Неврология Эндокринология

Нейропатия при сахарном диабете: современные принципы лечения

Основы патогенеза диабетической нейропатии. Симптоматическая терапия. Патогенетическая терапия. Препараты витаминов группы В, используемые для лечения диабетической нейропатии. Немедикаментозные методы.

Т.В. Мохорт

Белорусский государственный медицинский университет

Частота  регистрации  нейропатических  нарушений при сахарном диабете (СД) колеблется от 15 до 90%, что обусловлено принципиальными различи- ями в  группах обследуемых пациентов и диагностических   подходах.    Так,    по    данным    Oxford Community   Diabetes    Study,    распространенность диабетической нейропатии (ДН) при СД типа 1 с 10-летним «стажем» заболевания составляет 20,9%, а при СД типа 2 — 5,8%. D. Ziegler et al. сообщили о большей частоте регистрации ДН при СД типа 2 (34,3% против 25,3% при СД типа 1) [63, 66, 72].

В то же время общеизвестно, что ДН в большин- стве случаев является причиной ампутации конечностей и, соответственно, инвалидизации. По данным International Working Group on the Diabetic Foot [21], от 40 до 70% всех ампутаций нижних конечно- стей связано с сахарным диабетом, в 85% случаев этим ампутациям предшествуют язвенные дефекты.

Целью настоящей публикации не является подроб- ный анализ патогенеза, классификационных подходов и принципов диагностики ДН, поэтому напомним  лишь  об  основных  патофизиологических мо- ментах, лежащих в основе развития патологическо- го процесса (рис.1).

1 

Рис.1. Основы патогенеза ДН

В патогенезе диабетической нейропатии пусковым звеном  является  гипергликемия  с  последующим нарушением метаболизма в нейронах с развитием их отека и дисфункции (рис.1) вследствие:

  • активации альдозоредуктазы     (ключевого фермента    полиолового   пути   метаболизма глюкозы) и накопления гидрофильного сорбита и фруктозы;
  • активации протеинкиназы С с развитием де- фицита миоинозитола, токсического воздействия  свободных  радикалов  на  нейроны,  а также активированием и фосфорилированием цитозольной фосфолипазы А2  (сPLA2) с увеличением образования арахидоната и проста- гландина Е2, участвующих в изменении проницаемости сосудистой стенки и тромбообразовании;
  • усиленного  образования  действующих  вазо- констрикторно простагландинов, которые противостоят NO-зависимой вазодилатации;
  • прямого глюкотоксического стресса и нефер- ментативного гликирования белков с форми- рованием  конечных  продуктов  гликозилирования, активацией фактора роста фибробластов и нарушением функции коллагена I и IV типов,  липопротеинов,  иммуноглобулина  G, ламинина, гепаран сульфата, протеогликанов;
  • микроангиопатического       поражения       vasa nervorum  и  развития  хронической  эндоневральной ишемии;
  • акселерации атеросклероза и др. [1, 4, 28, 32,36, 41, 56, 57].

Согласно консенсусу по диабетической нейропатии (1994), среди патофизиологических механизмов выделены четыре основных, которые определяют патогенетические принципы лечения [3]:

  • образование  конечных  продуктов  гликозилирования;
  • нарушение микроциркуляции;
  • увеличение  образования  свободных  радикалов;
  • ослабление антиоксидантной защиты.

Кроме указанных патофизиологических механизмов следует       акцентировать          внимание       на                 основных симптомах  поражения  нервной  системы  при  СД, находящихся в зависимости от поражения перифе- рической (автономная и дистальная ДН) или цен- тральной  нервной  системы.  При  дистальной  ДН, которая диагностируется наиболее часто, клиниче- ские проявления включают парестезии (онемение, покалывание,  жжение,  чувство  «ползания  мурашек» и др.), судороги, нарушение рефлексов, боле- вой синдром, миопатический синдром и, возможно, трофические язвы.

До   последнего   времени   возможность   развития диабетической энцефалопатии трактовалась неоднозначно, что обусловлено сложностями в унификации   диагностических   подходов.   В   настоящее время единые подходы по-прежнему отсутствуют, однако наличие «центральной» формы нейропатии признано   доказанным.   Клинические   проявления энцефалопатии           включают      интеллектуально- мнестические нарушения, головные боли, нарушения настроения [55, 63].

Несмотря на успехи в понимании патогенеза пора- жения нервов при СД, до сих пор не разработан метод лечения, который стал бы стандартом тера- пии ДН и был бы утвержден международными организациями [9, 21, 25].

Лечение периферической ДН принято разделять на патогенетическое и симптоматическое [61]. Пато- генетическая терапия включает:

  •    мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД;
  •    ингибиторы  альдозоредуктазы  —  блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы;
  •    витамины группы В — бенфотиамин и циано- кобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования;
  •    α-липоевая  кислота  —  активирует  митохондриальные ферменты и  окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез;
  •    эссенциальные жирные кислоты — обладают антиоксидантным  эффектом  и  снижают  гиперлипидемию.

Одна из целей симптоматической терапии — устранение болевого синдрома, который часто ассоциирован  с  нарушениями  сна  и  существенно снижает качество жизни при СД. Кроме того, симптоматическая           терапия       включает мероприятия, направленные на:

  • устранение судорог в конечностях; профилактику и лечение язвенных дефектов стопы;
  • коррекцию  минеральной  плотности  костной ткани при развитии остеопороза;
  • лечение сопутствующих инфекций и т.д.

Патогенетическая терапия

Роль декомпенсации СД в патогенезе развития и прогрессии различных форм ДН (дистальной и ав- тономной) доказана во всех крупных исследовани- ях   (Diabetes   Control   Complication   Study,   United Kingdom Prospective Diabetes Study), поэтому прин- ципы лечения и целевые значения компенсации СД не отличаются от общепринятых (рис. 2) и включают использование бигуанидов (метформина), препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и инсулина.  Однако при выраженном болевом синдроме или наличии язвенных дефектов оптималь- ной является инсулинотерапия (при СД типа 2 возможно и даже предпочтительно комбинированное лечение оральными препаратами и инсулином) [20,45, 60, 62].

2 

 Рис. 2. Цель гликемического контроля

Ингибиторы альдозоредуктазы блокируют накопление сорбитола, фруктозы и снижение миоинозитола в нервных окончаниях, что подтверждено оптимизацией нервной проводимости, особенно в эксперименте. Препараты, используемые в клинической практике     (Statil,     Sorbinil,     Alredase,     Tolrestat, Ponalrestat, Zenarestat, Zopolrestat), по результатам клинических   исследований    продемонстрировали минимальный эффект при манифестной нейропа- тии и значимый превентивный эффект в отношении прогрессии поражения нервов [49]. В то же время длительный прием ингибиторов альдозоредуктазы (Zopolrestat) (EASD, 2007) не приводит к снижению риска  ампутаций,  восстановлению  чувствительно- сти, уменьшению симптомов ДН, улучшению каче- ства жизни [46]. Патогенетическая роль полиолово- го пути в развитии ДН инициировала исследования по  оценке  эффективности  ингибирования  другого фермента – сорбит-дегидрогеназы. Для восполне- ния дефицита миоинозитола рассматривается во- прос  о  возможности  использования  специальных пищевых добавок, содержащих миоинозитол.

Поскольку  диагностика  доклинических  стадий  ДН затруднена и, как правило, проводится с запозданием, после появления клинических признаков заболевания,  применение  ингибиторов  альдозоредуктазы в патогенетической терапии ограничено [5,59, 63].

Витамины  группы  В  оказывают  метаболическое влияние на аксональный транспорт и процессы ми- елинизации в периферических нервных волокнах.

Воздействие  витаминов  группы  В,  в  первую  очередь  тиамина,  на  центральную  нервную  систему опосредовано через метаболизм ГАМК и серотонина и вызывает анальгетический эффект.

Эти  эффекты  возможны  только  при  достижении высокой концентрации витамина в нервной ткани, чего можно добиться при использовании либо высоких дозировок, либо специально разработанных жирорастворимых  форм  витамина  В1   (бенфотиамин)   [16,      27].      Препаратами           выбора      являются нейромультивит,  мильгамма,  мильгамма  N  (табл.)

1). Результаты их применения свидетельствуют о снижении болевых ощущений, улучшении вибрационной  чувствительности  и  возрастании  скорости нейронального проведения  через 3—6 недель от начала          лечения         [58].     Например,                исследование BEDIP  (Benfotiamine  in  the  Treatment  of  Diabetic Polyneuropathy study) доказало эффективность использования бенфотиамина в течение 3 недель при ДН: отмечено снижение счета по NDS (Neuropathy Disability Score), улучшение вибрационной чувствительности и «общего состояния» по сравнению с плацебо [29, 31]. К сожалению, исследования, свидетельствующие  о  долгосрочной  эффективности терапии препаратами витаминов группы В, отсутствуют,  что  не  позволяет  экспертам  внести  их  в международные рекомендации. 

Таблица 1. Препараты витаминов группы В, используемые для лечения диабетической нейропатии
Название препара- та

Состав

Форма выпускаДозировка и длитель- ность лечения
НейромультивитТиамин — 100 мг, пиридоксин— 200 мг, цианокобаламин —200 мкгТаблеткиПо 1 табл. 2—3 раза в день4—6 недель
МильгаммаБенфотиамин –100 мг, пири- доксин – 100 мгАмпулыВнутримышечно 1 раз в день в течение 4—6 недель
Мильгамма NТиамин — 50 мг, пиридоксин— 50 мг, цианокобаламин —500 мкгАмпулы, дражеВнутримышечно 1 раз в день в течение 5—10 дней, затем 2—3 драже в день в течение 4—6 недель
БенфогаммаБенфотиамин — 15 мгДраже1—2 драже ежедневно в течение 4—6 недель

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота является коэнзимом,   который   выступает   биокатализатором, активизирующим    митохондриальные  ферменты, тормозящим глюконеогенез и кетогенез, вызывающим  антиоксидантный  эффект,  блокирующим  образование свободных радикалов, снижающим синтез холестерина, замедляющим гликирование протеинов и формирование конечного продукта гликозилирования,  предотвращающим  потерю  миоинозитола, улучшающим чувствительность к инсулину и способствующим утилизации глюкозы тканями. В результате улучшается эндоневральный кровоток, различные виды чувствительности, возрастает скорость проведения нервного импульса и уменьшаются моторные расстройства.

 Доказано, что альфа-липоевая кислота оказывает влияние на параметры оксидативного стресса (NO, конечный продукт гликозилирования, ядерный фактор каппа (NF -kB) и др.), что позволило планировать эксперимент по оценке ее воздействия на раз- витие ретинопатии [17, 47, 48, 52]. В результате при морфометрии сетчатки отмечено снижение  выра- женности микрососудистых нарушений [38]. Полу- ченные результаты свидетельствуют о позитивной протективной роли альфа-липоевой кислоты в раз- витии ретинопатии [37]. Существуют различные со- ли  альфа-липоевой  кислоты:  этилендиаминовая, трометамоловая и меглюминовая. Наиболее часто используется трометамоловая соль, известная как Тиоктацид [35].

В  настоящее  время  завершены  многочисленные рандомизированные двойные слепые  плацебо- контролируемые   исследования эффективности альфа-липоевой кислоты. Результаты приведены в табл. 2. 

Таблица 2. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по эф- фективности тиоктовой кислоты*
ИсследованиеNВведение/доза ( мг)ДлительностьРезультатыБезопасность
ALADIN I382в/в, 100/600/1200плацебо3 нед.TSS+, NDS+, HPAL+Хорошая
ALADIN II65600/1200/плацебо2 годаNCV suralis+, NCV tibialis +, SNAP+, DML-, NDS-Хорошая
ALADIN III508в/в 600, перорально1200/плацебо3 нед. в/в, 6 мес. ПероральноTSS+, Y Aladin I HPAL+, NDS+, NDSLL+Хорошая
DEKAN73Перорально800/плацебо4 месHRV+, QT-Хорошая
ORPIL24Перорально1800/плацебо3 нед.TSS+, HPAL+, NDS+Хорошая

Примечание: оценочные критерии: TSS—Total Symptom Score; NDS—Neuropathy Disability Score; HPAL— Hamburg Pain Adjective List; SNAP – Sensory Nerve Action Potential; NCV — Nerve Conduction Velocity; DML —Distal Motor Latency; (+) – улучшение, (-) – нет эффекта.

* Исследования выполнены с применением препарата «Тиоктацид».

В   исследовании   ALADIN   I   (Alpha-lipoic   acid   in Diabetic Neuropathy I) определена оптимальная терапевтическая  доза  альфа-липоевой  кислоты  —600 мг внутривенно (эффект меньшей дозы (100 мг) сравним с эффектом плацебо) и установлено сни- жение болевых ощущений, чувства жжения, онемения. В другом исследовании (ALADIN II) доказано, что  оральный  прием  тиоктацида  в  дозе  600  или 1200 мг в течение 2 лет (после пятидневного пери- ода насыщения внутривенным введением) улучшает функцию нерва, увеличивая скорость проведе- ния нервного импульса. При этом 89% пациентов в группе, получавшей 600 мг, и 94% в группе, получавшей 1200 мг альфа-липоевой кислоты в течение 2 лет, оценили переносимость препарата как хорошую и очень хорошую. Авторы сделали вывод о том, что переносимость препарата при длительном приеме сравнима с плацебо [53, 68 — 73].

 Аналогичные результаты имели место в исследовании SYDNEY, в котором по шкалам TSS, NDS и при нейромиографии отмечено уменьшение характерных нейропатических симптомов с высокой степенью достоверности [10].

При оценке альфа-липоевой кислоты изучалось ее влияние не только на дистальную ДН, но и на течение автономной кардиальной ДН.

Препараты альфа-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной, так и в таблетированной форме (тиоктацид, берлитион, эспалипон, тиогамма и др.). Стандартный курс лечения начинают с инфузионного  введения  препарата  в  дозе  600  мг  в  сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед. (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препа- рата в течение 2—3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические           особенности                                           всасывания таблетированных форм альфа-липоевой кислоты в кишечнике,  прием  таблеток  рекомендуется  осу- ществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.

В настоящее время разработана особая форма —тиоктацид  БВ,  отличающаяся  от  стандартной  добавлением  вспомогательных  компонентов  к  ядру таблетки и изменением пленочного покрытия, что обеспечило оптимизацию фармакокинетики препарата, улучшенную биодоступность и снижение коэффициента   вариабельности    уровня    тиоктовой кислоты в плазме крови. С использованием тиокта- цида  БВ  проведено  исследование  ORPIL  (Oral Pilot),            доказавшее   равноценную             эффективность препарата. При оценке результатов применяли три различных подхода (шкалы): TSS, NDS и HPAL, по которым отмечено не только снижение баллов TSS и NDS, но и уменьшение болевого стресса, тревожности,  изменений  интенсивности  и  ритма  болей [72].

 В  результате  предложена  альтернативная  схема, включающая начальную терапию по 600 мг альфа- липоевой кислоты 3 раза в день в течение 3 недель (1800 мг/сут) и поддерживающую терапию по 600 мг 1 раз в день утром натощак на протяжении 2–3 месяцев [73]. Для оценки эффективности указанных методик  было  инициировано  многоцентровое  ис- следование  NATHAN  (Neurological  Assessment  of Thiоctic Acid in Neuropathy study) I. В сентябре 2007 г. D. Ziegler были доложены результаты этого про- лонгированного (192 нед.) исследования. Отмечена хорошая  переносимость  препарата  и  улучшение самочувствия в процессе лечения по сравнению с группой плацебо. В то же время не зарегистриро- вано снижения скорости прогрессии нейропатии, не наблюдалось  улучшения  показателей  различных видов  чувствительности  и  нервной  проводимости [70].

Эссенциальные жирные кислоты класса омега-3 и омега-6 способствуют образованию эйкозаноидов, которые  оказывают  антиоксидантное  и  гиполипо- демическое действие, снижают агрегацию тромбоцитов (эйколен, льняное масло, тыквеол и др.). Однако клинические исследования, подтверждающие их эффективность при ДН, не проводились [2, 18,65].

Симптоматическая терапия Анальгетическая терапия базируется на использо- вании принципиально различных патогенетических подходов  и  отсутствии  значимого  эффекта  при назначении  анальгина,  парацетамола,  нестероид- ных противовоспалительных препаратов [43, 50].

Сочетание ДН с депрессией дало повод использовать антидепрессанты (в виде монотерапии или в комбинации с транквилизаторами). Возможный механизм действия антидепрессантов заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной нервной системы. В течение многих лет отдавалось предпочтение иcпользованию трициклических антидепрессантов, в частности амитриптилину в дозе от 25 до 150 мг на ночь [22]. Показан  дозозависимый  эффект  трициклических антидепрессантов в отношении жгучих и стреляющих болей у пациентов с депрессией и без нее, хо- тя эффективность лечения у больных с депрессией оказалась выше [42, 59].

В настоящее время оптимальный эффект при ДН получен при использовании дулоксетина (Cymbalta) [26, 51]. Дулоксетин — блокатор обратного захвата серотонина   и   норэпинефрина   пресинаптической мембраной. Воздействие дулоксетина основано на блокаде на уровне головного и спинного мозга. В настоящее время    завершены              многочисленные двойные  слепые  рандомизированные  исследова- ния, подтверждающие эффективность дулоксетина при  болевых  формах  ДН  и  депрессиях.  Так,  J. Raskin et al. доказали не только статистически до- стоверное снижение болевого синдрома по специальной     11-пунктовой            шкале (Likert  scale   или Average Pain Score, согласно которой 0 — боли нет, 10 — самая сильная боль), но и хорошую перено- симость дулоксетина при длительном применении (52 нед.) [51]. Такие же результаты получены при сравнении  эффективности  дулоксетина  в  различ- ных дозах (20, 60 и 120 мг/сут) и плацебо при боле- вой форме ДН в течение 12 недель: по общей шка- ле боли (Average Pain Score) отмечено снижение на 50% при использовании дозы 120 мг/сут и на 20% — 60 мг/сут.

Возможно применение центральных миорелаксантов, однако доказательной базы относительно их более  высокой  эффективности  при  ДН  нет.  Цен- тральные миорелаксанты — гетерогенная группа, включающая                тизанидин    (агонист     альфа-2- адренорецепторов), баклофен (антагонист GABAB- рецепторов),               диазепам              (агонист           GABAA- рецепторов),                             мемантин       (ингибитор       NMDA- зависимых   каналов),   толперизон   (блокатор   Na- каналов и стабилизатор мембран)  [7].  С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при         спастическом           синдроме       имеет          значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие  мышечной  слабости  после  приема  лекарственного средства.

Препаратами выбора являются тиназидина гидро- хлорид   и   толперизона   гидрохлорид.   Тиназидин (сирдалуд)  —  релаксант  скелетной  мускулатуры центрального действия. Стимулируя пресинаптические   альфа-2-рецепторы,   ингибирует   выработку аминокислот,         стимулирующих                   Н-метил-D- аспартатные   (NMDA)   рецепторы,   блокирует   на уровне  промежуточных  нейронов  спинного  мозга передачу                      возбуждения,           подавляет                 избыточный мышечный   тонус   и   вызывает   обезболивающий эффект.     Одновременно          обладает       центральным анальгезирующим действием. Назначается по 2—4 мг 3 раза в сутки (не более 36 мг/сут).

 Толперизон (мидокалм) — миорелаксант централь- ного действия, действует посредством влияния на каудальную  часть  ретикулярной  формации  и  подавляет  патологическую  спинномозговую  рефлек- торную  активность,  что  подтверждено  снижением суммарного показателя выраженности клинических симптомов при болях в спине или конечностях. Это является следствием устранения эффекта мышечного спазма, который сопровождается стимуляцией ноцирецепторов мышц, локальной ишемией и последующим  выбросом  медиаторов  воспаления  и боли (простагландинов, серотонина, брадикинина).

Назначается толперизон по 50 (150) мг 3 раза в сутки или внутримышечно 100 мг 2 раза в сутки [11].

При   мышечных  судорогах  в   ногах  могут  быть назначены препараты магния, в том числе в комбинации с витамином В6  (пиридоксин). Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц. Препараты магния – магне В6, магвит, магнерот — назначают при      сердечно-сосудистой          патологии                       (инфаркте миокарда,   недостаточности      кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов), а ДН часто развивается у пациентов с исходной кардиальной патологией.

Антиконвульсанты (карбамазепин по 100 мг 2 раза в день (до 400 мг 3 раза в день), фенитоин (по 1 табл. 2—3 раза в сутки)) также снижают болевые ощущения при ДН. В настоящее время разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии  —  лакозамид,  который  обеспечивает селективную   медленную   инактивацию   калиевых каналов, что выгодно отличает его от других анти- конвульсантов, способных воздействовать на раз- личные типы рецепторов и модулировать ответ медиатора коллапсина (CRMP-2). Лакозамид в дозе 200—600 мг/сут снижает болевой синдром при ДН.

Внимания заслуживает группа противосудорожных препаратов (габапентин, прегабалин), являющихся группой выбора в случае необходимости купирова- ния болевого синдрома при ДН. Действие габапен- тина основано на сходстве его молекулы с молеку- лой ГАМК (GABA), но при этом молекула габапен- тина  не  обладает  ГАМК-эргическими  свойствами, не влияет на захват и метаболизм ГАМК. Габапен- тин (нейронтин, тебантин) реализует свой эффект через   блокаду   ионов   кальция,   через   кальций- зависимые  каналы,  снижает  глутамат-зависимую гибель нейронов, увеличивает синтез ГАМК и по- давляет  высвобождение  нейротрансмиттеров  мо- ноаминовой  группы.  Перечисленные  особенности обусловливают отличия габапентина от других про- тивосудорожных препаратов. Завершены и опубли- кованы результаты двойного слепого рандомизиро- ванного исследования по оценке влияния габапен- тина на выраженность боли при ДН в дозе 1800 мг/сут.  Зарегистрировано  снижение  среднего  не- дельного балла боли до 4,5 через 2 недели лече- ния и до 3,5 – через 8 недель [13, 14]. Одновремен- но  фиксировали  достоверное  улучшение  ночного сна и качества жизни (по опроснику SF -36) за счет уменьшения  болевых  телесных  ощущений,  улуч- шения физического и психического здоровья.

Габапентин используется с 1993 г. и за первые 8 лет был назначен 5,5 млн больных СД. Такое ши- рокое распространение препарата обусловлено его эффективностью  и  хорошей  переносимостью.  Из побочных реакций наиболее часто отмечаются го- ловокружения, сонливость, диарея, тошнота, пери- ферические отеки. Общая частота отрицательных эффектов не превышает 5—6% [13]. На белорус- ском рынке зарегистрирован габапентин (тебантин). Назначать тебантин рекомендуется с 300 мг/сут ве- чером, постепенно наращивая дозу до 1800 мг/сут. Титрование дозы проводится раз в 2—3 дня. Про- тивопоказания для использования тебантина вклю- чают  повышенную  чувствительность  к  препарату или его вспомогательным компонентам. Специаль- ные исследования по оценке влияния габапентина на плод не выполнялись, поэтому при беременно- сти  его  нужно  применять  с  осторожностью.  При приеме габапентина следует соблюдать осторож- ность  при  психозах  в  анамнезе;  препарат  может нарушать работоспособность при работе с точными приборами и вождении автомобиля. При использо- вании  препаратов,  содержащих  алюминий  и  магний,  необходимо  выдержать  перерыв  2  часа  до приема габапентина.

 Кроме габапентина в эту группу входит более но- вый препарат — прегабалин (Lyrica), который обес- печивает  равноценный  обезболивающий  эффект (до  50%)  при  использовании  значительно  более низких доз (150—600 мг/сут) в течение первой не- дели лечения. Одновременно прегабалин способ- ствует улучшению сна и хорошо переносится [23,24]. Стартовая доза прегабалина — по 75 мг 2 раза в день – постепенно повышается до 600 мг в сутки.

После 7-дневного приема и достижения анальгетического  эффекта  дозу  лекарственного  препарата рекомендуется снизить.

Имеются данные об эффективности при ДН антиа- ритмических  средств  (лидокаина  и  мексилетина). Механизм действия основан на стабилизации мем- бран нейронов за счет блокады натриевых каналов. Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 мин) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при  ДН  [34].  Антиноцицептивный  эффект  перо- ральной   формы   мексилетина   в   дозе   450—600 мг/сут был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых  исследований  [30].  По  шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным,  но  отмечено  достоверное  уменьшение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара. Побочные эффекты при лечении антиарит- мическими  средствами менее  выражены по  срав- нению с антиконвульсантами.

Некоторые  авторы  рекомендуют  использовать  в комплексной          терапии          ДН                         местнораздражающие средства  (финалгон,  апизатрон,  випросал,  капси- кам и др.), особенно при лечении жгучих поверх- ностных и колющих болей.

Альтернативой   в    достижении    анальгетического эффекта является  использование  неопиоидных анальгетиков центрального действия, которые избирательно  влияют на  уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга (соанальге- тики). Механизм действия препаратов этой группы основан на  непрямом антагонизме  к NMDA- рецепторам  и  агонизме  по  отношению  к  GABA- эргическим рецепторам при отсутствии влияния на рецепторы  серотонина,  допамина,  опиатов,  центральные мускаринергические    и     никотинергические, а также бензодиазепиновые рецепторы [19]. В результате    происходит    селективная    активация нейрональных калиевых каналов и обеспечивается анальгетический эффект. При этом одновременно оказывается   миорелаксирующее    действие,    что принципиально  важно  при  болевых  формах  ДН. Представителем этой группы препаратов на бело- русском  рынке  является  флупиртин  (катадолон), который   обладает   доказанным   анальгетическим эффектом         при болевых синдромах         различной этиологии (радикулоневриты, вертеброгенные дор- сопатии, постоперационный болевой синдром, он- кологические  заболевания,  заболевания  опорно- двигательного аппарата, в том числе остеопороз, миофасциальные  синдромы  и  др.).  Назначение флупиртина сопровождалось купированием острого болевого синдрома, нормализацией эмоционального состояния, ночного сна и оптимизацией качества жизни [40, 44, 54, 67]. Назначать катадолон следует по 100—200 мг 3—4 раза в день (суточная доза 600 мг). Ограничения в использовании препарата: бе- ременность, детский возраст, тяжелая печеночная недостаточность, миастения, алкоголизм.

Немедикаментозные  методы  включают  исполь- зование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических  методов  (магнитотерапия, чрескожная  электронейростимуляция,  акупунктура и др.), но их эффективность не доказана в многоцентровых    рандомизированных     исследованиях. Эффективность          физиотерапевтических воздействий, подтвержденная в малых группах и при ко- ротком периоде наблюдения,  позволяет рекомендовать их для включения в комплексную терапию ДН. В то же время необходимо проявлять осторожность в выборе физиотерапевтических средств лечения, так как нарушения чувствительности и веге- тативные расстройства при ДН предрасполагают к образованию ожогов и язв.

Уход за стопами — обязательный компонент ве- дения ДН. Кроме самостоятельных мероприятий по уходу необходимы консультации в кабинете диабе- тической стопы, где в зависимости от выраженно- сти  местных  изменений  на  стопах  должны  быть проведены манипуляции, снижающие риск образо- вания трофических язв и, следовательно, гангрены. Для  профилактики прогрессирования  патологии и формирования синдрома диабетической стопы ре- комендуется  исключить  или  минимизировать  воздействие внешних (тесная обувь, механические и термические воздействия) и внутренних факторов (повышенное подошвенное давление, образование участков омозолелостей, формирование деформации пальцев и стопы) [4—6].

При развитии осложнений ДН, в том числе синдрома диабетической стопы, в комплекс лечебных мероприятий включают использование препаратов различных групп, что определяется симпто- матикой (местной или общей). Препаратами выбо- ра являются те, которые способствуют восстанов- лению магистрального кровотока, снижению выра- женности  остеопороза,  заживлению  трофических язв и др. [21, 33, 64, 66].

 Терапевтические  подходы  к  лечению  диабетиче- ской нейропатии, основанные на понимании патогенеза,  находятся  в  центре  внимания  не  только клиницистов, но и фармакологов. В качестве возможных групп лекарственных средств для терапии ДН рассматриваются ингибиторы протеинкиназы С; препараты,  способные  замедлить  формирование конечного продукта гликозилирования (воздействующие  посредством рецептора        нуклеарного фактора NF -kB); нейротрофины (рекомбинантные ядерные факторы роста); γ-линоленовая кислота, содержащаяся  в  масле  примулы;  ингибиторы ли- пидной пероксидации и др.[12, 39].  Перспективно использование ингибиторов  протеинкиназы   С (PKC), которая активируется при гипергликемии и одновременно  сопровождается  повышением  продукции  диацилглицерола,  нарушением  вазоактивности и утолщением базальной мембраны.

Патогенетический  механизм  ингибиторов  РКС  заключается в блокаде РКС на фоне внутриклеточной гипергликемии и повышения уровня диацилглицерола,  что  предотвращает  нарушения  экспрессии эндотелиальной синтетазы оксида азота и сосудистого   эндотелиального   фактора   роста.   Данные предварительных  экспериментальных  исследова- ний по применению ингибитора изоформы PKC-β рубоксистаурина (ruboxistaurin) продемонстрирова- ли его положительное влияние на функциональное состояние  периферической  нервной  системы.  В настоящее время завершены испытания, подтвер- ждающие эффективность ruboxistaurin (32 и 64 мг) при  диабетической  ретинопатии,  и  завершаются три  многоцентровых исследования по  оценке  его эффективности при ДН [8]. По первым результатам эффективность  рубоксистаурина  при  диабетиче- ской нейропатии оказалась не слишком выражен- ной, однако выявленные в течение 3 лет изменения скорости прогрессии нейропатии были слабодосто- верными [15].

В настоящее время ведутся исследования по оценке эффективности в эксперименте блокаторов альдостерона (кандесартан или эплеренон) и матрикса олигомерного протеина картилага  (СОМР-Ang1)  c выраженным позитивным эффектом.

Общим принципом лечения диабетической нейропатии должно быть назначение базовой патогене- тической терапии с подключением дополнительно- го     симптоматического   лечения.       До       настоящего времени ДН является единственным осложнением сахарного диабета, лечение которого не определе- но международными стандартами [9, 25], что следует из отсутствия доказательной базы эффектив- ности  используемых  подходов  в  многоцентровых долгосрочных  рандомизированных  исследованиях и определяет применение широкого спектра лекар- ственных средств.

Литература

1.  Балаболкин М. И., Чернышова Т. Е., Трусов В.В., Гурьева И. В. // Диабетическая нейропатия:патогенез,  диагностика,  классификация,  прогностическое  значение,  лечение:  учеб.-метод. пособие. — М.: Экспертиза, 2003.

2.  Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. // Врач. —2000.—№ 1. —С. 23–29.

3.  Гурьева  И.В.,  Комелягина  Е.Ю.,  Кузина  И.В.Диабетическая   периферическая   сенсомотор- ная нейропатия: метод. рекомендации. — М.,2000.

4.  Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. //Диабетическая     стопа.     —     М.:     Практиче- ская медицина, 2005. — С. 48–57.

5.  Котов С. В., Калинин А. П., Рудакова И. Г. //Диабетическая  нейропатия.  —  М.:  Медицина,2000. — С. 45, 139, 150.

6.  Мохорт  Т.В.,  Ромейко  Д.И.  //  Диабетическая полинейропатия: метод. руководство. — Минск,2000.

7.  Овчинников Е.А., Рашид М.А., Куликов А.Ю. и др.  //  Качественная  клиническая  практика.  —2005. —№ 1. —С. 1—9.

8.  Alello L. P. // Scientific Session IDF, 2006. CapeTown.

9.  American   Diabetes   Association   and   American Academy       of       Neurology.        Report        and Recommendatiоn of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy // Diabet. Care. — 1988. —Vol. 11. — P. 592—597.

10. Ametov A., Barinov A., Dick P. et al. // Diabet. Care. — 2001. —Vol. 23 (6).

11. Andersson G.B.J. // Lancet. — 1999. —Vol. 354.—P. 581—585.

12. Apfel S.C.,  Schwartz S.,  Adomato B.T.  et al. //JAMA. — 2000. —Vol. 284. —P. 2215—2221.

13. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al. // JAMA. — 1998. —Vol. 280. —P.1831—1836.

14. Backonja M. // Clin. Therapeutics. — 2003. —Vol.25 (1). —P. 81—104.

15. Bastyr   E.J.,   Cheng   C.,   Price   K.L.   et   al.   // Diabetologia.— 2007. —Vol. 50 (Suppl.1). — S62 (0135).

16. Bush  R.,  Wolf  M.,  Moller  J.  et  al.  //  Ann.  of Nutrition  and  Metab.  —  1991.  —Vol.  35.  —P.292—296.

17. Bustamante J., Lodge J.K., Marcocci L. et al. // Free  Radic.  Biol.  Med.  —1998.  —Vol.  24.  —P.1023—1039.

18. Boulton   A.J.M.,   Rayaz   Malik,   Arezzo   J.C.A., Sosenko J.M. // Diabet. Care. — 2004. —Vol. 27.—P. 1458—1486.

19. Carlsson K.H., Jurna I. // Eur. J. Pharmacol. —1988. —Vol. 151 (2). —P. 89—99.

20. DCCT Research Group: The effect of intensive di- abetes therapy on the development and progres-sion of neuropathy // Ann. Intern. Med. —1995. —Vol. 122. —P. 561–568.

21. Diabetic    foot    disorders:    A    Clinical    Practice Guideline / R. G. Frykberg, D. G. Armstrong, J. Giurini et al. // J. of Foot &Ankle Surgery. —2000.—Vol. 39 (5). —P. 2—49.

22. Egbunike I.G., Chaffe B.G. // Pharmacotherapy. —1990. —Vol. 10. —P. 262—270.

23. Freeman  R.,  Rosenstok  J.,  Emir  B.  et  al.  // Diabetologia. — 2007. —Vol. 50 (Suppl.1). —S63(0137).

24. Freynhagen  R.,  Strojek K.,  Griesing  T.  et  al.  // Pain. — 2005. —Vol. 115. —P. 254—263.

25. Global Guidеline for Type 2 Diabetes: recommen-dations for standard, comprehensive, and minimal care (IDF Clinical Guidеlines Task Forse) // Dia- bet. Med.—2006. —Vol. 23. — P. 579—593.

26. Goldstein J., Yili L., Detke M.J. et al. // Pain.—2005. —Vol.116. —P. 109—118.

27. Greb  A.,  Bitsch  R.  //  Intern.  J.  Clin.  Pharm.  & Therapeutics. — 1998. —Vol. 4. —P.216—221.

28. Greene  D.  A.,  Stevens  M.  J.  /  N.  Hotta,  D.A.Greene,    D.J.    Ward    et     al.    (eds).    Diabetic neuropathy. New concepts and insights. – ElsevierScience B.V., 1995. —P. 37–41.

29. Haupt E., Lederman H., Kopcke W. // Intern. J.Clin. Pharm. & Therapeutics. — 2005. —Vol. 2. —P. 71—77.

30. Jarvis В., Coukell A.J. // Drugs. — 1998. —Vol. 56.—P.691— 707.

31. Jermendy G. // Medicus Universalis. — 1995. —Vol. 15. —P. 217—220.

32. Jude E.B., Boulton A.J.M. // Diabet. Rev. — 1999.— Vol. 7. —P. 395—410.

33. Katouchkina A., Mokhort T., Romeiko D. // The diabetic    foot.     Тhird    international    symposium: Absractbook,  Noordwijkerhout,  The  Netherlands,5—8 May. —1999. – P. 29.

34. Kastmp J., Peterson P., Dejgard A. et al. // Pain.—1987. —Vol. 28. —P. 69—75.

35. Keen  H.,  Payan  J.,  Allawi  J.  et  al.  //  Diabet.Care.— 1993. —Vol. 16. —P. 8—15.

36. Kempler     P.     Neuropathies.     Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / ed. by P.Kempler. — Springer, 2002.

37. Kowlulu R.A., Odenbach S. // Diabetes. — 2004.—Vol. 53. —P. 3233—3238.

38. Lin J., Bierhaus A., Bugert P. et al. // Diabetologia.— 2006. —Vol.49. —P.1089—1096.

39. Litchy  W.,  Dyck  P.J.,  Tesfaye  S.,  Zhang  D.  // Diabetes. —2002. —Vol. 45 (Suppl. 2). —S197.

40. Luben V., Muller H., Lobisch M. et al. // Fortschr.Med. —1994. —Vol.112 (19). —P. 31—38.

41. Mayhew  J.A.,  Gillon  K.R.,  Hawthorne  J.N.  // Diabetologia. —1983. —Vol. 24. —P. 13—15.

42. Мах  M.  В.,  Culnane  M.,  Schafer  S.C.  et  al.  //Neurology. — 1987. —Vol. 37. —P. 589—596.

43. Mendell J.R., Sahenk Z. // New Engl. J. Med. —2003. —Vol. 248. —P. 1243–1255.

44. Mueller-Schwefe G.  // Fortschr.  Med.  Origin.  —2003. —Vol. 121 (1). —P. 11—18.

45. New    J.P.,    Hollis    S.,    Campbell    F.    et    al. // Diabetologia. — 2000. —Vol. 43. —P. 836—843.

46. Oates  P.J.,  Klioze  S.S.  &  Zopolrestzat  DiabeticNeuropathy Study Group // Diabetologia. — 2007.—Vol. 50 (Suppl.1). — S62 (0136).

47. Obrosova I.G., Minchenko A.G., Marinescu V. et al. // Diabetologia. — 2001. —Vol. 44. —P.1102—1110.

48. Packer L. // Antioxidants in Diabetes Management/ eds. L. Packer et al. — New York, 2000. — P. 1–15.

49. Pfeifer   M.A.,   Schumer   M.P.,   Gerber   D.A.   // Diabetes. — 1995. —Vol. 44. —P. 1355—1361.

50. Raskin J., Princhett Y.L., Wang F. et al. // PainMedicine. — 2005. —Vol. 6 (5). —P. 346—356.

51. Raskin  J.,  Smith  T.R.,  Wong  K.  et  al.  //  J.  of Palliative Med. — 2006. —Vol. 9 (1). —P. 29—39.

52. Reichel  G.  Diabetische  Neuropathie:  Bedeutung von Hyperglykamia und oxydativem Stress. Joint Spring   Meeting.   Abstract.    —Acta   Medic   AG. Munchen, 17–19 Marz, 1995.

53. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al. // Free Rad. Res. — 1998. —Vol. 7. —P. 51—57.

54. Ringer  J.,  Miethe  D.,  Pittrow  D.  et  al.  //  Pain Fortschr. Med. — 2003. —Vol. 53(7). —P. 496—502.

55. Ryan C.M. // Diabetologia. — 2006. —Vol. 49. —P. 2229—2233.

56. Said G. Diabetic Neuropathy / A.J.M. Boulton, ed.— Cologne, Aventis, Academy Press, 2001. —P.16—41.

57. Skyler J. // Endocrinol. Metab. Clin. — 1996. —Vol. 25. —P. 243—254.

58. Stracke    H.,    Lindermann     A.,    Federlin    K.    // Endocrinol. and Diabetes. —1996. —Vol.104. —P. 311—316.

59. Tanenberg R., Schummer M., Green D., Pfeifer M.// The Diabetic Foot, 6th ed. — Mosby, 2001. — P.33—64.

60. The Diabetes Control and Complications Trial Re- search            Group. The      absence          of         a               glycemic threshold    for    the    development    of    long-term complications:  the  perspective  of  the  Diabetes Control  and  Complications  Trial  //  Diabetes.  —1996. —Vol. 45. —P. 1289—1298.

61. Thomas P.K. Classification of the diabetic neurop- athies. Textbook of Diabetic Neuropathy / F. A. E. Gries,  P.A.  Low,  D.Ziegler  (eds.).  —  Stuttgart, Thieme, 2003. —P. 175–177.

62. UK  Prospective  Diabetes  Study  (UKPDS  34)  // Lancet. —1998. —Vol. 352. —P.854—865.

63. Vinik  A.I.,  Park  T.S.,  Stansberry  K.B.,  Pittenger G.L. // Diabetologia. — 2000. —Vol.43. —P. 957—973.

64. Ward J.D. // Diabet. Care. — 1999. —Vol. 22 (2).—P. B84—B88.

65. Watkins   P.   J.,   Thomas   P.   K.   //   J.   Neurol.Neurosurg.  Psychiatr.  —1998.  —Vol.  65.  —P.620—633.

66. Williams G., Pickup C. Handbook of diabetes. —London, 1996.

67. Worz R., Lobish M., Schwiman B. et al. // Fortschr.Med. —1995. —Vol.113 (32). —P.47—52.

68. Ziegler  D.,  Hanefeld  M.,  Ruhnau  K.J.  et  al.  // Diabetologia.  —  1995.  —Vol.  38.  —P.  1425—1433.

69. Ziegler  D.,  Hanefeld  M.,  Ruhnau  K.J.  et  al.  // Diabet. Care.—1999. —Vol. 8. — P. 1296—1301.

70. Ziegler  D.,  Low  P.A.,  Boulton  A.J.M.  et  al.  //Diabetologia. — 2007. —Vol. 50 (Suppl.1). —P. S63 (0138).

71. Ziegler D., Scharz H., Conrad F. et al. // Diabet.Care. —1997. —Vol.20. —P. 369—373.

72. Ziegler D., Reljianovic M., Mehnert H., Gnes F. A.// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. —Vol.107. —P. 421—430.

73. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. // Diabet.Med. — 2004. —Vol. 21. — P. 114—121.

Данная статья опубликована в журнале «Медицинские новости», – 2008. – №1.

Источник: www.mednovosti.by

Комментировать

Нажмите для комментария

Медична виставка ГалМЕД

Мы на Facebook