Эндокринология

Нарушения в системе гемостаза у больных с тиреотоксикозом

Обзор литературы, анализ исследований. Тенденции.

И.Р. Мельник

Белорусская медицинская академия последипломного образования

В последние годы в литературе активно обсуждаются вопросы нарушения в системе гемостаза у больных с патологией щитовидной железы. Отмечается   повышенная    смертность   от   сердечнососудистых  и  цереброваскулярных  заболеваний на фоне тиреотоксикоза [22, 39]. Механизмы, лежащие в основе высокой сосудистой смертности при заболеваниях щитовидной железы, остаются невыясненными кончательно [46]. Возможно, именно гемокоагуляционные нарушения являются причиной данного феномена. О связи свертываемости крови и заболеваний щитовидной железы было известно еще в начале прошлого века.  В 1913 г. Kaliebe описал случай церебрального ве-нозного  тромбоза  у  пациента  с  гипертиреозом,впервые связав эти заболевания [57]. Среди уме- рших по причине тиреотоксикоза тромбоэмболия отмечается в 18% случаев [19]. Острый ишемический инфаркт мозга – хорошо известное проявле- ние тиреотоксической фибрилляц и предсердий, которая является наиболее частым кардиальным осложнением  тиреотоксикоза  и  наблюдается  у 10–15% больных в сравнении с 4% в общей популяции [32]. Эти данные имеют большое клиничес- кое значение, поскольку распространенность тро- мбоэмболий у пациентов с мерцанием предсердий,    развившимся   вследствие           тиреотоксикоза, может достигать 15% [33]. Однако мерцательная аритмия и впоследствии кардиоэмболический ин- фаркт мозга – не единственные патологические механизмы острой ишемии мозга при заболева- ниях  щитовидной железы.  В  некоторых работах отмечена более высокая частота тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией на фоне ти- реотоксикоза в сравнении с нетиреотоксическими аритмиями [48]. Описаны случаи тромбоза цереб- ральных вен и синусов при манифестном тиреото- ксикозе [57]. Ассоциация этих двух заболеваний действительно значима, так как тромбоз синусов и вен головного мозга – очень редкое состояние с частотой встречаемости 4 случая на 1 млн в год[59].

Нарушения  параметров  гемостаза  наблюдаются на всех его этапах у больных с патологией щитовидной железы. Условно его можно разделить на первичный, вторичный и фибринолиз [2]. При повреждении эндотелия происходит локальная вазоконстрикция, которая ограничивает кровопотерю и способствует накоплению тромбоцитов и факто- ров  свертывающей  системы  в  месте  повреждения, затем в результате адгезии и агрегации тромбоцитов  формируется  тромбоцитарный  тромб.

Прочность его недостаточна, и он нуждается в укреплении фибрином, что происходит при актива- ции свертывающей системы на стадии вторичного гемостаза. Завершается процесс восстановлением кровотока за счет механизмов фибринолиза.

В зависимости от механизма активации фактора X условно различают два пути коагуляции — внутренний и внешний.

Более медленный внутренний путь зависит от циркулирующих факторов коагуляции IX и VIII. Внешний путь активации фактора X запускается под действием фактора VII и тканевого фактора, играющего значимую роль в тромбогенезе. Он инициирует  коагуляцию, приводя  к образованию ее медиаторов: факторов VII, X, II и продукции фибрина, а также напрямую способствует формированию тромба в результате отложения фибрина и IIa-индуцированной  активации/агрегации  тромбоцитов [13].

В  норме  эндотелий  эффективно  предупреждает процессы адгезии, агрегации тромбоцитов, а так- же  реакции  коагуляции.  Способность  эндотелия сохранять кровь в жидком состоянии обеспечива- ется   отрицательным   зарядом   эндотелиальных клеток, а также синтезом ингибиторов агрегации тромбоцитов простациклина и оксида азота [31]. Кроме того, эндотелиальный белок тромбомоду- лин  препятствует  уже  начавшейся  коагуляции. Основной  его  функцией  является  инактивация тромбина и превращение его в мощный активатор антикоагулянтной системы – протеин С, который в присутствии своего кофактора – протеина S – разрушает факторы V и VIII. За счет этого происхо- дит значимое снижение скорости коагуляционных реакций. Эндотелий является основным источни- ком синтеза ингибитора тканевого пути свертывания (TFPI). TFPI связывается с фактором Ха и ин- гибирует начальный этап гемокоагуляции – образование  протромбиназы.  Наряду  с  тромбомодулином, протеинами С и S, антитромбином и гепа- рином TFPI относится к естественным антикоагулянтам. Эндотелиальные клетки участвуют в фи- бринолизе за счет синтеза и выделения в кровоток тканевого плазминогенового активатора (t-PA), который активирует плазминовую систему. Поми- мо t-PA в эндотелии образуется и секретируется его    ингибитор   –    PAI-1    (plasminogen    activator inhibitor-1). Возрастание ингибирующих факторов, особенно уровня PAI-1, ассоциировано с увеличе- нием риска тромботических осложнений [3].

 За поддержание гемостатического баланса ответственны многие факторы, в том числе гормоны, прямо влияющие на первичный и вторичный гемостаз [56]. Влияние тиреоидных гормонов на си- стему коагуляции – фибринолиза в значительной степени обусловлено взаимодействием гормонов и их рецепторов. Известно об участии трийодти- ронина (T3) в метаболизме, пролиферации и ди- фференцировке клеток. Эти эффекты опосредо- ваны ядерными рецепторами тиреоидных гормо- нов. При исследовании действия T3  на регуляцию генов в культуре клеток гепатомы (HepG2) выяв- лено его стимулирующее влияние на выработку таких плазменных протеинов, как протромбин, ангиотензиноген, фибриноген, при этом в отношении плазминогена наблюдался обратный эффект [52]. Низкий уровень T3  часто ассоциирован с патоло- гией сердечно-сосудистой системы. Данный гор- мон влияет на резистентность сосудов, улучшая эндотелиальную функцию [44]. В исследовании S. Baumgartner-Рarzer et al. показано, что T3  увели- чивает  продукцию  фактора  Виллебранда  (vWF), фибронектина,  эндотелина-1  в  культуре  эндоте- лиальных клеток [6]. Введение T4  эксперимента- льным животным сопровождалось дозозависимым ростом стимулированной АДФ агрегационной ак- тивности тромбоцитов [4]. Дополнительная инфо- рмация о влиянии тиреоидных гормонов на коагу- ляцию получена благодаря исследованиям, про- веденным на здоровых людях. Так, при назначе- нии добровольцам тиреоидных гормонов в тече- ние 14 дней отмечалось явное возрастание плаз- менного  уровня  фактора VIII  [50],  что наблюдалось и при тиреотоксикозе [26, 51]. В ряде случаев тромбоза церебральных вен и синусов у больных тиреотоксикозом также отмечено повышение уровня фактора VIII [61, 43]. При назначении терапии L-тироксином у больных с гипотиреозом отмечае- тся укорочение времени кровотечения, снижение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), во- зрастание сниженной активности факторов VIII и vWF [24].

В работе M. Homoncik et al. выявлено повышение базального уровня vWF и ассоциированное с ним ускорение формирования тромбоцитарного тром- ба у больных гипертиреозом. Через 8 недель ти- реостатической терапии тиамазолом до нормальных значений снизился уровень vWF и замедлилась   скорость   формирования   тромба   [26].   Е. Coban et  al.  обнаружили повышение активности vWF при субклиническом тиреотоксикозе [15]. Согласно литературным данным, vWF можно расценивать  как  плазменный  маркер  эндотелиальной дисфункции. Выявлено, что vWF ассоциирован с риском инфаркта мозга и сосудистых событий у больных с фибрилляцией предсердий [35].

Достаточно   много   работ   посвящено   изучению уровня  фибриногена при тиреоидной патологии. Повышенный уровень фибриногена снижался до нормальных значений после лечения тиамазолом в исследовании J. Burggraaf et al. [9]. F. Marongiu et al. обнаружили у больных диффузным токсическим  зобом  повышение  уровня  фибриногена  и фибринопептидов А и Bβ 15–42, представляющих собой продукты его метаболизма. При восстанов- лении эутиреоза значения фибриногена не отли- чались от группы контроля [38]. Известно, что T3 участвует  на  уровне  транскрипции  в  регуляции синтеза фибриногена, однако на него влияют и другие факторы: в регуляцию гена фибриногена вовлечены ядерные рецепторы РРАR, IL-6 стиму- лирует экспрессию β-субъединицы фибриногена в культуре гепатоцитов человека [52]. В популяци- онном исследовании M. Dörr et al., в которое было включено 4310 человек, проживающих в регионе йодного дефицита, при проведении регрессионно- го анализа выявлено, что низкий уровень ТТГ яв- ляется независимым фактором риска повышения уровня фибриногена [18].

Образованию  фибрина  предшествует  активация фактора  Х  и  протромбина.  Фактор  X  является ключевым в процессе свертывания крови. В исследовании  C.  Erem  у  больных  с  гипертиреозом выявлено снижение активности фактора X и tPA, повышение активности фактора IX, уровня фиб- риногена, vWF, антитромбина III и PAI-1 [20]. Позднее этим же автором описано значимое повышение  активности  фактора  Х  при  субклиническом тиреотоксикозе, отражающее состояние потенциальной гиперкоагуляции [19].

 Состояние тиреотоксикоза, как правило, характе- ризуется снижением активности фибринолиза, что проявляется снижением уровня плазминогена, t-PA, возрастанием значений PAI-1 [9, 19, 20, 49]. В работе R. Chadarevian et al. свободный T4 отрица- тельно коррелирует с D-димерами, представляющими собой продукты деградации фибрина, уро- вень которых отражает активность плазмина, общую активность формирования и лизиса тромба [11]. Установлена ассоциация D-димеров с риском сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта моз- га, выявлено повышение их уровня при субклиническом тиреотоксикозе [14].

Интересно исследование М. Horn et al. о влиянии на гемостаз супрессорной терапии тиреоидными гормонами у больных раком щитовидной железы [27]. У 14 пациентов осуществлялись заборы кро- ви на параметры гемостаза во время проведения супрессорной терапии и в состоянии гипотиреоза при отмене L-тироксина для выполнения сканирования с радиоактивным йодом.  Гемостазиологические параметры сравнивались в состоянии гипер- и гипотиреоза, а также с контрольной груп- пой. При гипертиреозе в сравнении с гипотиреои- дным  состоянием  выявлено  повышение  уровня фрагментов протромбина 1+2, фибриногена, фак- тора VIII, t-PA , PAI-1, при этом значения PAI-1 существенно превышали повышенный уровень t- PA.    Значения    же    протеина    С    и    плазмин- антиплазминового  комплекса  были  ниже,  чем  в фазе гипотиреоза. Уровни фибриногена, протро- мбина 1+2, t-PA , PAI-1, PAI-1/t-PA при гипертире- озе  превышали  и  контрольные  значения.  Таким образом,  на  биохимическом  уровне  тиреоидные гормоны вызывают протромботический и антифи- бринолитический эффекты.

Y. Li et al. исследовали высвобождение t-PA сосу- дистыми эндотелиальными клетками у 33  боль- ных с болезнью Грейвса–Базедова после веноз- ной окклюзии в течение 10 минут. Повторно об- следовали больных через 30 дней после лечения радиоактивным иодом. У лиц, не получавших тиреостатики, и тех, кто оставался гипертиреоидным после лечения, базальный уровень t-PA и его вы- свобождение были значительно ниже, чем в контрольной группе и у пациентов, достигших эутиреоза; в то же время отмечалось повышение PAI-1 и vWF [34].

Существуют работы, указывающие на состояние гипокоагуляции при гипертиреоидных состояниях [1, 42, 45, 47]. Известно, что тиреотоксикоз характеризуется  повышенным  потреблением  витамин К-зависимых факторов свертываемости крови II, VII, X за счет ускорения скорости метаболизма [9,30]. Возможно, при длительном повышении уров- ня T3  и T4 развивается гипокоагулемия потребле- ния, т.е. не исключено вторичное происхождение гипокоагулемии.   Причиной   кровоточивости   при гипертиреозе могут стать хрупкость капилляров, тяжелое поражение печени, вызванное тиреотоксикозом,   и   вторичная   сердечная   недостаточность.

Суммируя  влияние  тиреоидной  дисфункции  на различные  гемостатические  параметры,  можно сделать вывод о состоянии гиперкоагуляции у больных с тиреотоксикозом, в то время как выраженный гипотиреоз характеризуется тенденцией к кровотечению [21, 56–58]. При субклиническом и легком   гипотиреозе   некоторые   исследователи, напротив,  отмечают увеличение риска тромбоза[12].

Обсуждается  несколько  механизмов  гиперкоагуляции при тиреотоксикозе, при этом именно эндотелиальные клетки играют ключевую роль. Эндо- телий представляет собой метаболически актив- ную ткань, синтезирующую и секретирующую раз- личные биологически активные вещества. При ги- пертиреозе увеличен уровень некоторых выделя- емых эндотелием протеинов, включая vWF, фиб- ронектин, PAI-1, TFPI, причем после проведенного лечения наблюдается нормализация их значений [6, 40, 42, 47]. У больных тиреотоксикозом имеет место также повышение уровня растворимых ад- гезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E -, L — и P- селектинов, других эндотелиальных молекул, та- ких как эндотелин-1, тромбомодулин [40, 41, 55,62]. Согласно общепринятой точке зрения, в фи- зиологических  условиях  образование  и  выделе- ние  атромбогенных  веществ  преобладает  над тромбогенными,  и  это  является  обязательным условием  тромборезистентности  сосудов.  Изме- нение тиреоидной функции приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушению тонкого баланса в системе коагуляции и фибринолиза.

 В процессе активации эндотелия большое значе- ние имеют гипердинамический тип кровообраще- ния, адренергическая нервная система, цитокины. Характерный для тиреотоксикоза тип кровообра- щения с увеличением сердечного выброса приво- дит к возрастанию напряжения сдвига в кровенос- ных сосудах. В эндотелии присутствуют «механо- сенсоры», реагирующие на воздействие гемоди- намических факторов. Напряжение сдвига моду- лирует экспрессию эндотелиальных генов и таким образом влияет на синтез тромборегуляторов [3].

Активация автономной нервной системы и адренергические стимулы в условиях тиреотоксикоза приводят к повышению сывороточной концентрации vWF, t-PA и фактора VIII [8, 9]. В некоторых исследованиях         β-адреноблокаторы предупреждают увеличение vWF и фактора VIII в ответ на стимуляцию  адреналином  [36].  Однако  в  других работах  при  назначении  β-адреноблокаторов  в отличие от тиреостатиков не отмечено снижения повышенных значений эндотелиальных протеинов[9].

Возможно, цитокины являются медиаторами акти- вации эндотелиальных клеток. В литературе сообщалось о возрастании vWF в ответ на воздействие IL-6, длительная стимуляция IL-1 приводит к увеличению  высвобождения  vWF  из  эндотелиа- льных клеток [10, 54]. Некоторые цитокины (IL-1, TNF  -α)  подавляют  фибринолитическую  актив- ность крови, главным образом за счет увеличения синтеза и секреции PAI-1 [3]. TNF -α один либо в комбинации с INF -γ участвует в регуляции транс- крипции гликопротеина Ibα (GP Ibα), обеспечива- ющего взаимодействие vWF с эндотелием [7]. У больных тиреотоксикозом уровни TNF -α, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12 повышены [17, 25, 53, 60]. Измене- ние сывороточного уровня цитокинов может при- водить к нарушению высвобождения выделяемых эндотелием веществ, что лежит в основе гиперко- агуляции.

Предполагаемым  медиатором,  вызывающим  по- вышение vWF при гипертиреозе, считают аргинин- вазопрессин   (AVP).   Гипертиреоидные   больные имеют высокий уровень AVP в сравнении с паци- ентами контрольной группы. После коррекции ти- реоидного статуса значения AVP возвращаются к норме. Инфузия AVP или его аналога десмопрессина приводит к увеличению плазменной концентрации vWF у здоровых лиц [5]. Исходя из этого высказано предположение, что повышение уровня тиреоидных гормонов вызывает возрастание кон- центрации эндогенного AVP и соответственно гиперкоагуляции.

Существует также альтернативная теория, пред- полагающая  снижение  активности  фибринолиза как причину гиперкоагуляции при тиреотоксикозе. Она основывается на том, что у гипертиреоидных пациентов снижен уровень t-PA и увеличена кон- центрация его ингибитора PAI-1 [20, 27, 34]. Не исключено, что этот механизм лежит в основе ги- перкоагуляции  при  тиреотоксикозе.  Однако,  не- смотря  на  проведенные  исследования  и  выска- занные предположения, причины, лежащие в ос- нове гиперкоагуляции при данной патологии, ос- таются до конца не выясненными, и иммуноцито- киновые механизмы рассматриваются в патогене- зе гемостатических нарушений наряду с прямым действием гормонов щитовидной железы на гемо- стаз [21, 38]. В пользу последнего предположения говорят   разнонаправленность   гемокоагуляцион- ных нарушений при гипо- и гипертиреозе, а также нормализация большинства показателей гемоста- за при восстановлении эутиреоза. Однако идио- патическая тромбоцитопеническая пурпура, гиган- токлеточный артериит, вторичный антифосфоли- пидный синдром, приобретенная тромбофилия в отдельных случаях ассоциируются с аутоиммун- ными  заболеваниями  щитовидной  железы  [37]. Вероятно, как непосредственное нарушение гор- монального статуса, так и аутоиммунные механи- змы   модифицируют   патофизиологические   про- цессы  первичного  и  вторичного  гемостаза,  что приводит к кровотечению и тромбозу.

Тем не менее, взаимосвязью между тиреоидными гормонами и системой коагуляции клиницисты ча- сто пренебрегают. Остается открытым вопрос о необходимости  коррекции  гемо-стазиологических нарушений при тиреотоксикозе, что особенно ак- туально при высоком риске тромбоза. Известно, что  фибрилляция  предсердий  непосредственно ассоциирована   с   состоянием   гиперкоагуляции, при  ее  возникновении  на  фоне  тиреотоксикоза риск  тромбоэмболий  еще  выше  [16].  Подобная опасность существует в случае сочетания иммун- ного  тиреотоксикоза  с  аутоиммунной  офтальмо- патией при необходимости использования высо- ких  доз  глюкокортикостероидов,  которые  также индуцируют состояние гиперкоагуляции. Описаны клинические случаи тромбоза вен, синусов головного мозга, тромбоэмболий легочной артерии, со- судов почек у больных, находившихся на кортикостероидной  терапии  [56].  На  сегодняшний  день решение о назначении антитромботической терапии больным с тиреотоксикозом и мерцательной аритмией основывается на существующих факторах риска инфаркта мозга [23, 29].

 Таким образом, различные нарушения коагуляции и фибринолиза наблюдаются у пациентов с гипе- рфункцией  щитовидной  железы  и  могут  проявляться  как  субклиническими  лабораторными  из- менениями,  так  и  клинически  значимыми  расстройствами коагуляции. Необходимы новые качес- твенные исследования этой проблемы с изучени- ем экономической эффективности корригирующей терапии.

Литература

1.  Ковалев А.П. // Врачебное дело. – 1990. – Т.3. – С. 75–78.

2.  Насонов Е.Л. // Антифосфолипидный синд- ром. – М., 2004. – С. 58–72.

3.  Петрищев Н.Н., Папаян Л.П. Физиологичес- кие механизмы, принципы диагностики основных  форм  геморрагических  заболеваний:учебное пособие. – СПб., 1999.

4.  Сулкарнаева Г.А. Внутрисосудистое сверты- вание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе:автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Тюмень,2007.

5.  Arnaout M.A., Awidi A.S., el-Najdawi A.M. et al.// Acta Endocrinol. (Copenh.). – 1992. – Vol.126. – P. 399–403.

6.  Baumgartner-Parzer S.M., Wagner L., ReiningC. et al. // J. Endocrinol. – 1997. – Vol. 154. –P. 231–239.

7.  Beacham D.A., Tran L.P., Shapiro S.S. // Blood.– 1997. –Vol. 89. – P. 4071–4077.

8.  Bloom A.L. // Mayo Clin. Proc. – 1991. –Vol. 66.– P. 743–751.

9.  Burggraaf J., Lalezari S., Emeis J.J. et al. // Thyroid. – 2001. – Vol. 11, N 2. – P. 153–160.

10. Burstein S.A. // Stem Cells. – 1994. – Vol. 12. –P. 386–393.

11. Chadarevian R., Bruckert E., Ankri A. et al. // Thromb. Haemost. – 1998. – Vol. 79. – P. 99–103.

12. Сhadarevian R., Bruckert E., Leenhardt L. et al.// J. Clin. Endocrin. Metab. – 2001. – Vol. 86, N2. – P. 2732–2737.

13. Chu A.J. // Front. Biosci. – 2006. – Vol. 11. – P.256–271.

14. Coban  E.,  Aydemir  M.  //  Medical  Science Monitor. – 2008. – Vol. 14, N 1. – P. 42–46.

15. Coban E., Aydemir M., Yazicioglu G. et al. // J.Endocrin. Invest. – 2006. – Vol. 29. – P. 197–200.

16. Conway D.S.G., Buggins P., Hughes E. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P.2075–2082.

17. Diez J.J., Hernanz A., Medina S. et al. // Clin.Endocrin. (Oxf.). – 2002. – Vol. 57. – P. 515–521.

18. Dörr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al.// J. Clin. Endocrin. Metab. – 2006. – Vol. 91, N2. – P. 530–534.

19. Erem  C. //  Clinical Endocrinology.  – 2006. –Vol. 64. – P. 323–329.

20. Erem  C.,  Ersoz  H.O.,  Karti  S.S.  et  al.  //  J.Endocrin. Invest. – 2002. – Vol. 25, N 4. – P.345–350.

21. Franchini M. // Hematology. – 2006. – Vol. 11, N 3. – P. 203–208.

22. Franklyn J. A., Sheppard M.C., Maisonneuve P.// JAMA. – 2005. – Vol. 294, N 1. – P. 71–80.

23. Fuster  V.,  Rydén  L.E.,  Cannom  D.  et  al.  // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 257–354.

24. Gullu    S.,    Sav   H.,    Kamel    N.   //    Eur.    J.Endocrinology. – 2005. – Vol. 152. – P. 355–361.

25. Hidaka Y., Okumura M., Shimaoka Y. et al. // Thyroid. – 1998. – Vol. 8. – P. 235–239.

26. Homoncik M., Gessl A., Ferlitsch A. et al. // J.Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 8. –P. 3006–3012.

27. Horne M.K., Singh K.K., Rosenfeld K.G. et al. // J. Clin. Endocrin. – 2004. — Vol. 91, N 9. – P.4469–4473.

28. Kaeng  W.L.,  Gregory  Y.H.L.  //  Arch.  Intern.Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 2368–2392.

29. Karla  L.,  Lip  G.Y.H.  and  on  behalf  of  the Guideline  Development  Group  for  the  NICE clinical guideline for the management of atrial fibrillation // Heart. – 2007. – Vol. 93. – P. 39–44.

30. Kellett H.A., Sawers J.S.A., Boulton F. E. et al.// Q. J. Med. – 1986. – Vol. 225. – P. 43–51.

31. Kickler  T.  S.  //  Transfusion  Alternatives  in Transfusion Medicine. – 2006. – Vol. 2. – P. 79–85.

32. Klein I., Ojamaa K. // New Engl. J. Med. – 2001.– Vol. 344. – P. 501–509.

33. Ladenson P.W. // J. Clin. Endocrin. Metab. –1993. – Vol. 77. – P. 332–333.

34. Li Y., Chen H., Tan J. et al. // Eur. J. of Clinical Investigation. – 1998. – Vol. 28. – P. 1050–1054.

35. Lip  G.Y.H.,  Lane  D.,  Walraven  C.V.  et  al.  // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 2294–2300.

36. Liu L., Wang X., Lin Z. et al. // Endocrin. Res. –1993. – Vol. 19. – P. 123–133.

37. Marongiu F., Cauli C., Mariotti S. // J. Endocrin.Invest. – 2004. – Vol. 27, N 11. – P. 1065–1071.

38. Marongiu  F.,  Conti  M.,  Murtas  M.L.  et  al.  // Horm. Metab. Res. – 1991. – Vol. 23, N 12. – P.609–611

39. Metso S., Jaatinen P., Huhtala H. et al. // J.Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 6. –P. 2190–2196.

40. Modzelevska A., Szelachowska M., ZonenbergA. et al. // Endocrin. Pol. – 2006. – Vol. 57, N 3.– P. 202–210.

41. Morikawa Y., Morikawa A., Makino I. // J. Clin.Endocrin. Metab. – 1993. – Vol. 16, N 3. – P.609–614.

42. Morishita E., Hashimoto T., Asakura H. et al. // Thromb. Hemost. – 1998. – Vol. 79, N 5. – P.919–923.

43. Mouton S., Nighoghossian N., Berruyer M. et al.// Eur. Neurol. – 2005. – Vol. 54. – P. 78-80.

44. Napoli R., Guardasole V., Angelini V. et al. // J.Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 1. –P. 250–254.

45. Negrev  N.N.,  Radev  R.Z.,  Velikova  M.S.  // Intern. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2008. –Vol. 21, N 1. – P. 221–226.

46. Nyirenda M.J., Clark D.N., Finlayson A.R. et al.// Thyroid. – 2005. – Vol. 15, N 7. – P. 718–725.

47. Özcan M.A. ,Çömlekçi A., Demirkan F. et al. // Thromb. Res. – 2003. – Vol. 110, N 4. – P.243–247.

48. Presti C., Hart R.G. // Amer. Heart J. – 1989. –Vol. 117. – P. 976–977.

49. Rennie  J.A.,  Bewsher  P.D.,  Murchison  L.E., Ogston D. // Acta Hematol. – 1978. – Vol. 59, N3. – P. 171–177.

50. Rogers J.S., Shane S.R. // J. Lab. Clin. Med. –1983. – Vol. 102, N 3. – P. 444–449.

51. Rogers J.S., Shane S.R., Jencks F.S. // Ann.Intern. Med. – 1982. – Vol. 97. – P. 713–716.

52. Shih  C.H.,  Chen  S.L.,  Yen  C.C.  et  al.  // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 2804–2814.

53. Siddiqi A., Monson J.P., Wood D.F. et al. // J.Clin. Endocrin. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P.435–439.

54. Sixma J.J., de Groot P.G. // Mayo Clin. Proc. –1991. – Vol. 66. – P. 628–633.

55. Soma  M.,  Maeda  Y.,  Matsuura  R.  et  al.  // Rinsho. Byori. –1997. – Vol. 45, N 1. – P. 77–81.

56. Squizzato A., Gerdes V.E.A, Ageno W. et al. // Intern. Emerg. Med. – 2007. – Vol. 2. – P. 76–83.

57. Squizzato A., Gerdes V.E.A, Brandjes D.P.M. et al. // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 2302–2310.

58. Squizzato A., Romualdi E., Büller H.R., GerdesV.E.A. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. –Vol. 92, N 7. – P. 2415–2420.

59. Stam J. // Adv. Neurol. – 2003. – Vol. 92. – P.225–232.

60. Tamaru  M.,  Matsuura  B.,  Onji  M.  //  Eur.  J.Endocrin. – 1999. – Vol. 141. – P. 111–116.

61. Verbene H.J., Fliers E., Prummel M.F. et al. // Thyroid. – 2000. – Vol. 10, N 7. – P. 607–610.

62. Wenisch  C.,  Myskiw  D.,  Gessl  A.  //  J.  Clin.Endocrin. Metab. – 1995. – Vol. 80, N 7. – P.2122–2126.

Медицинские новости. – 208 . – №11.

Источинк: www.mednovosti.by

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook

Самое популярное