Клинические проявления дисфункции коры надпочечников у недоношенных детей. Необходимость внедрения неонатального скрининга 17-OHPg для улучшения клинического менеджмента недоношенных детей.
Пясецкая Н.М.,* Орлова Т.А., Чайковская О.Э., Борисова Л.Н.
*Кафедра неонатологии, НМАПО имени П.Л.Шупика, г.Киев. НСДБ «ОХМАТДЕТ», отделение интенсивного выхаживания глубоко недоношенных новорожденных, Киев.
Резюме: Рассматриваются клинические проявления дисфункции коры надпочечников у недоношенных детей. Обсуждается необходимость внедрения неонатального скрининга 17-OHPg для улучшения клинического менеджмента недоношенных детей.
Ключевые слова: недоношенные дети, дефицит 21-гидроксилазы, скрининг17-OHPg
Введение.
Одной из систем, обладающей высокой функциональной активностью (динамичностью) после рождения и влияющей на адаптацию к новым условиям жизни новорожденного ребенка является нейроэндокринная система (гипоталамусгипофиз-надпочечники). Активация этой системы у новорожденных проявляется повышением в плазме крови концентрации как глюкокортикостероидов, так и промежуточных метаболитов стероидного синтеза (приспособительная реакция). Однако такие изменения гормонального гомеостаза в совокупности с определенными клиническими симптомами могут быть проявлением и врожденной дисфункции коры надпочечников (адреногенитальный синдром) — обусловленной в 90-95% всех случаев дефицитом фермента 21гидроксилазы [3, 4, 5]. По данным Петерковой В.А. и соавт. частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных [3]. Основным маркером дефицита 21-гидроксилазы (врожденной дисфункции коры надпочечников) является высокий уровень 17- гидроксипрогестерона (17-OHPg) [1, 2, 4, 6, 7].
Анализ литературы показал, что в периоде новорожденности адаптационный стресс приводит к повышению уровня неонатального 17-OHPg при нормальной активности ферментных систем стероидогенеза новорожденности [3, 4, 5]. Наибольшее число ложноположительных результатов (повышение уровня 17-OHPg) было отмечено у новорожденных детей с неврологическими нарушениями, у недоношенных детей в случае родовой травмы, с гипербилирубинемией и при внутривенном введении жидкостей, а также у детей с малой массой тела к сроку гестации [3, 5, 6, 8].
По мнению авторов, избежать диагностических ошибок позволило определения уровня 17-OHPg (неонатальный скрининг) [3, 5, 6, 8].
Учитывая вышеизложенное, целью нашей работы было изучить динамику уровня 17-OHPg в сыворотке крови у недоношенных детей с симптомами сниженной толерантности к энтеральному кормлению. Это обусловлено тем, что актуальными остаются не только вопросы: когда начинать энтеральное питание, чем кормить, с какого объема, темпы увеличения объема питания, но и изучение состояний, которые могут оказывать влияние на толерантность к энтеральному питанию у недоношенных детей в постнатальном периоде.
Материалы и методы.
Нами было обследовано 9 недоношенных детей (гестационный возраст 26-35 недель), масса тела от 900г до 2450г, которые находились в отделении интенсивного выхаживания глубоко недоношенных детей НДСБ “ОХМАТДЕТ”. Девочек было 5 (55,5%), мальчиков — 4 (44,4 %). У 4-х из 5ти девочек отмечена умеренно выраженная гипертрофия клитора (80%). У мальчиков полового дисморфизма не выявлено. Всем детям был определен половой хроматин.
Ведущим клиническим синдромом у всех обследованных детей была сниженная толерантность к энтеральному кормлению.
При поступлении проводилось общепринятое клинико-лабораторное обследование (клинический анализ крови, мочи и биохимический анализ крови с определением уровня основных электролитов крови — К+ и Na+). Инструментальные обследования: нейросонография, эхокардиография, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, по показаниям — рентгенография органов грудной и брюшной полостей.
Содержание уровня 17-OHPg в сыворотке крови определяли методом ИФА (количественный анализ) с помощью тест системы (США). Референтные значения для новорожденных: 5-30 день жизни <0,7-2,5 нг/мл, 31-60 день жизни – мальчики 0,8-5,0 нг/мл, девочки 0,5-2,3 нг/мл. Забор крови проводился на 2-й неделе жизни и в динамике через 2 недели.
Результаты проведенных исследований обработаны методом математической статистики c вычислением средних величин и критерия Стъюдента (программа Exсel).
Результаты и их обсуждение.
Общее состояние обследованных детей при рождении оценивалось как очень тяжелое (оценка по шкале Апгар в среднем 4-5 баллов). Все дети родились с синдромом задержки внутриутробного развития, асимметрический вариант. Ранний неонатальный период осложнился развитием у 55,5 % детей дегидратационного синдрома, у 77,8% детей — коньюгационной гипербилирубинемии (уровень непрямого билирубина >170 мкмоль/л) с затяжным течением. Это свидетельствует о том, что недоношенные дети плохо переносят адаптацию к новым условиям жизни, приводя к развитию дизадаптационных синдромов. Постнатальная адаптация недоношенных детей, особенно ГВ < 32 нед часто проявляется и невозможностью начать адекватное энтеральное кормление. Так у обследованных детей сниженная толерантность к энтеральному кормлению (интолерантность) клинически проявлялась невозможностью начать энтеральное кормление и/или расширить объем питания, наличием остаточного объема в желудке с патологическими примесями в виде желчи и слизи, срыгиваниями, плохой прибавкой массы тела. Поэтому, у обследованных детей при поступлении был выставлен предварительный диагноз некротический энтероколит новорожденных смешанного генеза, что привело к назначению антибактериальной терапии (2-3 антибиотиками). Однако при комплексном клинико-рентгенологическом обследовании абсолютных данных в пользу некротического энтероколита в группе обследованных детей выявлено не было. Это позволило исключить диагноз некротического энтероколита и тем самым изменить терапевтическую тактику: значительно уменьшить антибактериальную нагрузку и ее длительность, форсировать объемы и начало энтерального кормления.
В общем анализе крови показатели соответствовали возрастной норме на протяжении всего периода наблюдения. Со стороны электролитов крови (калий, натрий) верифицировали следующие уровни: К+ – 5,22±0,43 (4,22-6,7) ммоль/л, Nа+ – 139,66±3,67 (133-152) ммоль/л. Гиперкалиемия (К+ >5,5ммоль/л) отмечалось у 2 детей (22,2%), умеренная гипонатриемия (Nа+ <133 ммоль/л) – у 2 детей (22,2%).
Принимая во внимание высокую частоту встречаемости дисфункции коры надпочечников у недоношенных детей [3, 5], было проведено исследование уровня 17-OHPg в сыворотке у детей данной группы в динамике 1-го месяца жизни (к концу 2-й и 4-й неделях жизни). Так, у всех обследованных детей, обнаружено высокое содержание уровня 17-OHPg — 21,86+1,62 (18,32- 28,0) нг/мл (референтные значения в возрасте до 30 дней жизни – <0,7-2,5 нг/мл). Учитывая значительный процент ложноположи-тельных результатов [3, 4], а также отсутствие клинических симптомов адреногенетального синдрома, через 2 недели было проведено повторное исследование уровня 17OHPg в сыворотке крови недоношенных детей. При повторном исследовании уровень 17OHPg в среднем составил 12,13±1,47 (12-18,32) нг/мл, свидетельствуя о достоверном его снижении с увеличением постнатального возраста (р < 0,05), однако оставаясь повышенным по отношению к референтным значениям для данной возрастной группы.
Снижение уровня 17-OHPg в динамике позволило исключить 21-гидроксилазную недостаточность (врожденную дисфункцию) среди обследованных детей и расценивать выявленные клиниколабораторные нарушения как течение транзиторной дисфункции коры надпочечников.
Выявленные изменения в содержании 17-OHPg стали основанием для осмотра детей эндокринологом с целью обоснованного назначения глюкокортикоидов (преднизолона, кортефа, кортинефа) и формирования групп наблюдения. Трем детям (33,3%) с сохраняющейся интолерантностью к энтеральному кормлению и высоким уровнем 17OHPg были назначены глюкокортикоиды по индивидуально подобранной схеме с последующим коррекцией дозы. Такой подход позволил скоррегировать обнаруженные нарушения, и улучшить клиническое состояние детей.
Таким образом, хочется отметить, что проблема эффективного выхаживания недоношенных детей с благоприятным прогнозом их дальнейшего развития остается сложной и многофакторной. Ее решение во многом определяется более широким и полноценным внедрением в практику здравоохранения усовершенствованных организационных, диагностических и лечебных мероприятий.
Учитывая, что неонатальный скрининг на определение уровня 17-OHPg у нас в стране пока не проводится, следует придерживаться следующего алгоритма, разработанного нами на основании литературных данных [3, 5] и первых результатов собственных наблюдений:
- у детей родившихся преждевременно, появление таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация требует немедленного определения электролитов крови;
- при выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации, недоношенным детям необходимо проводить определение уровня 17-OHPg;
- при повышенном уровне 17-OHPg у недоношенных детей с отсутствием клинических симптомов адреногенитального синдрома необходимо повторить определение уровня 17-OHPg (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Снижение уровня 17-OHPg в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность и расценить обнаруженные изменения как транзиторную дисфункцию коры надпочечников.
Выводы.
Опыт стран, проводящих скрининг по своевременной диагностике дисфункции коры надпочечников у новорожденных детей, и результаты проведенного нами исследования показывают необходимость проведения неонатального скрининга дефицита 21гидроксилазы в Украине.
Внедрение и проведение неонатального скрининга 17-OHPg позволит:
- Выявить и сформировать группу детей повышенного риска по формированию врожденной или транзиторной дисфункции коры надпочечников с дальнейшим катамнестическим наблюдением. Для детей, разного гестационного возраста используются отдельные нормативные стандарты уровня 17-OHPg [3, 4].
- Предупредить позднюю диагностику, несвоевременную и некорректную терапию, которые приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков.
- Предупредить гипердиагностику некротического энтероколита, а также необоснованное (неоправданное) назначение антибактериальной терапии у недоношенных детей в постнатальном периоде.
- Своевременно подобрать адекватные дозы поддерживающей гормональной терапии и улучшить прогноз дальнейшего развития недоношенного ребенка (качество жизни).
Литература:
- Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Биохимические маркеры дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза. // Проблемы эндокринологии. – 2007. – С. 30-33.
- Кураева М.А., Кузнецова Э.С., Духарева О.В. и соавт. //Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы у детей / Сб. Достижения науки в практику детского эндокринолога, Москва 2005.- С.146.
- Новорожденный ребенок. Основы оценки состояния здоровья и рекомендации по профилактике и коррекции его нарушений: руководство для врачей / под ред. Л.Н.Черновой, В.В.Шипкина. – СПб.: СпецЛит., 2009. – 352с. (Глава 5. Скрининг-обследование новорожденных. — С. 282).
- Петеркова В.А., Семичева Т.В., Тюльпаков А.Н., Карева М.А. Адреногенитальный синдром у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. /Пособие для врачей. – М., 2006. – 25с.
- Суплотова Л. А. ,Петрушина А. Д. ,Храмова Е. Б. ,Шайтарова А. В. Особенности развития детей первого года жизни с транзиторным повышением неонатального 17-гидроксипрогестерона. / Сб. Достижения науки в практику детского эндокринолога, Москва 2005.- С.167-170.
- Guy Van Vliet, Paul Czernichow Screening for neonatal endocrinopathis: rationale, methods and results. /Seminars in Neonatology. – 2004. — 9. – P. 75-85.
- Muirhead S, Sellers EA, Guyda H. Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. //J. Pediatr 2002. – V.141. – P.247-52.
- Stikkelbroeck NM, Oyen WJ, van der Wilt GJ et al. Normal bone mineral density and lean body mass, but increased fatmass in young adult patients with congenital adrenal hyperplasia. //J Gin Endocrinol Metabю — 2003. — V.88. – Р. 1036-42.
Авторская справка:
1. Пясецкая Наталия Михайловна, доктор мед. наук, профессор
Профессор кафедри неонатологии НМАПО им.П.Л.Шупика, Киев, ул.Дорогожицкая 9, 04112. 236-09-61, 236-69-20
2. Орлова Татьяна Александровна
Зав. отделения выхаживания недоношенных новорожденных №1 НСДБ «ОХМАТДЕТ», Киев, ул. Черновола 28/1, 236-69-20
3. Чайковская Оксана Эдмундовна, канд.мед.наук
Ординатор отделения выхаживания недоношенных новорожденных №1 НСДБ «ОХМАТДЕТ», Киев, ул. Чер-новола 28/1, 236-69-20
4. Борисова Лариса Николаевна
Ординатор отделения выхаживания недоношенных новорожденных №1 НСДБ «ОХМАТДЕТ», Киев, ул. Чер-новола 28/1, 236-69-20
Комментировать