

У літературі є інформація про декілька хіміотерапевтичних агентів, ефективних у лікуванні пацієнтів з метастатичним ураженням сечового міхура. Комбінація препаратів виявилась більш ефективною, ніж застосування одного агента [15]. Дослідники з Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) в 1983 р. довели ефективність комплексу препаратів — метотрексат, вінбластин, адріаміцин та цисплатин — у лікуванні пацієнтів з метастатичними уротеліальними карциномами. Автори відмічають ремісію РСМ у більше ніж 70% пацієнтів з медіаною виживання 13 міс. З того часу схему ПХТ MVAC у хворих з IV стадією РСМ дуже широко застосовують у клінічній практиці. В опублікованій літературі усереднену відповідь на хіміотерапію виявляли у 40-72%, а повну клінічну відповідь у 19-45% пацієнтів. Проте за три­валістю ефекту ПХТ результати дослідження не дуже обнадійливі [16].

Неоад’ювантну хіміотерапію проводять пацієнтам з клінічно операбельним інвазивним РСМ у стадії Т2-Т4а. Доцільність доопераційної хіміотерапії або радіотерапії полягає в спробі ліку­вання мікрометастатичного ураження, яке не вияв­ляють при звичайній діагностиці.

Дотепер у світовій онкоурологічній практиці не існує єдиної методики застосування хіміотерапії у хворих на інвазивний РСМ. Зазвичай проводять 3-6 курсів ПХТ за схемами: MVAC, СМV або GC.

Проаналізувавши дані світової літератури та результати дослідження існуючих схем ПХТ, нами була обрана схема гемцитабін цисплатин у неоад’ювантному режимі через її високу ефек­тивність та незначну токсичність [17, 18].

Всі хворі отримали 3-4 курси неоад’ювантної ПХТ. Під час проведення ПХТ серйоз­них побічних проявів не виявлено.

У 9 (32,1%) хворих виникли побічні реакції у вигляді нейтропенії І-ІІ ступеня (5 (17,9 %) хворих); тромбоцитопенії І ступеня (2 (7,1%) пацієнти); ане­мії ІІ ступеня (2 (7,1%) хворих). Загострення вираз­кової хвороби шлунка на фоні анемії виявлено у 1 (3,6%) хворого. Усі побічні прояви не потребували повторної госпіталізації, не викликали суб’єктивних проявів. Нейтропенія купірувана за допомогою дексаметазону та нейпогену, при анемії хворому призначено еритропоетин, при виразковій хворобі шлунка — омепразол. В усіх випадках побічні про­яви спричинили відстрочення введення хіміопре­паратів не більше ніж на 1 тиж.

Після проведення ПХТ здіснено комплекс­не контрольне обстеження хворих з оцінкою відповіді пухлини за критеріями RECIST (табл. 1).

Таблиця 1. Оцінка результатів неоад’ювантної ПХТ у хворих на інвазивний РСМ за критеріями RECIST, n=28

36

Представлені дані свідчать, що стабілізацію пухлини за критеріями РЕСІБТ (ре­гресія на 13,6±11,3%) відмічали у 9 (32,1%) випад­ках, прогресію виявлено у 3 (10,7%) пацієнтів (про­гресія 33,4±2,9%), що стало показанням до вико­нання органовиносного оперативного втручання — простатзберігаючої цистектомії.

У 14 (50,0%) хворих під час проведення контрольного обстеження відмічено часткову ре­гресію пухлини в середньому на 63,9±17,9%, що дало можливість провести органозберігаюче опе­ративне лікування.

Повна регресія пухлини (100,0%) після проведення 3 курсів неоад’ювантної ПХТ при кон­трольному обстеженні діагностована у 2 (7,1%) випадках. Під час контрольної цистоскопії з ТУРбіопсією стінки сечового міхура, патоморфологічне дослідження патології не виявило.

На нашу думку, цікавим було прослідкувати можливу залежність ступеня регресії РСМ від гістологічної структури та ступеня диференціюван­ня пухлини (табл. 2).

Таблиця 2. Оцінка результатів неоад’ювантної ПХТ у хворих на інвазивний РСМ за критеріями RECIST залежно від гістопатологічної градації (G), n=28

 37

 Представлені в таблиці дані свідчать про наявність прямо пропорційної залежності ефектив­ності неоад’ювантної ПХТ від ступеня диферен­ціювання пухлини. Так, у 2 (7,1%) хворих з високодиференційованим РСМ (01) ступінь регресії за РЕСІБТ становив 87,5±17,7%, при цьому в одному випадку було досягнуто повної регресії пухлини, та ще в одному — часткової регресії злоякісного про­цесу із зменшенням розмірів пухлини на 75%.

У 17 пацієнтів з помірно диференційованим (С2) РСМ після проведення 3 курсів ПХТ за дани­ми РЕСІБТ у 1 (5,9%) хворого отримано повну ре­гресію пухлини (рис. 1, 2), у 9 (52,9%) відмічено часткову регресію злоякісного процесу із зменшен­ням розмірів пухлини на 35-90% та у 7 (41,2%) — новоутворення зменшилися менше ніж на 35%, що відповідало стабілізації процесу. Середнє значен­ня регресії пухлини у даній групі становило 46,5±32,0%.

Рис. 1

38   39

Рис. 1. КТ хворого Н. (нативно та з внутрішньовенним контрастуванням) до проведення ПХТ. Великих розмірів РСМ з інвазією глибоких м’язових шарів. КТ — комп’ютерна томографія

Рис. 2

40      41

Рис. 2. КТ та МРТ хворого Н. після проведення ПХТ. Контури сечового міхура рівні, чіткі, незначне потовщення задньої стінки. МРТ — магнітно-резонансна томографія

Аналіз результатів оцінки ефективності неоад’ювантної ПХТ за даними РБСІБТ у 9 хворих на РСМ з низьким гістопатологічним диферен­ціюванням (О3) показав, що часткової регресії пух­лини досягнуто тільки у 3 (33,4%) хворих, стабілізацію процесу було діагностовано ще у 3 (33,4%). У 3 (33,4 %) хворих зафіксовано прогресію захворювання, що характеризувалася збільшен­ням розмірів пухлини на 25-35%. Загалом рівень пухлинної відповіді на проведену ПХТ становив 16,9±44,9%.

Результат проведеного нами дослідження —  встановлення прямої пропорційної залежності між ступенем диференціювання пухлини (О) та ступенем регресії пухлини під дією ПХТ. Отримані дані є статистично достовірними лише при порівнянні ступеня злоякісності О1 та О3 (р<0,05). При порівнянні ступеня градації О1 і О2, О2 і О3 різниця була статистично недостовірною (р=0,11), що було зумовлено, у першу чергу, незначною кількістю досліджень.

Оперативне втручання після неоад’ювантної ПХТ дозволило провести рестадіювання РСМ: у 15 (53,6%) випадках відмічено зниження стадії захворювання за системою ТМЫ (усі хворі з перехідно клітинним РСМ), у 2 (7,1%) з них під час проведення патоморфологічного дослідження ма­теріалу (ТУР) стінки сечового міхура пухлинних тканин виявлено не було (зріла м’язова тканина). Лише в 1 (3,6%) випадку при проведенні рестадіювання глибина інвазії пухлини збільшилась з глибокого м’язового шару (Т2в) до паравезикальної клітковини (Т3в).

У сучасній медицині одним з важливих факторів є оцінка впливу лікування на якість життя хворих, яку проведено у пацієнтів до та після про­ведення неоад’ювантної ПХТ і представлено в табл. 3.

Таблиця 3. Оцінка індексу якості життя (QoL) до та після проведення неоад’ювантної ПХТ, n=28

42

Таким чином, статистично достовірно ви­щий рівень якості життя хворих відзначають після проведення неоад’ювантної ПХТ, що зумовлено в більшості випадків регресією пухлини та зникнен­ням її клінічних проявів.

Діагностована регресія пухлинного процесу за критеріями RECIST у 57,1% хворих після прове­дення неоад’ювантної ПХТ дозволила провести в 12 випадках простатзберігаючу цистектомію. Збе­реження при проведенні цистектомії передміхуро­вої залози, яка включає судинно-нервові пучки та компоненти дистального механізму сфінктера, за­безпечує значне поліпшення функціональних ре­зультатів. Так, у групі хворих, яким виконано про­статзберігаючу цистектомію, еректильну функцію збережено у 10 з 12 пацієнтів (83,3%) при се­редньому рівні IIEF-5 16,1±4,5 бала порівняно з 53 пацієнтами проспективної групи після радикальної цистектомії, еректильну функцію у яких зберегли лише у 22,6% хворих при середньому рівні IIEF-5 7,3±2,4 бала. Утримання сечі як денного, так і ніч­ного, в групі хворих після простатзберігаючої ци­стектомії досягнуто в 100 та 87,5% випадків, на противагу радикальній цистектомії 90 та 10% відповідно. Отже, значно кращі показники денного та нічного утримання сечі, низький відсоток еректильної дисфункції та відповідно вищий рівень якості життя характеризує простатзберігаючу цистектомію як один з найбільш прийнятних варіантів лікування хворих на інвазивний РСМ при адекват­ному відборі пацієнтів (без інвазії РСМ в задню уретру, передміхурову залозу та за відсутності да­них про наявність раку передміхурової залози).

Висновки

Неоад’ювантна ПХТ у хворих на інвазивний РСМ в 7,1% випадків привела до розвитку повної, а в 50% часткової регресії пухлини та дозволила в більшості випадків виконати пацієнтам органозберігаюче оперативне втручання, що сприяло підвищенню якості їх життя.

Проведений аналіз результатів лікування хворих на інвазивний РСМ виявив прямо пропор­ційну залежність між ступенем диференціювання пухлини (G) та ступенем регресії пухлини під дією неоад’ювантної ПХТ (G1 — 87,5±17,7%; G2 — 52,7±29,3%; G3 — 23,1 ±43,4% за критеріями RECIST).

Значно кращі показники денного та нічного утримання сечі, низький відсоток еректильної дис­функції характеризують простатзберігаючу цистек­томію як один з найбільш прийнятних варіантів лікування хворих на інвазивний РСМ при адекват­ному відборі пацієнтів.

Література

  • 1. Ferlay J., Autier M., Boniol M. et al. (2007) Estimates of the cancer incidence and mortali­ty in Europe in 2006. Ann. Oncol., 18(3): 581-592.
  • 9. Vaidya A., Soloway M.S., Hawke C. et al. (2001) De novo muscle invasive bladder cancer: is there a change in trend? J. Urol., 165(1): 47-50.
  • 16. Prout G.R., Griffin P.P., Shipley W.U. (1979) Bladder carcinoma as a systemic dis­ease. Cancer., 43(6): 2532-2539.
  • 23. Рак в Україні, 2008-2009: захво­рюваність, смертність, показники діяльності онко­логічної служби (2010) За ред. І.Б. Щепотіна. Бюл. Національного канцер-реєстру України, № 11: 102.
  • 31. Hautmann R.E., Paiss T. (1998) Does the option of the ileal neobladder stimulate pa­tient and physician decision toward earlier cystecto­my? J. Urol., 159: 1845-1850.
  • 37. Kageyama Y., Okada Y., Arai G. et al. (2000) Preoperative concurrent chemoradiotherapy against muscle-invasive bladder cancer: results of partial cystectomy in elderly or high-risk patients. Jpn. J. Clin. Oncol., 300(12): 553-556.
  • 44. Sternberg C.N., Calabro F. (2001) Neo-adjuvant chemotherapy in invasive bladder can­cer. World. J. Urol., 19(2): 94-98.
  • 51. Petrovich Z., Jozsef G., Brady L.W. (2001) Radiotherapy for carcinoma of the blad­der: a review. Am. J. Clin. Oncol., 24(1): 1-9.
  • 58. Hall R.R. (2002) Updates results of a randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemo­therapy for muscle-invasive bladder cancer. Integrational Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21, Abstr. 710.
  • 63. Teramukai S., Nishiyama H., Matsui Y. et al. (2006) Evaluation for surrogacy of end points by using data from observational studies: tumor downstaging for evaluating neoadjuvant chemothera­py invasive bladder cancer. Clin. Cancer Res., 12: 139-143.
  • 69. Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M. et al. (2003) Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N. Engl. J. Med., 349: 859-866.
  • 75. Sternberg C.N., Collette L. (2006) What has been learned from meta-analyses of neo­adjuvant and adjuvant chemotherapy in bladder can­cer? BJU Int., 98: 487-489.
  • 81. Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R. et al. (2001) Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J. Clin. Oncol., 19: 666-675.
  • 88. Dalbagni G., Geneda E., Hashibe M. et al. (2001) Cystectomy for bladder cancer: a con­temporary series. J. Urol., 165: 1111-1116.
  • 94. Schrier B.P., Peters M., Barentsz J.O. et al. (2006) Evaluation of chemotherapy with magnetic resonance imaging in patients with regional­ly metastatic or unresectable bladder cancer. Eur. Urol., 49(4): 698-703.
  • 102. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H. et al. (1989) Phase II trial of trimetrexate in patients with advances renal cell carcinoma. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25(4): 753-754.
  • 110. Sternberg C.N., Collette L. (2006) What has been learned from meta-analyses of neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy in bladder cancer? BJU Int., 98: 487-489.
  • 116. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. et al. (2003) Can patient selection for blad­der preservation be based on response to chemother­apy. Cancer, 97: 1644-1652.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook