Панкреатит: описание заболевания. Результаты проведенных исследований.
Л. В. Винокурова, доктор медицинских наук, И. С. Шулятьев, кандидат медицинских наук, Г. Г. Варванина, доктор медицинских наук, В. Н. Дроздов, доктор медицинских наук, профессор, ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва,
Панкреатит — заболевание, которым страдает наиболее трудоспособная часть населения. Частота его неуклонно растет, а диагностика и лечение представляют значительные трудности.
По мере прогрессирования заболевания хронический панкреатит (ХП) сопровождается развитием функциональной панкреатической недостаточности вследствие потери функционирующей паренхимы органа из-за воспалительной деструкции и формирования фиброза ткани. Секреция поджелудочной железы (ПЖ) играет ключевую роль в реализации пищеварения в целом и в реализации пищеварения в тонкой кишке — в особенности [1]. Фиброз и атрофия ПЖ приводит, помимо снижения секреции ферментов, также к уменьшению секреции бикарбонатов и существенному снижению объема панкреатического секрета. При ХП фиброзная инфильтрация ведет к уменьшению количества островков Лангерганса и их дисфункции. Гормоны, вырабатывающиеся в клетках островков, оказывают влияние на функцию ацинарных клеток: инсулин усиливает выделение панкреатического сока, а соматостатин и панкреатический полипептид ингибирует секрецию энзимов [2, 3]. В настоящее время выявлено, что топографическое расположение островков и ацинарной ткани позволяет осуществлять регуляцию экзокринной функции ПЖ через островки, что подтверждается открытием портального капиллярного круга кровообращения ПЖ, наличие которого обеспечивает попадание гормонов непосредственно из островков на соседние ацинусы. Артериальное кровоснабжение осуществляется сначала через альфаи дельта-клетки, и только потом кровь попадает к бета-клеткам. Гормоны, секретируемые альфаи дельта-клетками, могут в высокой концентрации достигать бетаклеток и затем — ацинарной ткани ПЖ [4]. В эксперименте показано, что инсулин повышает транспорт глюкозы и аминокислот в ацинарной ткани, синтез и фосфорилирование белков, холецистокинининдуцированную секрецию амилазы [5]. Гипоинсулинемия приводит к ингибированию роста ацинарных клеток и синтеза панкреатических энзимов [6]. С другой стороны, выявлено участие гастроинтестинальных гормонов в регуляции секреторной деятельности бета-клеток. Продемонстрировано стимулирующее влияние на секрецию инсулина секретина, холецистокинина, гастрина — гормонов, регулирующих экзокринную функцию ПЖ [7, 8].
Развитие сахарного диабета (СД) при ХП варьирует между 30–83%. Среди заболеваний поджелудочной железы, сопровождающихся развитием СД, на долю ХП приходится 76%. По данным различных авторов признаки развития СД при ХП алкогольной этиологии выявляются в 30–50% случаев. Панкреатогенный СД ухудшает качество жизни и является самостоятельным фактором риска смертности при ХП [9–14]. Иммуноцитохимическими исследованиями ткани ПЖ установлено, что снижение секреции инсулина у больных ХП является следствием уменьшения количества бета-клеток островков Лангерганса [15, 16]. Эти изменения зависят от степени воспалительного процесса в ПЖ, длительности и тяжести заболевания. Так, у больных с кальцинозом, перенесших обширный панкреанекроз, нарушения эндокринной функции в той или иной степени выявляются в 90% случаев [17]. Повышение плазменного уровня амилина у больных ХП может являться, по мнению ряда авторов, маркером нарушения эндокринной функции при панкреатитах [18]. Пока сохраняется 20–40% бета-клеток, глюкоза и уровень инсулина в крови при ХП находятся в пределах нормы [2, 7]. Выделение же инсулина на стимуляцию глюкозой чаще всего снижается. Больные с панкреатическим диабетом имеют сниженную инсулиновую активность. Факторы, ответственные за развитие панкреатогенного диабета, включают: снижение массы панкреатических островков и их функции, нарушение секреции гастроинтестинальных гормонов и последствия оперативного лечения панкреатита [15]. Альфа-клетки подвержены деструкции так же, как и бета-клетки, то есть при ХП уровень глюкагона и его резервные возможности могут быть снижены, что способствует развитию гипогликемии. Гипогликемия является частым осложнением СД при ХП, как результат нарушенного отложения гликогена, вследствие неадекватного потребления калорий по причине приема алкоголя или мальабсорбции. Длительная гипогликемия может быть смертельной. Больные с СД, обусловленным ХП, характеризуются нестабильным течением диабета, сниженным потреблением инсулина, устойчивостью к кетоацидозу [19].
Таким образом, в регуляции эндокринной деятельности ПЖ имеет место интегральное воздействие целого ряда гормонов желудочно-кишечного тракта, которые влияют на функцию бета-клеток ПЖ в процессе пищеварения. Инсулин является усилителем и модулятором влияния желудочнокишечных гормонов на ацинарные клетки. С другой стороны, СД 1-го и 2-го типа протекает с нарушением внешнесекреторной функции ПЖ и диспепсическими расстройствами [20–22]. Дефицит инсулина любого генеза рассматривается как основная причина развития фиброза, жировой дегенерации и атрофии ацинарных клеток [23]. Частота развития осложнений при СД, обусловленных ХП, такая же, как и при других формах СД, и зависит от длительности диабета и адекватности терапии[7].
Целью исследования явилось: выявление особенностей течения ХП, осложненного СД, и обсуждение принципов консервативной терапии.
Материалы, методы и результаты исследования
Обследовано 66 больных ХП в возрасте от 30 до 65 лет (55 мужчин и 11 женщин), средний возраст 46,8 ± 9,2 года. Заболевание сопровождалось у 22 (33,3%) больных формированием кальциноза ПЖ, у 13 (19,7%) — кист ПЖ, у 5 (7,6%) диагностирована псевдотуморозная форма ХП и 10 (15,2%) больных имели клиническое и лабораторное подтверждение наличия СД. У 23 (34,9%) больных в период обострения заболевания отмечалось значительное повышение уровня глюкозы крови натощак, а в период ремиссии он колебался в пределах 6,1–6,9 ммоль/л. По поводу осложненного течения ХП проведено 14 резекционных и 11 дренирующих операций на ПЖ. Диагноз ХП был поставлен на основании клинических, инструментальных, лабораторных данных. Этиологическими причинами заболевания у 50 больных было злоупотребление алкоголем, а у 6 — желчнокаменная болезнь, у 10 — этиологическая причина не выяснена.
Внешнесекреторную функцию ПЖ оценивали по результатам дыхательного теста с использованием 13С-триоктанаина, который предназначен для диагностики in vivo внешнесекреторной функции ПЖ, исследования метаболизма жиров. Триглицериды, содержащие различные жирные кислоты, являются основными компонентами природных жиров. Действующее фармакологическое вещество — 1,3-дистерарил-2-(I-13С) октаноилглицерол, меченный стабильным изотопом углерода. Он метаболизируется в два этапа. На первом этапе происходит отщепление 1-13С-каприловой кислоты в позициях 1, 3, происходящее, в основном, под действием липазы, синтезируемой ПЖ. На втором этапе происходит всасывание отщепленных молекул каприловой кислоты и 2-(1-13С)монооктаноилглицерола, которому может предшествовать его расщепление до каприловой кислоты. Каприловая кислота при поступлении в тонкую кишку быстро всасывается, связывается с альбумином крови и через систему портального кровотока либо лимфатическую систему и систему общего кровообращения в составе липопротеинов доставляется в печень. Основной канал метаболизма каприловой кислоты — митохондриальное бета-окисление, приводящее к образованию бикарбонат-иона, содержащего углерод-13, который пополняет бикарбонатный пул крови. Это приводит к увеличению доли углерода-13 в углекислоте выдыхаемого воздуха. 13С-триоктаноин-тест проводился натощак. Процедура проведения занимает 6 часов. Во время исследования больному запрещалось курить, проявлять физическую активность и принимать пищу. Для проведения теста готовили тестовый завтрак. До и после приема тестового завтрака больной проводил сбор образцов выдыхаемого воздуха в специальные пронумерованные коллекторы. В коллектор № 1 — образцы воздуха до приема завтрака, затем с интервалом 30 минут в остальные пронумерованные коллекторы. Вывод о состоянии внешнесекреторной функции ПЖ делается на основании обработки полученных данных по суммарной доле выделенной изотопной метки к исходу шестого часа дыхательного теста. Точкой разделения пациентов с нормальной и нарушенной функцией ПЖ является величина 44%. Если суммарная доля выделяемой метки меньше указанной величины, то это указывает на нарушение внешнесекреторной функции ПЖ.
Содержание С-пептида и антител к инсулину определяли в крови иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов (AccuBind, США; Orgentec, Германия).
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные результаты по данным дыхательного теста свидетельствовали о снижении экзокринной функции ПЖ у больных с ХП как с осложнениями, так и без осложнений при сравнении с нормой 44% (24,3 ± 1,7 и 26,6 ± 1,3% соответственно). Значительное снижение суммарной доли выводимой метки наблюдается у больных с ХП и кальцинозом ПЖ, СД, после резекционных операций по поводу осложнений ХП (табл. 1), и имелись достоверные различия при сравнении с группой больных ХП без осложнений. Уровень же С-пептида в этих группах больных снижался и достоверно отличался при сравнении с группой больных ХП без осложнений (табл. 2), а у больных ХП и СД был снижен до 0,11 ± 0,02 нг/мл, при норме 0,7–1,9 нг/мл, то есть ниже минимальных значений нормы. У больных ХП с нарушением глюкозы натощак уровень С-пептида составил 1,22 ± 0,14 нг/мл, а у больных ХП без признаков нарушения углеводного обмена 1,76 ± 0,12 нг/мл. Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем С-пептида и показателями дыхательного теста у больных ХП после резекционных операций (r = 0,84, p = 0,03). Антитела к инсулину не определялись во всей группе исследуемых больных. При ХП, осложненном СД, у 7 больных выявлялся кальциноз, у 5 — были проведены резекционные операции, 3 больных имели кальциноз ПЖ, и у них проведены резекционные операции на ПЖ. Этиологической причиной панкреатогенного СД, или СД 3-го типа, в нашем исследовании был алкоголь. Таким образом, можно заключить, что у больных ХП при формировании кальциноза ПЖ, резекциях ПЖ можно прогнозировать развитие СД, что подтверждается и литературными данными. Раннее развитие кальцификации и проведение панкреатодуоденэктомии являются факторами риска формирования СД. Так, при наличии кальцификации опасность развития СД увеличивается в 3 раза, а после тотальной панкреатэктомии СД развивается во всех случаях, после резекционных операций на ПЖ в 40–50%. Такие осложнения ХП, как псевдокисты, дуоденостеноз, холедохостеноз, тромбоз селезеночной и воротной вен, не являются факторами риска присоединения СД [24, 25]. Нарушение внешнесекреторной функции ПЖ у больных панкреатогенным СД чаще всего бывает тяжелой степени, то есть экзокринная и эндокринная недостаточность развиваются параллельно. Антитела к инсулину во всей группе исследуемых больных ХП были отрицательные, что еще раз доказывает специфический тип СД при ХП. Антитела к инсулину могут выявляться только при СД 1-го типа [26]. При СД 1-го и 2-го типа экзокринная недостаточность чаще бывает легкой и умеренной. Особое внимание следует обратить на тот факт, что на практике чаще всего неверно диагностируют СД 1-го или 2-го типа, а не СД 3-го типа, но между этими типами СД имеются различия как в патогенетических механизмах развития заболевания, так и в лечебной тактике (табл. 3) [13, 25].
Лечение СД при ХП должно быть индивидуальным и проводится инсулином. Поддержание оптимального уровня глюкозы может предотвратить микроциркуляторные осложнения. В настоящее время инсулинотерапия проводится различными методами с применением различных форм инсулина. Используют, как правило, препараты человеческого генно-инженерного инсулина. Оптимальным является режим интенсифицированной инсулинотерапии с введением инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи и инъекцией инсулина пролонгированного действия перед сном. Такая терапия позволяет имитировать физиологическую секрецию инсулина, при которой имеется базисный уровень гормона в крови и пик его секреции — в ответ на пищевые раздражители. Доза инсулина пролонгированного действия составляет около половины общего количества вводимого инсулина [7, 26]. Кроме того, больные СД при ХП должны обязательно получать ферментную заместительную терапию в адекватных дозах постоянно, что оказывает положительное влияние на компенсацию диабета. Влияние заместительной терапии на метаболизм глюкозы у больных СД, имеющих экзокринную недостаточность ПЖ, остается до конца не решенным. В одних исследованиях было установлено улучшение контроля глюкозы в крови и снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных СД и экзокринной недостаточностью, получавших заместительную терапию, в других — этот эффект отсутствовал, но течение сахарного диабета стало более стабильным [27]. Кроме того, ферментным потенциалом пищеварительных желез обозначается относительное количество синтезируемых железами ферментов, состоящее в прямой зависимости от величины клеточного пула-продуцентов ферментов. У больных ХП с осложненным течением заболевания после ПДР происходит значительное снижение ферментного потенциала ПЖ [28]. Среди препаратов, используемых для ферментной заместительной терапии, можно выделить Креон®. Дозировка препарата — 10 000, 25 000 и 40 000 ЕД ЕФ. При подборе ферментного препарата для заместительной терапии определяющим является активность липазы. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов. Липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении двенадцатиперстной кишки (ДПК) из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов. При снижении рН в ДПК происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира. Доза препарата при СД, обусловленном ХП, обычно не менее 25 000–40 000 ЕД ЕФ на один прием и не менее 100 000–180 000 ЕД ЕФ в сутки. О необходимости применения высоких доз ферментных препаратов у больных с тяжелой степенью панкреатической недостаточности имеются указания в литературных источниках последних лет [29].
Литература
1. Beger H. G., Matsuno S., Cameron J. L. (ed.) Diseases of the Pancreas. Springer, Berlin Heidlberg New York. 2008. 949 p.
2. Кloppell G., Maillet B. Pathology of acute and chronic pancreatitis // Pancreas. 1993. Vol. 8. P. 659–670.
3. Leeson T. S., Paparo F. F. Text/Atlas of Hystology. Philadelphia; L. Toronto, 1988. P. 463–475.
4. Keller J., Layter P. Acinar-islet interactions: Pancreatic exocrine insufficiency in diabetes mellitus In: Johnson C. D., Imre C. W. et. al. Pacreas disease: Basic science clinical management. London, 2004. 21. P. 267–278.
5. Karlsson Sven, Ahren B. O. Cholecystokinin and Regulation of Insulin Secretion // Scand. J.Gastroenterol. 1992. Vol.27. P. 161–165 m.
6. Czako L., Hegyi H., Rakonczay J. Z., Jr. et. al. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevanc // Pancreatology. 2009, vol. 9 (4), p. 351–359.
7. Pedersen N., Larsen S., Seidelin J. B., Nielsen O. H. Alcohol Modulates Levels of Interleukin — 6 and Monocyte Chemoattractant Protein — 1 in Chronic Pancreatitis // Cand. J. of Gastrenter. 2004. Vol. 39, № 3, p. 277–282.
8. Sjoberg R. J., Ridd G. S. Pancreatic diabetes mellitus // Diabetes Care. 1989, vol. 12, 715–724.
9. American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care.2007. Vol. 30, S42-S47.
10. Diem P. Pathogenesis and treatment of diabetes secondary to chronic pancreatitis. In: Buchler M. W., Friess H., Uhl W., Malfertheiner P. (eds). Chronic Pancreatitis. Novel Concepts in Biology and Therapy. Berlin, Blackwell, 2002, 355–358 p.
11. Angelopoulos N., Dervenis C., Goula A. et al. Endocrine pancreatic insufficiency in cronic pancreatitis // Pancreatology 2005, vol. 5, p. 122–131.
12. Koizumi M., Yoshida Y., Abe N. Pancreatic diabetes in Japan // Pancreas 1998. Vol. 16, p. 385–391.
13. YunFeng Cui, Andersen D. K. Pancreatogenic Diabetes: Special Considerations Management //Pancreatology. 2011, vol. 11, № 3, p. 279–294.
14. Винокурова Л. В., Астафьева О. В. Взаимодействие экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы при хроническом алкогольном панкреатите // Эксперимент. и клиническая гастроэн. 2002, № 4, с. 58–60.
15. Бондарь Т. П., Козинец Г. И. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений. М.: Изд. МИА. 2003. 87 с.
16. Malka D., Hammel P., Sauvenet A. et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis //J. Gastroenterology. 2000, vol. 119, p. 1324–1332.
17. Садоков В. А. Клиническое течение алкогольного панкреатита // Тер. архив. 2003, № 3, с. 45–48.
18. Gasiorowska A., Orszulak-Michalak D., Kozlowska A., Malecka-Panas E. Elevatad lasting plasma level of islet amyloid polypeptide (IAPP) in chronic alcoholic pancreatitis (CAP) // Hepatogastroenterology.2003, vol. 50 (49), p. 258–262.
19. Wakasugi H., Funakoshi A., Iguchi H. Clinical assessment of pancreatic diabetes caused by chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. 1998, vol. 33, p. 254–259.
20. Севергина Э. С. Инсулинзависимый сахарный диабет — взгляд морфолога. М.: ВИДАР, 2002.149 с.
21. Spandens A., El-Salhy V., Suhr O. et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms in young and middle — aged diabetic patients // Scandinavian J. of Gastroenteroliogy. 1999, vol. 34, № 12, p. 1196–1202.
22. Malka D., Hammel P., Sauvanet A. et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pacreatitis //Gastroenterology. 2000, vol. 119, p. 1324–1332.
23. Морозова Н. Н. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы при начальных формах сахарного диабета // Клин. медицина. 1980, № 1, с. 69–72.
24. Malka D., Levy Ph. Acinar-islet cell interactions: Diabetes mellitus in cronic pancreatitis. In: Johnson C. D., Imrie C. W. Pancretic disease: Basic science and clinical manfgement. London, 2004, 20, p. 251–266.
25. Губергриц Н. Б., Казюлин А. Н. Метаболическая панкреатология. Донецк: «Лебедь», 2011. 460 с.
26. Шустов С. Б., Халимов Ю. Ш., Баранов В. Л., Потин В. В. Эндокринология в таблицах и схемах. М.: МИА. 2009. 654 р.
27. Пасечников В. Д. Может ли заместительная терапия при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы улучшить течение сахарного диабета // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2011, т. 4, № 4, р. 196–198.
28. Коротько Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез. Краснодар, 2011. 143 с.
29. Dominguez-Munoz J. Enrigue. Clinical Pancreatology for Practising Gastroenterologists and Surgeons. 2007. 535 р.
Комментировать