Неоад’ювантна поліхіміотерапія в лікуванні хворих на інвазивний рак сечового міхура

Підвищення ефективністі комплексного лікування та поліпшення якості життя хво­рих на інвазивний рак сечового міхура: застосування неоад’ювантної хіміоте­рапії. Данні дослідження.

Стаховський Е.О., Войленко О.А., Вукалович П.С., Котов В.А., Вітрук Ю.В., Націо­нальний інститут раку, Київ

Мета: підвищити ефективність комплексного лікування та поліпшити якість життя хво­рих на інвазивний рак сечового міхура шляхом застосування неоад’ювантної хіміоте­рапії. Матеріал та методи дослідження: 28 хворих на інвазивний рак сечового міхура, яким проведено неоад’ювантну хіміотерапію з подальшою оцінкою її ефективності за критеріями RECIST. Результати: стабілізацію відмічали у 9 (32,1%) випадках, прогресію —   у 3 (10,7%), часткову регресію — у 14 (50%), повну регресію — 2 (7,1%). Висновок: досягнення повної та часткової регресії дозволили виконати пацієнтам органозберігаюче оперативне втручання, що сприяло поліпшенню якості їх життя.

Рак сечового міхура (РСМ) посідає 4-те місце в структурі загальної онкологічної захво­рюваності та смертності серед чоловіків. У 2006 р. в Європі діагностовано 104 тис. нових випадків РСМ, що становить 6,6% усієї онкопатології, яку виявляють у чоловіків, та 2,1% у жінок [1]. При первинній діагностиці РСМ в 70% випадків діагно­стують поверхневий і в 30% інвазивний пухлин­ний процес. У 57% пацієнтів, яким виконано ради­кальну цистектомію, відмічали інвазію в м’язовий шар на початку захворювання, а в 43% випадків — неінвазивну форму РСМ з прогресуванням незва­жаючи на органозберігаючу тактику лікування [2, 3].

За даними Національного канцер-реєстру, у 2009 р. в Україні виявлено 4799 (захворюваність 10,4 на 100 тис. населення) первинних хворих на РСМ. Разом з тим, частка хворих, у яких вперше виявляють неінвазивні форми пухлини, досить низька і не перевищує 50%. Тобто, у більшості пацієнтів діагностують занедбані стадії захво­рювання, що зумовлює високу летальність до 1 року —25,8% [4].

Слід зазначити, що у хворих з інвазивними формами РСМ вже до початку лікування можуть бути мікрометастази в регіонарні лімфовузли (у 40-85% випадків) та пухлинна інвазія в передміх­урову залозу, уретру та сім’яні міхурці (10-12; 4-10 та 15% випадків відповідно). Тому в урологів вини­кають значні труднощі у виборі оптимального ме­тоду лікування таких хворих [5].

Радикальна цистектомія при інвазивному РСМ залишається основним методом хірургічного лікування. Дискусійним є питання щодо проведен­ня парціальної цистектомії (резекції стінки сечово­го міхура) у хворих з поодиноким ураженням стінки або купола сечового міхура. Прибічники органозберігаючої тактики оперативного лікування хворих на інвазивний РСМ стверджують про значно вищий рівень якості життя цієї категорії пацієнтів [6, 7].

На противагу таким твердженням слід відмітити, що при комплексному лікуванні з вико­ристанням променевої, внутрішньоміхурової хіміочи імунотерапії у значної кількості хворих виявля­ють зменшення ємності сечового міхура внаслідок склеротичних змін стінки, зниження його скоротли­вості з розвитком мікроцисту та подальшим значним зниженням якості життя внаслідок дизурії [8]. Це призводить до інвалідизації та соціальної дезадаптації хворих.

Використання хіміотерапії у багатьох нау­кових центрах в 90-х роках минулого століття не дало очікуваних результатів, однак в окремих рандомізованих дослідженнях відзначено підвищення 5-річної виживаності на 5% [9]. Введення в клінічну практику в останні роки низки нових, малотоксич­них хіміопрепаратів дає підстави для перегляду показань та підходів до органозберігаючої тактики лікування хворих на інвазивний рак сечового міхура [10-12].

Дослідження результатів ефективності неоад’ювантної поліхіміотерапії (ПХТ), а саме випадків повної та часткової відповіді на лікування, наштовхують на думку про можливість проведення органозберігаючої тактики лікування РСМ. Незва­жаючи на вже проведені клінічні дослідження щодо неоад’ювантної ПХТ, її роль в лікуванні інвазивного РСМ залишається не вирішеною.

Мета роботи підвищити ефективність комплексного лікування та поліпшити якість життя хворих на інвазивний РСМ шляхом застосування неоад’ювантної хіміотерапії.

Об’єкт і методи дослідження

Клінічному аналізу підлягали 28 хворих на інвазивний РСМ на стадіях захворювання Т2а-Т4а, яким у 2008-2010 рр. в науково-дослідному відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку проведено обстеження та оперативне лікування. Вік пацієнтів коливався в межах 36-74 роки і в середньому ста­новив          року. Первинний РСМ діагносто­вано у 22 (78,6%), рецидивний — у 6 (21,4%) пацієнтів. В 11 (39,3%) хворих РСМ спричинив об­струкцію інтрамурального відділу сечоводу, що призвело до розвитку уретерогідронефрозу, при­чому у 2 (7,1%) випадках двобічного. Хронічна ниркова недостатність не виявлена в жодному випадку. Усім пацієнтам проведено 3-4 курси неоад’ювантної ПХТ за схемою гемцитабін + цисплатин з подальшою оцінкою ефективності за кри­теріями РБСІБТ та з урахуванням її ефективності; 12 (42,8%) хворим проведено трансуретральну резекцію (ТУР) стінки сечового міхура з Са, 3 (10,7%) резекцію стінки сечового міхура з Са, а ще 13 (46,4%) виконано простатзберігаючу цистектомію.

Комплексне обстеження пацієнтів передба­чало вивчення анамнестичних даних та об’єктивного статусу хворого, клініко-лабораторне, рентгенорадіологічне, інструментальне, ендо­скопічне та патоморфологічне дослідження.

Результати та їх обговорення

На сьогодні радикальна цистектомія зали­шається золотим стандартом лікування хворих з локально розповсюдженим інвазивним РСМ. Незважаючи на вдосконалення хірургічних спо­собів та післяопераційного догляду за пацієнтом, виживаність напряму залежить від глибини інвазії пухлини (Т), гістопатологічної градації (О) і коли­вається у діапазоні 36-65% [13, 14]. При цьому рівень 5-річної виживаності пацієнтів зі стадіями захворювання Т3-Т4 або метастатичним уражен­ням реґіонарних лімфатичних вузлів не перевищує 25%. Представлені дані можуть бути зумовлені лише високою агресивністю РСМ та наявністю мікрометастазування на момент виконання цистектомії.

Тобто, окрім радикальної цистектомії необ­хідне призначення додаткового лікування, яке мо­же вплинути на прогресію як первинної пухлини, так і реґіонарних метастазів. Більш агресивна лімфаденектомія матиме як прогностичну, так і тера­певтичну цінність, а ефективна системна терапія буде впливати на мікрометастази і сприятиме поліпшенню результів лікування.

Хіміотерапію можна призначати як до (неоад’ювантна), так і після (ад’ювантна) оперативного втручання для ерадикації субклінічного захво­рювання та збільшення тривалості життя хворих. На жаль, більшість клінічних досліджень, у яких визначали ефективність хіміотерапії, недооцінені, а тому на сьогодні хіміотерапію використовують не систематично, не завжди та не в усіх клініках.

У літературі є інформація про декілька хіміотерапевтичних агентів, ефективних у лікуванні пацієнтів з метастатичним ураженням сечового міхура. Комбінація препаратів виявилась більш ефективною, ніж застосування одного агента [15]. Дослідники з Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) в 1983 р. довели ефективність комплексу препаратів — метотрексат, вінбластин, адріаміцин та цисплатин — у лікуванні пацієнтів з метастатичними уротеліальними карциномами. Автори відмічають ремісію РСМ у більше ніж 70% пацієнтів з медіаною виживання 13 міс. З того часу схему ПХТ MVAC у хворих з IV стадією РСМ дуже широко застосовують у клінічній практиці. В опублікованій літературі усереднену відповідь на хіміотерапію виявляли у 40-72%, а повну клінічну відповідь у 19-45% пацієнтів. Проте за три­валістю ефекту ПХТ результати дослідження не дуже обнадійливі [16].

Неоад’ювантну хіміотерапію проводять пацієнтам з клінічно операбельним інвазивним РСМ у стадії Т2-Т4а. Доцільність доопераційної хіміотерапії або радіотерапії полягає в спробі ліку­вання мікрометастатичного ураження, яке не вияв­ляють при звичайній діагностиці.

Дотепер у світовій онкоурологічній практиці не існує єдиної методики застосування хіміотерапії у хворих на інвазивний РСМ. Зазвичай проводять 3-6 курсів ПХТ за схемами: MVAC, СМV або GC.

Проаналізувавши дані світової літератури та результати дослідження існуючих схем ПХТ, нами була обрана схема гемцитабін цисплатин у неоад’ювантному режимі через її високу ефек­тивність та незначну токсичність [17, 18].

Всі хворі отримали 3-4 курси неоад’ювантної ПХТ. Під час проведення ПХТ серйоз­них побічних проявів не виявлено.

У 9 (32,1%) хворих виникли побічні реакції у вигляді нейтропенії І-ІІ ступеня (5 (17,9 %) хворих); тромбоцитопенії І ступеня (2 (7,1%) пацієнти); ане­мії ІІ ступеня (2 (7,1%) хворих). Загострення вираз­кової хвороби шлунка на фоні анемії виявлено у 1 (3,6%) хворого. Усі побічні прояви не потребували повторної госпіталізації, не викликали суб’єктивних проявів. Нейтропенія купірувана за допомогою дексаметазону та нейпогену, при анемії хворому призначено еритропоетин, при виразковій хворобі шлунка — омепразол. В усіх випадках побічні про­яви спричинили відстрочення введення хіміопре­паратів не більше ніж на 1 тиж.

Після проведення ПХТ здіснено комплекс­не контрольне обстеження хворих з оцінкою відповіді пухлини за критеріями RECIST (табл. 1).

Таблиця 1. Оцінка результатів неоад’ювантної ПХТ у хворих на інвазивний РСМ за критеріями RECIST, n=28

Представлені дані свідчать, що стабілізацію пухлини за критеріями РЕСІБТ (ре­гресія на 13,6±11,3%) відмічали у 9 (32,1%) випад­ках, прогресію виявлено у 3 (10,7%) пацієнтів (про­гресія 33,4±2,9%), що стало показанням до вико­нання органовиносного оперативного втручання — простатзберігаючої цистектомії.

У 14 (50,0%) хворих під час проведення контрольного обстеження відмічено часткову ре­гресію пухлини в середньому на 63,9±17,9%, що дало можливість провести органозберігаюче опе­ративне лікування.

Повна регресія пухлини (100,0%) після проведення 3 курсів неоад’ювантної ПХТ при кон­трольному обстеженні діагностована у 2 (7,1%) випадках. Під час контрольної цистоскопії з ТУРбіопсією стінки сечового міхура, патоморфологічне дослідження патології не виявило.

На нашу думку, цікавим було прослідкувати можливу залежність ступеня регресії РСМ від гістологічної структури та ступеня диференціюван­ня пухлини (табл. 2).

 Представлені в таблиці дані свідчать про наявність прямо пропорційної залежності ефектив­ності неоад’ювантної ПХТ від ступеня диферен­ціювання пухлини. Так, у 2 (7,1%) хворих з високодиференційованим РСМ (01) ступінь регресії за РЕСІБТ становив 87,5±17,7%, при цьому в одному випадку було досягнуто повної регресії пухлини, та ще в одному — часткової регресії злоякісного про­цесу із зменшенням розмірів пухлини на 75%.