Место сартанов в лечении артериальной гипертонии

Сартаны: общая характеристика и эффективность. Сартаны в лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Сартаны относят к препаратам первой линии в лечении пациентов с артериальной гипертонией, наряду с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ) и антагонистами кальция. Это обусловлено тем, что сартаны доказали свою эффективность не только в плане снижения артериального давления (АД), но и в возможности предотвращать или замедлять поражение органов-мишеней и снижать риск неблагоприятных исходов, в том числе и смертельных.

Для каких групп пациентов лучше выбирать сартаны в качестве препаратов первого ряда? Согласно рекомендациям так же как и ИАПФ, сартаны являются препаратами выбора для лечения артериальной гипертонии у пациентов молодого возраста, у которых обычно активность ренинангиотензиновой системы повышена [1, 2]. Особое значение в этом случае придают возможностям данной группы препаратов предупреждать или замедлять повреждение органов-мишеней.

Сартаны являются препаратами выбора при лечении пациентов с сахарным диабетом. Они имеют выраженные органопротективные свойства: уменьшают степень микроальбуминурии при диабетической и недиабетической нефропатии, обладают выраженным эффектом по предотвращению гипертрофии левого желудочка и способности увеличивать вероятность удержания синусового ритма у пациентов с пароксизмальной (персистирующей) формой мерцательной аритмии. Вообще показания для назначения сартанов существенно расширились за последние годы (табл. 1).

Таблица 1. Показания к назначению сартанов при артериальной гипертонии

Насколько гипотензивный эффект сартанов сопоставим с действием других классов антигипертензивных препаратов?

В большинстве исследований показано, что сартаны столь же эффективно в соответствующих дозировках снижают АД, как и основные группы антигипертензивных препаратов. Так, например, были проведены рандомизированные сравнительные исследования для ирбесартана в дозах 150 или 300 мг и эналаприла в дозах 20 и 40 мг или амлодипина в дозе 5 мг или атенолола в дозах 50-100 мг. Как видно из данных, представленных на рисунке 1, снижение АД при приеме апровеля и других препаратов было сопоставимым.

Рисунок 1. Рандомизированные, двойные слепые исследования антигипертензивной эффективности ирбесартана в сравнении с амлодипином, эналаприлом и атенололом при легкой и умеренной артериальной гипертонии [3-5]

Следует учитывать, что степень снижения АД зависит от доз препаратов, но сравнительное изучение показывает, что использование, например, ирбесартана приводит к более выраженному снижению АД, чем применение лозартана или валсартана [6, 7].

Так, в двойном слепом, рандомизированном плацебо контролируемом исследовании, в которое включили 567 пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертонией, было показано, что эффект ирбесартана в дозе 150 мг аналогичен эффекту лозартана в дозе 100 мг, а в дозе 300 мг существенно превышает его эффект (рис. 2).

Рисунок 2. Сравнение антигипертензивной эффективности ирбесартана и лозартана при легкой и умеренной артериальной гипертонии [7]

Рисунок 3. Сравнение антигипертензивной эффективности ирбесартана и валсартана у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертонией по данным самоконтроля АД, офисного и суточного мониторирования АД [6]

Да, это возможно и даже рекомендовано для таких препаратов, как лозартан или валсартан. Однако, когда используются препараты с большим периодом полувыведения, это нецелесообразно. В Италии было проведено многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование (215 пациентов), в котором показано, что назначение ирбесартана в дозе 75 мг 2 раза в сутки или однократно в дозе 150 мг приводит к одинаково выраженному снижению АД (рис. 4). Хотя в каких-то ситуациях, учитывая индивидуальные психологические особенности пациента, можно использовать и двухкратный прием. В то же время двухкратный прием часто снижает приверженность пациентов к лечению.

Рисунок 4. Влияние ирбесартана на среднесуточное АД в зависимости от дозы и кратности приема [8]

Следует обратить внимание, что ирбесартан ни при однократном, ни при двухкратном приеме не нарушает нормальный суточный профиль АД и, имея достаточно большое соотношение остаточного эффекта к максимальному, обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток.

С какими препаратами лучше сочетать сартаны?

Эта группа препаратов может комбинироваться практически с любыми другими антигипертензивными препаратами, однако при двух-компонентной схеме лечения рациональной считается комбинация с диуретиками или антагонистами кальция. Причем для всех представленных на рынке сартанов существуют готовые лекарственные формы с диуретиком гидрохлортиазидом.

Комбинация такого типа является, несомненно, рациональной, поскольку отвечает основным требованиям:

при комбинированной терапии должна увеличиваться эффективность лечения за счет использования различных механизмов действия и воздействия на различные звенья патогенеза заболевания

должна уменьшаться частота побочных эффектов за счет возможности снижения доз каждого из компонентов либо за счет компенсации нежелательных эффектов одного из компонентов другим.

Усиление гипотензивного действия при воздействии сартанов и диуретиков может быть обусловлено тем, что создаются условия для проявления наиболее выраженного действия обоих компонентов и устраняется эффект контррегуляторных механизмов: диуретики существенно снижают уровень натрия, стимулируют выработку ренина, что приводит к более выраженному антигипертензивному действию сартанов, которое максимально проявляется при высоком уровне ренина. Снижение частоты побочных эффектов обусловлено тем, что сартаны, уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, препятствуют гипокалиемическому действию диуретиков. Сартаны благотворно влияют на нарушение углеводного обмена, которое может наблюдаться при назначении диуретиков.

В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании RAPiHD [9] у пациентов с умеренной артериальной гипертонией комбинированная терапия ирбесартаном (Ирб) и гидрохлортиазидом (ГХТ) позволяла снижать АД более выраженно, чем монотерапия каждым из компонентов (рис. 5). Причем различия выявлялись достаточно рано через 2-4 недели после начала терапии. При комбинированной терапии на 25-30% больше пациентов достигало целевых значений АД (рис. 6).

Рисунок 5. RAPiHD: сопоставление разных типов терапии на снижение АД при умеренной артериальной гипертонии [9]

Рисунок 6. RAPiHD: частота достижения целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.) при разных типах терапии у пациентов с умеренной артериальной гипертонией [9].

В каких ситуациях целесообразно использовать комбинацию сартанов с ИАПФ?

Можно полагать, что эту комбинацию можно использовать в двух ситуациях при нефропатии и при тяжелой сердечной недостаточности у часто госпитализирующихся пациентов. Существует алгоритм лечения пациентов с нефропатией, где к базовой терапии ИАПФ при уровне калия менее 5,0 ммоль/л  рекомендуют  вторым  препаратом  добавлять  сартан.  Недавно  опубликованный  метаанализ 49 исследований показал, что комбинированное лечение сартанами и ИАПФ более выраженно снижает протеинурию по сравнению с монотерапией ИАПФ или сартанами (табл. 2) [10].

Таблица 2. Влияние терапии ИАПФ и сартанов на протеинурию

И в исследовании CHARM [11] было показано, что добавление кандесартана в терапии ИАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса приводило к достоверному снижению комбинированного показателя смертность и частота госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности на 15 % (р = 0,015).

Можно ли использовать сартаны у пациентов с АГ и далеко зашедшими стадиями поражения почек или их эффект проявляется только на стадии микроальбуминурии?

В программу PRIME входили два исследования Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA 2) [12] и Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) [13]. Второе исследование было посвящено как раз пациентам с далеко зашедшей диабетической нефропатией. В этом исследовании было показано, что по сравнению с плацебо и с лечением амлодипином применение апровеля приводило к достоверному замедлению наступления неблагоприятных исходов, таких как время до удвоения креатинина сыворотки, терминальная стадия почечной недостаточности, смерть (рис. 7).

Рисунок 7. Влияние ирбесартана, амлодипина и плацебо на неблагоприятные почечные исходы у пациентов с диабетической нефропатией (исследование IDNT, [13]).

Следует отметить, что лечение ирбесартаном у этих пациентов не снижало риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, однако достоверно по сравнению с применением амлодипина снижало частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (рис. 8).

Рисунок  8.  Влияние  ирбесартана,  амлодипина  и  плацебо  на  неблагоприятные  сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетической нефропатией (исследование IDNT [13]).

 Являются ли защитные эффекты сартанов дозозависимыми?

Да, показано, что, так же как выраженность снижения, АД зависит от дозы сартанов и органопротективные свойства больше выражены при больших дозировках.

Какие эффекты сартанов зависят от дозы?

В исследовании IRMA II [12] показано, что при применении ирбесартана степень снижения микроальбуминурии выражена больше при суточной дозе 300 мг (достоверное снижение риска развития протеинурии), чем при дозе 150 мг (рис. 9), так же как и число пациентов, у которых нормализуется выделение белка с мочой (рис. 10). В то же время при суточной дозе апровеля 300 мг существенно меньше число пациентов, у которых происходят прогрессирование заболевания и появление макроальбуминурии (рис. 10).

Рисунок 9. Дозозависимое снижение альбуминурии при лечении ирбесартаном (исследование IRMA 2 [12])

Рисунок 10. Частота прогрессии до протеинурии или нормализации экскреции белка в зависимости от дозы ирбесартана (исследование IRMA 2 [12])

  Важно отметить, что и способность пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии сохранять синусовый ритм после кар-диоверсии больше выражена при добавлении к терапии кордароном ирбесартана в дозе 300 мг, чем в дозе 150 мг в сутки (рис. 11) [14].

Рисунок 11. Поддержание синусового ритма у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии в зависимости от лечения ирбесартаном и использованной дозировки [14]

Не будет ли при увеличении дозы ирбесартана увеличиваться частота или выраженность побочных эффектов?

Нет, как видно из данных ряда плацебо контролируемых исследований, частота побочных эффектов не зависит от дозы препарата (рис. 12). Таким образом, при повышении дозировок можно достичь большего снижения АД без увеличения частоты и выраженности побочных эффектов.

Рисунок 12. Антигипертензивная эффективность и переносимость в зависимости от дозы апровеля. Объединенные данные плацебо контролируемых исследований [15]

 Следует подчеркнуть, что частота нежелательных явлений при приеме сартанов вообще невелика [16], что и обеспечивает, отчасти, более высокую приверженность пациентов к лечению. Известно, что больший процент пациентов остается на лечении, если его начинают с назначения сартанов. В многоцентровом  ретроспективном  исследовании  Irbesartan  Compliance  Evaluation  (ICE),  которое проводилось в разных странах Европы (Германия, Франция и Великобритания), проанализировали частоту удержания пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертонией на начальной монотерапии в течение одного года [17]. Всего были проанализированы данные 2 416 пациентов, собранные IMS Mediplus у врачей общей практики. С учетом демографических показателей и тяжести заболевания было показано, что самый большой процент пациентов остается на первоначально назначенной терапии сартанами, и на апровеле достоверно (р < 0,001) чаще, чем на других сартанах (Кандесартан, эпросартан, лозартан и валсартан) практически 2/3 пациентов (рис. 13).

Рисунок 13. Исследование ICE: пропорция пациентов, оставшихся на исходной монотерпии через 12 месяцев [17]

 Важно, что среди тех, кто принимал ирбесартан, достоверно меньшее число пациентов (почти на 40%) потребовало дополнительного назначения других антигипертензивных препаратов и меньший процент пациентов нуждался в смене терапии (рис. 14) и прекращал лечение (14,2% против 22,9% из тех, кому назначили лозартан, р = 0,01). Это может соответствующим образом отражаться и на стоимости, и на эффективности лечения.

Рисунок 14. Пропорция пациентов, потребовавших дополнительной терапии и смены типа терапии ICE [17]

Известно, что при так называемой тяжелой артериальной гипертонии ирбесартан снижает АД в той же степени, что и ИАПФ эналаприл [18]. Однако у пациентов с систолическим АД более 160 мм рт. ст. чаще всего целесообразно с самого начала терапии или вскоре после начала терапии использовать комбинацию антигипертензивных препаратов.

В уже упоминавшемся исследовании RAPiHD у пациентов с тяжелой артериальной гипертонией (диастолическое АД > 110 мм рт. ст.) комбинированная терапия (Ирбесартан/ГХТЗ) позволила достигнуть целевых значений АД почти у вдвое большего числа пациентов [9]. Причем у этих пациентов комбинированная терапия приводила к выраженному снижению АД в более короткие сроки (рис.15). Это может быть важным с точки зрения прогноза, так как известно, что в исследовании VALUE у лиц, достигавших снижения АД в более ранние сроки, исходы были лучше [19].

Рисунок 15. Степень и скорость снижения диастолического АД при моно-и комбинированной терапии у пациентов с тяжелой артериальной гипертонией (исследование RAPiHD) [9]

Следует сказать, что комбинированная терапия Ко-ирбесартан позволяет у значительного числа пациентов достигать целевых значений АД. Исследование INCLUSIVE, многоцентровое, проспективное, открытое, показало, что использование готовой комбинированной формы 1 005 пациентов с ранее неконтролированной АГ позволяет значительно снизить АД и достичь целевых значений АД у

77 и 83% пациентов по систолическому и диастолическому АД [20]. Следует обратить внимание на то, что обычно лишь 40% достигают целевых значений систолического АД из тех, кто достиг целевых значений диастолического АД (исследование PAMELA) [21].

Анализ данных исследований INCLUSIVE позволяет сделать заключение, что использование готовой лекарственной формы ирбесартан/ГХТ  позволяет достичь целевого значения АД у больных разных групп, терапия которых обычно бывает сложной это женщины, лица пожилого возраста, лица с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (рис. 16).

Рисунок 16. Достижение целевых значений АД к 18 неделе терапии (Ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг) в специальных подгруппах пациентов (исследование INCLUSIVE [20]

В открытых исследованиях, включивших большое число пациентов, было показано, что использование комбинированной терапии позволяет не только достичь выраженного снижения АД и у значительного числа пациентов целевых значений АД, но и эффект этот удерживается в течение длительного периода [20].

Следует еще раз подчеркнуть, что во всех случаях, когда это возможно, лучше использовать готовые комбинированные лекарственные формы: они существенно улучшают приверженность пациентов к терапии и увеличивают число пациентов достигающих целевых значений АД. Об этом свидетельствуют результаты многочисленных зарубежных и российских исследований.

Чем можно объяснить удлинение периода до возникновения нового пароксизма мерцательной аритмии при добавлении (?) ирбесартана камиодарону, ведь препарат не обладает собственной антиаритмической активностью?

Существует несколько предположений, по каким механизмам может осуществляться положительное действие сартанов при пароксизмальной форме мерцательной аритмии:

Эффекты, связанные с положительным влиянием на гемодинамику:

o           снижение растяжения предсердий и последующей их дилатации;

o           снижение конечно-диастолического давления в желудочках.

Предотвращение структурного ремоделирования с уменьшением процессов апоптоза и фиброза предсердий.

Предотвращение электрического ремоделирования:

o           прямое действие на ионные потоки в предсердиях;

o           изменение симпатического тонуса.

Для сартанов показания к применению практически такие же, как у ИАПФ, в то же время лечение намного более дорогое. Насколько целесообразно тогда использование сартанов?

В настоящее время можно говорить о том, что сартаны равны по своей эффективности ИАПФ, но имеют лучший профиль переносимости и обеспечивают более высокую приверженность к терапии среди пациентов с артериальной гипертонией. Таким образом, сразу определяется группы пациентов, у которых сартаны будут иметь преимущества в первую очередь при непереносимости ИАПФ и при низкой приверженности. Хотелось бы обратить внимание на следующее: по данным многочисленных исследований, частота назначения ИАПФ для лечения пациентов с артериальной гипертонией              колеблется в                    пределах             60-80%.           Понимая            важность  снижения  активности ренинангиотензиновой системы в лечении пациентов с артериальной гипертонией, по сути, остальные пациенты должны получать сартаны. В действительности частота назначения сартанов в европейских странах достигает 20-25%, в России лишь 1-3%. Это свидетельствует о том, что многие пациенты с артериальной гипертонией не получают важной патогенетически обоснованной терапии, которая позволяет и затормозить прогрессивное поражение органов-мишеней и появление осложнений.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008, 7, 6 приложение 2.

2. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-87.

3. Neutel J. et al. Comparison of Monotherapy with Irbesartan 150 mg or Amlodipine 5 mg for Treatment of Mild-to-Moderate Hypertension. J RAAS 2005; 6: 84-9.

4. Mimran A., et al. A rindomised, double-blind comparison of the angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1998; 12: 203-8.

5. Stumpe K.O., et al. Comparison of the Angiotensin II Receptor Antagonist Irbesartan With Atenolol for Treatment of Hypertension Blood Press 1998; 7: 31-7.

6. Mancia G., et al. An ambulatory blood pressure monitoring study of the comparative antihypertensive efcacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and valsartan. Blood Press Monit 2002; 7: 135-42.

7. Kassler-Taub K., et al. Comparative Efcacy of Two Angiotensin II Receptor Antagonist, Irbesartan and Losartan, in Mild-to-Moderate Hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 445-53.

8. Fogari R., et al. 24-Hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 1997; 15: 1511-8.

9. Neutel J.M., et al. Irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for severe hypertension to achieve rapid BP control. J Hypertens 2006; 24: S284.

10. Kunz R., et al. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30-48.

11 . Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet 2003; 362: 759-66.’

12 . Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., et al. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.7

13. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851 -60.

14 . Madrid A.H., Marнn I.M., Cervantes C.E., Morell E.B., Estйvez J.E., Moreno G., Parajуn J.R., Peng J., Limуn L., Nannini S., Moro C. Prevention of recurrences in patients with lone atrial fibrillation. The dosedependent effect of angiotensin II receptor blockers. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004; 5 (3):114-20.B

15. Man in’t Veld A. J. Clinical overview of Irbesartan: expanding the therapeutic window in hypertension. J Hypertens 1997; 15 (suppl 7): S27-S33.: