Модификация традиционных НПВП как метод повышения их безопасности и удобства применения

Нестероидные противовоспалительные препараты. Фиксированная комби­нация напроксена и эзомепразола. Тенденции.

Д.м.н. А.Е. Каратеев, ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — надежный, но несовершенный инструмент противоболевой терапии [1-3]. НПВП появились на фар­макологическом рынке в конце XIX в.: первым предста­вителем этой группы следует считать феназон, «дебют» которого состоялся в 1884 г, за 14 лет до начала продаж ацетилсалициловой кислоты (АСК) [4, 5]. С тех пор НПВП уверенно держат лидирующую позицию среди анальге­тиков, и нет такой области медицины, в которой необхо­димость контроля боли не предполагала бы использова­ние этих препаратов. Однако, несмотря на длительную эволюцию, НПВП так и не избавились от своего важней­шего недостатка, который обнаружился в первые же го­ды их клинического применения, — негативного влияния на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [1, 4-6]. И сегодня, как и 100 лет назад, назначающий НПВП доктор всегда балансирует между их эффективностью и риском разви­тия серьезных осложнений. Причем, к сожалению, про­блемы безопасности НПВП не ограничиваются только патологией ЖКТ; не меньшее значение имеют неблаго­приятные реакции (НР) со стороны сердечно-сосуди­стой системы (ССС) и почек [1, 7].

Разумеется, все годы использования НПВП фарма­кологи предпринимали попытки улучшить эти препараты, снизив частоту побочных эффектов без ущерба для их обезболивающего и противовоспалительного потенциа­ла: создать, образно говоря, «безопасный аспирин». Это стремление привело к нынешнему разнообразию НПВП. Так, за относительно короткий промежуток — с конца 1960-х до начала 1970-х гг в клиническую практику вошли индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам и ряд других, менее известных российским врачам препаратов; наконец, появился «золотой стан­дарт» этого класса — диклофенак. К середине 1990-х гг. в арсенале врачей находилось уже более 20 различных НПВП. Однако ни один них не удовлетворял в полной ме­ре ожидания практикующих врачей, и если по удобству применения новые представители этой лекарственной группы однозначно превосходили АСК, то их преимуще­ства в плане безопасности оказались очень сомнитель­ными. Достаточно сказать, что проблема осложнений со стороны ЖКТ, ассоциированных с использованием НПВП, приобрела свое глобальное значение именно в годы рас­цвета производства этих лекарств [8].

Ситуация изменилась после открытия изомеров циклооксигеназы (ЦОГ) и создания нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 (селективные НПВП) [8-10]. Вероятно, первым препаратом этого типа следу­ет считать нимесулид, обладающий преимущественной селективностью в отношении ЦОГ-2 и появившийся на фармакологическом рынке еще в 1985 г. [11]. Тем не ме­нее официально эру новых лекарств открыл мелоксикам, который был представлен своими создателями именно в качестве препарата, избирательно блокирующего ЦОГ-2 [5, 12]. Правда, как оказалось в дальнейшем, мелоксикам далек от совершенства: его селективность достаточно умеренна, и осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема этого препарата могут возникать, хотя суммарно реже, чем при использовании традиционных НПВП [13, 14].

Следом за мелоксикамом на рынок вышли истинно селективные НПВП — коксибы (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, лумирококсиб и эторикоксиб); с их по­явлением, казалось, проблема безопасного применения НПВП близка к своему решению [9, 10]. К сожалению, этого не случилось: печальной памяти «кризис коксибов», разразившийся после выявления негативного действия новых препаратов на ССС [15, 16], а затем феномен эторикоксиба (который, как показали данные крупнейшего исследования MEDAL, не отличался по частоте развития ЖКТ-кровотечений от диклофенака) [17], заставили рас­статься с мечтой о создании «безопасного аспирина».

Другой путь улучшения НПВП — сочетание этих пре­паратов со средством, способным снизить риск разви­тия НР. Эта идея легла в основу создания целой серии препаратов, представляющих собой комбинацию НПВП и гастропротектора — препарата, снижающего веро­ятность повреждения слизистой оболочки (СО) верхних отделов ЖКТ. В конце 1980-х гг. в клиническую практику вошел мизопростол, представляющий собой синтети­ческий аналог простагландина (ПГ) Е₂. Мизопростол предотвращает негативное воздействие НПВП на сли­зистую (которое, как известно, определяется подавле­нием ЦОГ-1 опосредованного синтеза цитопротективных ПГ) и весьма эффективно снижает риск развития язв желудка и ЖКТ-кровотечения, связанный с приемом этих лекарств [18]. На его основе был создан комбини­рованный препарат, содержащий 50 мг диклофенака и 200 мкг мизопростола [19]. Клинические испытания подтвердили, что новое средство гораздо безопаснее, чем диклофенак; препарат получил широкое распро­странение и с середины 1990-х гг. начал использоваться и в нашей стране. К сожалению, мизопростол имеет ряд неприятных НР — прежде всего появление гастралгий и диареи. Эти побочные эффекты достались и комбини­рованному препарату, что существенно ограничило его популярность. Поэтому после внедрения в клиническую практику селективных НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) он потерял свое значение и в настоящее время практически не используется.

Сегодня основным средством для профилактики поражения верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП стали ИПП [6, 7]. Они эффективны, удобны в ис­пользовании и хорошо переносятся. Использование ИПП позволило создать серию «защищенных» НПВП — как раздельную, так и фиксированную (в виде 1 таблет­ки) комбинацию этих препаратов. К ним относятся напроксен + лансопразол, диклофенак + омепразол + пантопразол, а также кетопрофен + омепразол [20-23].

После серии масштабных и весьма удачных клинических исследований [24, 25] на мировой фармакологический рынок (в т. ч. российский) вышла фиксированная комби­нация напроксена и эзомепразола (табл. 1).

Кроме этого, в США зарегистрировано лекарство, содержащее 800 мг ибупрофена и Н₂-блокатор фамотидин 26,5 мг. Идея использовать Н₂-блокатор в качестве гастропротективного агента связана со стремлением избежать ряда побочных эффектов, свойственных ИПП, — прежде всего негативного взаимодействия с рядом антитромботических средств, таких как клопидогрел. Хотя гастропротективный эффект Н₂-блокаторов сла­бее, чем у ИПП, этот недостаток должно компенсиро­вать использование последнего в высокой дозе: так, при условии приема по 1 таблетке 3 р./сут суточная до­за фамотидина будет составлять 80 мг [26].

Не вызывает сомнений, что сочетание с ИПП спо­собно существенно повысить безопасность НПВП — это несомненное преимущество комбинированных препа­ратов. С другой стороны, они имеют и очевидные недо­статки. Так, ИПП и Н₂-блокаторы защищают лишь верх­ние отделы ЖКТ, но не предохраняют от повреждения нижележащие отделы; при этом хорошо известно, что НПВП могут вызывать осложнения со стороны тонкой кишки (так называемая НПВП-энтеропатия), клиниче­ское значение которых очень существенно [27]. Кроме того, антисекреторные средства сами могут вызывать серьезные НР — например, продолжительное использо­вание ИПП ассоциируется с повышением риска разви­тия кишечных инфекций, в т. ч. псевдомембранозного колита (вызванного Clostridium difficile), прогрессированием остеопороза, негативным фармакологическим взаимодействием с рядом важных лекарств и др. [28].

Другой путь улучшения НПВП заключается в измене­нии их собственной химической структуры с формирова­нием у новой молекулы определенных гастропротективных свойств. Эта идея была реализована при создании ликофелона. Этот оригинальный представитель группы НПВП обладает способностью блокировать не только ЦОГ-2, но и 5-липооксигеназу (ЛОГ) — фермент, отве­чающий за синтез лейкотриенов, играющих важную роль в развитии воспаления и повреждения слизистой ЖКТ. Некоторые эксперты считают, что ликофелон обладает заметным преимуществом по переносимости в сравне­нии с традиционными НПВП — прежде всего в отноше­нии ЖКТ [29]. Кроме того, блокада 5-ЛОГ способна вли­ять на развитие «цитокинового каскада», лежащего в ос­нове прогрессирования ревматических заболеваний [30]. Так, в крупном 2-летнем (!) исследовании, в кото­ром ликофелон сравнивался с напроксеном у 355 боль­ных остеоартрозом (ОА), новый препарат демонстриро­вал отчетливое замедление разрушения суставного хря­ща, т. е. значимое хондропротективное действие [31]. К сожалению, этот интересный препарат пока не вышел за границы клинических испытаний, поэтому оценка его клинического потенциала остается делом будущего.

Другим направлением модификации структуры НПВП является создание молекул действующих ве­ществ, содержащих NO-группу, — так называемые ингибирующие ЦОГ донаторы окиси азота (NO) (CINOD-cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donator) [10, 32, 33].

NO относится к числу наиболее важных передатчи­ков биологических сигналов, который принимает уча­стие в регуляции многих физиологических процессов. С его действием связывают замедление агрегации тром­боцитов и миграции нейтрофилов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. В области воспаления и повреждения NO (как и ПГ) способен вы­ступать в негативной роли медиатора боли, вызываю­щего сенситизацию и прямую стимуляцию перифери­ческих болевых рецепторов. Синтез этой маленькой мо­лекулы происходит при помощи фермента NO-синтетазы (NOS), которая отщепляет NO от аминокислоты L-аргинина с образованием L-цитруллина. Определены не­сколько изоформ NOS, одни из которых являются кон­ститутивными (эндотелиальная — e-NOS и нейрональная — n-NOS); при этом синтез NO в области патологи­ческого процесса связывается с «работой» i-NOS — ин­дуцируемой формой данного фермента [32, 33].

Для СО желудка NO является важным фактором: усиливает кровоток, репарацию эпителиоцитов, пре­пятствует развитию воспаления (во многом благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов) и блокирует свободнорадикальные процессы. Любопытно отметить, что основное количество этого вещества образуется при участии «провоспалительной» i-NOS, экспрессируемой в ответ на повреждение эпителиальных клеток такими факторами агрессии, как Helicobacter pylori, НПВП и соляная кислота [32, 33].

Таким образом, экзогенное повышение концентра­ции NO в СО может быть эффективным методом гастропротекции. Этот факт подтверждают данные, получен­ные в ходе одного масштабного популяционного иссле­дования. Испанские исследователи A. Lanas et al. про­вели анализ влияния НПВП и различных гастропротективных препаратов на риск развития ЖКТ-кровотечений; исследуемой группой стали 2777 больных, у кото­рых возникло данное осложнение, а 5532 лиц, не имев­ших подобных проблем, составили соответствующий контроль. Прием НПВП сам по себе резко повышал опасность кровотечения — отношение шансов (ОШ) со­ставило 5,6. В то же время сопутствующий прием ИПП и Н₂-блокаторов снижал данный риск: ОШ 0,33 и 0,65 со­ответственно. Такое же уменьшение риска осложнений со стороны ЖКТ отмечалось, если больные регулярно использовали нитропрепараты для лечения заболева­ний ССС — ОШ составило 0,48 [34].

Развитием идеи CINOD как нового класса «защищен­ных» НПВП стал напроксинод, представлявший собой модифицированный напроксен с донатором NO-группы. Его создатели надеялись добиться существенного повы­шения безопасности препарата, причем в отношении не только ЖКТ, но и ССС. К сожалению, эти надежды в пол­ной мере не оправдались. В 2005 г были представлены результаты 6-месячного рандомизированного контроли­руемого исследования (РКИ), в котором проводилось сравнение напроксинода 1500 мг/сут и обычного напроксена 1000 мг/сут у 970 больных ОА. Число язв верх­них отделов ЖКТ, возникших на фоне приема напроксинода, было несколько меньшим, чем в контрольной груп­пе, — 9,7 и 13,7%, однако различие это оказалось стати­стически незначимым [35]. Поскольку результаты клини­ческих испытаний не подтвердили явного преимущества напроксинода, эта перспективная разработка так и не вошла в широкую клиническую практику [36].

К счастью, создание классических CINOD — не един­ственный подход к использованию гастропротективных свойств NO для снижения риска осложнений НПВП. Но­вым представителем «защищенных» НПВП, защитные свойства которого (помимо ряда других фармакологи­ческих свойств, указанных ниже) связаны со способ­ностью индуцировать образование NO в слизистой ЖКТ, стал амтолметил гуацил (АМГ). Этот препарат пред­ставляет собой модификацию молекулы хорошо извест­ного на Западе «традиционного» НПВП толметина. Толметин используется в клинической практике более 40 лет, это надежный анальгетик с выраженными противо­воспалительными свойствами, доказавший хороший те­рапевтический потенциал и при купировании острой бо­ли, и при лечении хронических ревматических заболе­ваний. Весьма показательно, что в США толметин заре­гистрирован для использования в педиатрической прак­тике у детей с 2-летнего возраста [37, 38].

Модификация толметина проводилась путем введе­ния в его состав аминокислоты ванилина, что позволило существенно изменить его фармакологические свой­ства. АМГ в отличие от своего предшественника при­обрел отчетливые гастропротективные свойства. Это в первую очередь определяется подавлением активности ингибиторов i-NOS, что обеспечивает значительное по­вышение концентрации NO в СО ЖКТ [39, 40]. Это под­тверждает, в частности, работа G. Coruzzi et al., которые показали многократное нарастание активности i-NOS в СО лабораторных животных на фоне введения АМГ; ни плацебо, ни толметин такого эффекта не давали [39].

АМГ также стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приво­дит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов [39, 40].

Гастропротективный потенциал нового средства был подтвержден серией лабораторных исследований. Так, в работе E. Tubaro et al. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е., по сути, он оказался доста­точно эффективным антисекреторным средством (рис. 1). Кроме того, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного «буфе­ра» СО желудка. Самое интересное, что АМГ, будучи НПВП, уменьшал повреждающее действие других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было вы­явлено достоверное дозозависимое уменьшение выра­женности ульцерации, вызванной приемом индометацина [40].

Важные результаты были получены G. Morini et al., изу­чавшими морфологическую картину СО желудка крыс, по­лучавших АМГ, толметин и целекоксиб. Оказалось, что в группе животных, получавших АМГ, не было отмечено по­вреждения эндотелиальных клеток и провоспалительных изменений в стенке желудка, в отличие от животных, полу­чавших препараты сравнения. Любопытно, что признаки воспаления возникали даже при использовании целекоксиба, который считается одним из наиболее безопасных для ЖКТ представителей группы НПВП [41].

АМГ эффективно устранял нарушения моторики верхних отделов ЖКТ у здоровых добровольцев, получив­ших в качестве раздражающего средства 40-80 мг чисто­го этилового спирта. Его эффект практически не отличал­ся от действия мизопростола, который, как было указано выше, является мощным гастропротектором с доказан­ным лечебным потенциалом. При этом прием диклофенака и плацебо однозначно усиливал расстройства функ­ции ЖКТ, вызванные приемом этилового спирта [42].

Конечно, лабораторные исследования представ­ляют большой интерес. Тем не менее наибольшее значение для оценки перспектив применения АМГ име­ет опыт клинических испытаний, проведенных с участи­ем реальных пациентов. Таких работ было выполнено достаточно много.

В 2001 г. были представлены данные крупного 30-дневного исследования, в котором АМГ в дозе 1200-600 мг/сут назначался 388 больным с острой болью, связан­ной с ОА крупных суставов, или неспецифической болью в области спины. По всем параметрам оценки боли и на­рушения функции использование АМГ приводило к до­стоверно значимому улучшению [43].

В РКИ было проведено сравнение АМГ и диклофенака у 50 больных с выраженной мышечно-скелетной болью. Выраженность боли оценивалась по 5-балльной шкале (от 0 до 4). Оказалось, что АМГ не уступал, а по ряду парамет­ров даже превосходил препарат контроля. Так, боль в по­кое, при движении и выраженность нарушения функции через 4 нед. терапии составили в исследуемых группах 0,5 и 1,2, 0,7 и 0,8, 0,4 и 1,1 балла соответственно [44].

Эффективность и безопасность АМГ подтверждает метаанализ 18 РКИ (n=780) продолжительностью от 4 нед. до 6 мес., в которых сравнивались лечебное дей­ствие и частота НР при использовании АМГ и «тради­ционных» НПВП, таких как диклофенак, толметин, пироксикам и индометацин. Какие-либо осложнения на фоне приема нового препарата возникали гораздо ре­же, чем в контрольных группах: ОШ для их развития со­ставило 0,2 (0,1-0,3); риск появления осложнений со стороны ЖКТ был меньше более чем в 3 раза: ОШ 0,3 (0,1-0,7). В 3-х РКИ (суммарно 92 больных) безопас­ность АМГ оценивалась по результатам оценки эндоско­пической картины верхних отделов ЖКТ. Препаратами сравнения здесь были индометацин, толметин и диклофенак (рис. 2). Как видно, лишь у нескольких больных, получавших АМГ, развились небольшие изменения СО — единичные геморрагии или эрозии, в то время как при­ем обычных НПВП вызвал появление эрозий и язв почти у половины участников исследований [45].

Принципиальное значение для оценки потенциала АМГ имеет его сравнение с целекоксибом, который сре­ди всех НПВП по праву считается наиболее безопасным для ЖКТ. Такое сравнение было проведено группой хор­ватских ученых, продолжительность терапевтического периода составила 6 мес., в исследуемой группе было 180 больных ревматоидным артритом. Пациенты полу­чали АМГ в дозе 1200 мг или целекоксиб в дозе 400 мг, причем всем до и после курса лечения проводилось эн­доскопическое исследование ЖКТ. Результаты работы показаны на рисунке 3. Как видно, у подавляющего большинства пациентов не было отмечено развития ка­ких-либо изменений СО, и АМГ по уровню ЖКТ-переносимости нисколько не уступал целекоксибу [46].

Еще одним подтверждением достоинств АМГ стала работа A. Belisari и L. Mantovani, сравнивших финансо­вые затраты при лечении этим препаратом и популярны­ми «традиционными» НПВП. Как известно, реальная стоимость лекарственной терапии определяется не только номинальной ценой препарата, но и затратами на диагностические и лечебные мероприятия, связанные с необходимостью профилактики и терапии возможных НР. Исходя из этого, суммарные экономические потери, связанные с применением определенного представите­ля НПВП, могут в десятки раз превышать номинальную стоимость этого препарата. Как показали проведенные расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешев­ле, чем «традиционные» НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Применение пироксикама (на 100 человек/лет) обходилось дороже на 150-1077 евро, диклофенака — на 380-1705, толметина — на 410-2190, а индометацина — на 1046-3132 [47].

В России АМГ появился под названием Найзилат^® («Др. Редди’с»). Представляется, что это лекарство рас­ширит возможности российских врачей в борьбе с ост­рой и хронической болью. Новый препарат, согласно имеющимся литературным данным, обладает серьезны­ми преимуществами в сравнении со многими «тради­ционными» НПВП. Толметин, ставший основой для созда­ния нового препарата, хорошо известен западным вра­чам как действенное анальгетическое и противовоспали­тельное средство. Согласно данным серии клинических испытаний, АМГ нисколько не уступает по терапевтиче­скому потенциалу своему предшественнику. Найзилат^® обладает собственным гастропротективным эффектом, повышая концентрацию NO в СО ЖКТ, увеличивая ее репаративный потенциал и снижая секрецию соляной кис­лоты. Имеются доказательства большей безопасности АМГ для ЖКТ в сравнении со многими неселективными НПВП, в частности, диклофенаком. Согласно результа­там достаточно крупного исследования, АМГ не уступает целекоксибу по своей переносимости и низкой частоте развития язв и эрозий ЖКТ. Необходимо отметить, что объем работ, подтверждающих преимущества АМГ, отно­сительно невелик; не все параметры его безопасности, в частности, влияние на ССС, изучены достаточно полно. Это определяет необходимость проведения российских исследований преимуществ нового лекарства. Тем не менее имеющаяся на сегодняшний день информация да­ет возможность рекомендовать Найзилат^® в качестве хо­рошей альтернативы «традиционным» НПВП при лечении острой и хронической боли.

Литература

1. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflam­matory drugs // J Pain Res. 2015 Feb 20. Vol. 8. Р. 105-118.
2. Blondell R.D., Azadfard M., Wsniewski A.M. Pharmacologic therapy for acute pain //Am Fam Phy­sician. 2013 Jun 1. Vol. 87 (11). Р. 766-772.
3. Kroenke K., Krebs E.E, Bair M.J. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommenda­tions from systematic reviews // Gen Hosp Psychiatry. 2009 May-Jun. Vol. 31 (3). Р. 206-219.
4. Brune K. The early history of non-opioid analgesics // Acute Pain. 1997. Vol. 1. Р. 33-40.
5. Vane J. The fight aganst rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs // J Physiol Phar­macol. 2000. Vol. 51 (4 Pt 1). Р. 573-586.
6. Goldstein J.L, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies// Drug Healthc Patent Saf. 2015 Jan 22. Vol. 7. Р. 31-41.
7. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications // J Pharm Pharm !S;i. 2013. Vol. 16 (5). Р. 821-847.
8. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП// Научно-практическая ревматология. 2012. № 3. С. 101-111.
9. Patrignani P., Patrono C. Cyclooxygenase inhibitors: From pharmacology to clinical read-outs // Biochim Biophys Acta. 2015 Apr. Vol. 1851 (4). Р. 422-432.
10. Fiorucci S., Distrutti E. COXBs, CINODs and H S-releasing NSAIDs: current perspectives in the development of safer non steroida anti-inflammatory drugs// Curr Med Chem. 2011. Vol. 18 (23). Р. 3494-3505.
11. Rainsford K. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsterodal an­ti-inflammatory drugs (NSAIDs) //Am. J. Med. 1999. Vol. 107. Р. 27-36.
12. Furst D. Meloxicam: selective COX-2 inhibition in clinical practice// Semin Arthritis Rheum. 1997. Vol. 26 (6 Suppl). Р. 21-27.
13. Van Hecken A., Schwartz J., Depr M. et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2000. Vol. 40 (10). Р. 1109-1120.
14. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointe­stinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS pro­ject) // Drug Saf. 2012 Dec 1. Vol. 35 (12). Р. 1127-1146.
15. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA // Lancet. 2004. Vol. 364 (9450). Р. 1995-1996.
16. Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration // BMJ. 2004 Dec 4. Vol. 329 (7478). Р. 1308.
17. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2007. Vol. 369. Р. 465-473.
18. Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial. New stand // Arth. Care. 1996. Vol. 5. Р. 2-6.
19. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis // Scand. J. Rheumatol. 2001. Vol. 30. Р. 19-24.
20. http://www.drugs.com.
21. http://www.medindia.net/drug-price/pantoprazole-combination/dufex.htm.
22. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-08/xlanik_ct_7738.pdf.
23. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/omeprazole // Clin Drug Investig. 2012. Vol. 32 (4). Р. 221-233.
24. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combina­tion in the treatment of rheumatoid disease // Drug Healthc Patient Saf. 2011. Vol. 3. Р. 1-8.
25. Cryer B.L., SSostek M.B., Fort J.G. et al. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trias//Ann Med. 2011 Dec. Vol. 43 (8). Р. 594-605.
26. Bello A. DUEXIS® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-in­flammatory drug // Ther Adv Musculoskelet as. 2012. Vol. 4 (5). Р. 327-339.
27. Каратеев А.Е. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и «защищенные» нестероидные противовоспалительные препараты: два метода профилактики лекарственных осложнений // Клин. медицина. 2014. № 8. С. 54-62.
28. Каратеев А Е. Шесть ножей в спину ингибиторам протонной помпы// Научно-практическая ревматология. 20013. № 51 (3). С. 332-340.
29. Kulkarni S.K., Singh V.P. Licofelone: the answer to unmet needs in osteoarthritis therapy?// Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan. Vol. 10 (1). Р. 43-48.
30. BertoliniA., OttaniA., Sandrini M. Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal // Pharma­col Res. 2001 Dec. Vol. 44 (6). Р. 437-450.
31. Raynaud J.P., Martel-Pelletier J., Bias P. et al. Protective effects of licofelone, a 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitor, versus naproxen on cartilage loss in knee osteoarthritis: a first mul­ticentre clinical trial using quantitative MRI//Ann Rheum Dis. 2009 Jun. Vol. 68 (6). Р. 938-947.
32. Lanas A Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract // Arthritis Research & Therapy. 2008. Vol. 10 (Suppl 2). Р. 4.
33. Wallace J.L., Viappiani S., Bolla M. Cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donators for osteoarthritis // Trends Pharmacol Sci. 2009 Mar. Vol. 30 (3). Р. 112-117.
34. Lanas A., Garca-Rodrguez L.A., Arroyo M.T. et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants //Am J Gastroenterol. 20007. Vol. 102 (3). Р. 507-515.
35. Lohmander L.S., McKeith D., Svensson O. et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. Р. 449-456.
36. Geusens P. Naproxcinod, a new cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donator (CINOD) // Ex­pert Opin Biol Ther. 2009 May. Vol. 9 (5). Р. 649-657.
37. Cordrey L.J. Tolmetin sodium, a new anti-arthritis drug: double-blind and long-term studies // Journal of the American Geriatrics Society. 1976. Vol. 24 (10). Р. 440-446.
38. AHFS Drug Information 2007. McEvoy G.K., ed. Tolmetin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. Р. 2118-2122.
39. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S. et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible aastric nitric oxide svnthase // Dig Liver Dis. 2002. Vol. 34 (6). Р. 403-410.
40. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // European Journal of Pharmacology. 2000. Vol. 387. Р. 233-244.
41. Morini G., Guaita E., Lazzaretti M. et al. Morphological features of rat gastric mucosa after acu­te and chronic treatment with amtolmetin guacyl: comparison with non-selective and COX-2-selective NSAIDs // Digestion. 2003. Vol. 68 (2-3). Р. 124-132.
42. Riezzo G., Chiloiro M., Montanaro S. Protective effect of amtolmetin guacyl versus placebo diclofenac and misoprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol-indu­ced stomach damage // Dig Dis Sci. 2001. Vol. 46 (8). Р. 1797-1804.
43. Biasi G., Marcolongo R. Efficacy and safety of amtolmetin guacyl in the treatment of acute osteoarthritis // Minerva Med. 2001 Oct. Vol. 92 (5). Р. 315-324.
44. Tavella A, Ursini G. A clinical study on the anti-inflammatory activity and gastrointestinal tolerability of amtolmetin guacyl, a new NSAID, compared with diclofenac in aged patients with osteoarticular diseases // Clin Ter. 1997 Nov. Vol. 148 (11). Р. 543-548.
45. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents // Clin Drug Invest. 1999. Vol. 17 (2). Р. 89-96.
46. Jaji Z., Malaise M., Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2005. Vol. 23 (6). Р. 809-818.
47. Belisari A., Mantovani L Cost-Benefit Analysis of Amtolmetin-GuacilClin//Drug Invest. 2001. Vol. 21 (1). Р. 47-58.