Мегалобластные анемии

 Мегалобластные анемии: определение. Витамин-В12-дефицитные анемии. Его лечение.

Определение.

Мегалобластные анемии – это хронические макроцитарные гиперхромные гипорегенераторные анемии, обусловленные дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Это две нозологические формы: витамин-В12дефицитная анемия (В12-ДА) и фолиево-дефицитная анемия (Ф-ДА). Они имеют одинаковые изменения крови и костного мозга, но разную этиологию, особенности патогенеза, клинических проявлений и различное лечение.

Витамин-В12—дефицитные анемии

Код по МКБ-10

D51.0 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора

D51.1 Витамин-B12-дефицитная  анемия  вследствие  избирательного нарушения   всасывания витамина

B12 с протеинурией

D51.2 Дефицит транскобаламина II

D51.3 Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием

D51.8 Другие витамин-B12-дефицитные анемии

D51.9 Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная

Обмен витамина В12.

Запасы В12 составляют около 3000 мкг (от 2000 до 5000 мкг), более 50% из них хранятся в печени. Печеночные запасы прогрессивно увеличиваются с возрастом.

Ежедневные потери происходят через желчевыводящие пути в количестве от 1 до 4 мкг.

Минимальная ежедневная физиологическая потребность для кобаламина 0,3 – 1,2 мкг. Рекомендуемая ежедневная доза для взрослых – 2 мкг, дополнительно 0,5 мкг для беременных или лактирующих женщин. Поступление, всасывание и перераспределение вит.В12 в организме (рис.1).

Желудочный сок содержит высокоаффинный кобаламинсвязывающий гликопротеин, известный как внутренний фактор (ВФ). Его секретируют париетальные клетки кардиального отдела и дна желудка. Ежедневная продукция ВФ достаточна для связывания 40-80 мкг вит.В12. это количество намного превышает необходимое для связывания ежедневно поступающего витамина. Секреция ВФ ингибируется ваготомией, атропином, соматостатином, Н2-блокаторами гистамина. Слюна, желудочный секрет и другие жидкости организма содержат белки, известные как R-протеины. В кислой среде желудка свободные кобаламины больше связываются с R-протеинами слюны и желудочного сока, чем с ВФ. В 12-перстной кишке комплекс с Rпротеинами распадается под действием панкреатического сока. При более высокой pH происходит соединение ВФ и освободившегося кобаламина.

Комплекс ВФ+кобаламин резистентен к действию каких-либо пищеварительных соков и транспортирует кобаламин в подвздошную кишку, где энтероциты со специфическими ВФ-рецепторами обеспечивают всасывание вит.В12.

 Рис.1. Схема поступления, всасывания и перераспределения вит.В12 в организме.

Очень малое количество (менее 2%) пищевого вит. В12 может абсорбироваться пассивной диффузией.

Этиология В12-ДА.

Чаще всего этиологическим фактором B12-ДА является дефицит внутреннего фактора. Чаще он имеет аутоиммунный характер, антитела вырабатываются против самого внутреннего фактора или клеток, его синтезирующих. Дефицит внутреннего фактора имеется также у больных после резекции желудка, анемия у них развивается спустя 3-6 лет после операции, если не проводится профилактическое лечение. После резекции подвздошной кишки, где всасывается вит.В12, также развивается его дефицит.

В эндемических районах встречается конкурентная форма В12—ДА, обусловленная инвазией широким лентецом (D51.8). Вторым вариантом конкурентной формы этой анемии являетсядивертикулёз и послеоперационные слепые карманы тонкой кишки (рис.2.). Живущая в дивертикулах и кишечных карманах микрофлора использует пищевой витамин В12 раньше, чем он достигнет места всасывания – конечного отдела подвздошной кишки.

 Другие причины дефицита В12.

Селективная мальабсорбция кобаламина. Синдром Имерслунд – аутосомно-рецессивное заболевание с сочетанием дефектной абсорбции витамина В12 с протеинурией. Обычно в возрасте двух лет развивается мегалобластная анемия. В основе ее лежит дефектность рецепторов ВФ у энтероцитов подвздошной кишки или дефект транспорта комплекса ВФ+В12 в цитоплазму энтероцитов.

Болезни поджелудочной железы. Мальабсорбция может быть у 50-70% больных с панкреатической экзокринной недостаточностью. Дефицит панкреатических протеаз приводит к снижению освобождения кобаламина от R-протеинов в 12-перстной кишке и последующей его связи с ВФ. Это может быть исправлено введением экзогенного трипсина. Однако панкреатическая недостаточность практически никогда не вызывает клинически значимого дефицита кобаламина.

Рис.2. Схема образования послеоперационных слепых карманов.

а – дивертикулы тонкой кишки,

б – образование большого слепого кармана после наложения анастомоза конец в бок,

в – образование слепого кармана после наложения анастомоза бок в бок,

г – после ранения живота пациенту проведена резекция подвздошной кишки с наложением тонкокишечно-

поперечноободочного анастомоза, правая половина толстой кишки стала одним большим слепым карманом.

Синдромология и диагностика витамин В12-ДА.

·   Больные обращаются с симптомами анемии разной степени тяжести, которая являетсягиперхромной и макроцитарной. Врач исключает возможные этиологические факторы: оперативные вмешательства на желудочно-кишечном тракте, не только резекция желудка, но и резекция подвздошной кишки; дифиллоботриоз (употребление в пищу недостаточно обработанных щуки, ершей, пациенты могут заметить выделение с калом члеников гельминта, в кале возможно нахождение яиц широкого лентеца).

·   Высокоспецифическим является неэффективный эритропоэз (основные признаки: анемия с большим количеством эритрокариоцитов в костном мозге и низким содержанием ретикулоцитов в крови) и связанный с ним

·  синдром гемолиза.

 К л инические  симптомы  вн есосуд истог о  неиммунн ого  г емолиза:

—          билирубиновая желтуха при различной степени бледности,

—          увеличение селезенки (иногда и печени),

—          более темная с коричневым оттенком моча, еще более темнеющая при стоянии на свету за счет стеркобилиногена и стеркобилина (в анализах неточно используется термин «уробилин»).

 Лабораторные  симптомы:

—          желтушная окраска плазмы (в том числе при определении СОЭ),

—          нередкое появление эритрокариоцитов в крови,

—          гипербилирубинемия (непрямая реакция),

—          повышение стеркобилиногена и стеркобилина в суточном кале и моче,

—          повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, преимущественно за счет 1-го и (или) 2-го изоферментов

Нарушение дупликации хромосом в фазе S клеточного цикла приводит к нарушениям митоза эритрокариоцитов: образуются гигантские эритрокариоциты – мегалобласты. Во время их митозов отдельные хромосомы не включаются в ядра дочерних клеток, из них образуются тельца Жолли (рис.3), из микротрубочек формируются кольца Кэбота. Большое количество эритрокариоцитов гибнет во время митозов (рис.4), что приводит к ретикулоцитопении. Нарушение клеточного цикла происходит не только у эритрокариоцитов, но и у других  клеток системы крови, что является причиной лейкопении и тромбоцитопении (рис.5).

Рис.3. Схема образования телец Жолли.

a.      поздняя анафаза, три хромосомы не связаны с нитями веретена.

b.      телофаза, эти 3 хромосомы не включились в сформированные ядра новых клеток.

c.       атипичные эритрокариоциты долго остаются связанными между собой цитоплазматическим мостиком; из хромосом, не включенных в ядра, сформировались хроматиновые тельца Жолли.

d.      после потери ядра эритрокариоцит превратился в эритроцит с двумя тельцами Жолли.

Рис.4. Схема эффективного и неэффективного мегалобластного эритропоэза

a.       Из одного эритробласта образовалось 28 эритроцитов.

b.      Из одного мегалобласта образовалось лишь два мегалоцита

  Рис.5.  Клинический анализ крови при тяжёлой мегалобластной анемии.

После удаления ядра мегалобласты превращаются в мегалоциты – эритроциты с диаметром равным или более 10мкм, которые, теряют часть мембраны, неоднократно проходя через узкие щели синусов красной пульпы селезёнки, постепенно уменьшаются в размерах вплоть до микроцитов. Всё это обычно проявляется выраженным анизоцитозом.

Таким образом, происходит внутрикостномозговой (центральный) гемолиз мегалобластов и разрушение мегалоцитов в селезёнке (периферический внесосудистый гемолиз). Так как полихроматофильные и оксифильные мегалобласты и циркулирующие эритроциты содержат гемоглобин, разрушение их приводит  к повышению в крови уровня свободного билирубина.

Неврологические симптомы.

Дефицит вит.В12 приводит также к нарушению превращения гомоцистеина в метионин, вызыывая дефицит S-аденозилметионина – основного белка миелина (рис.6), что проявляется неврологической симптоматикой: парестезии, понижение чувствительности, постуральная гипотензия, импотенция, центральная скотома, нарушение вкуса и обоняния, офтальмоплегия, положительный тест Ромберга, снижение вибрационной чувствительности, нарушение проприоцепции, атаксия, положительный тест Бабинского, гиперрефлексия, клонус, слабость, нарушение настроения, снижение памяти, нарушение чувствительности (табл.).

 Рис.6. Точки соприкосновения функций кобаламина и фолатов.

Точка 1. Метильная группа передаётся от 5,10-метилен ТГФ при участии вит.В12 к дУМФ, который превращается в дТМФ – нуклеотид, необходимый для синтеза ДНК, без которого невозможно удвоение хромосом перед митозом клеток. Это и приводит к неэффективному мегалобластному  кроветворению. При этом страдают лишь те ткани, в которых имеется высокий клеточных оборот (костный мозг и слизистые желудочнокишечного тракта).

Точка 2. Нарушение превращения гомоцистеина в метионин приводит к недостаточности образования  Sаденозилметионина – основного белка миелина, что является причиной неврологической симптоматики при дефиците вит.В12, но не фолиевой кислоты.

Нельзя назначать ФК, если нет уверенности, что это не В12-ДА: повышенный кругооборот ФК при дефиците вит.В12 приведёт к избытку гомоцистеина, что уже является неблагоприятным моментом, но и к дефициту метионина, что усилит поражение нервной системы.

 Возможные неврологические проявления дефицита вит. В12.

Как видно из перечисленного, поражение нервной системы может захватывать все отделы от периферических нервов до коры головного мозга. Важно проконсультировать больного у невролога с конкретной задачей – искать симптомы, характерные для дефицита вит.В12.

Наиболее выраженные изменения происходят в спинном мозге, поражаются задние столбы, затем боковые. Нарушение позиционного чувства второго пальца стоп – ранняя манифестация патологии задних столбов. Проприоцептивные нарушения вызывают пошатывание в позе Ромберга. Вибрационная чувствительность раньше всего утрачивается на частоту 256 Гц, но может оставаться на какое-то время на частоту 128 Гц. По мере прогрессирования болезни движения больного становятся грубыми, появляется атаксия. Повреждение боковых столбов вызывает слабость, положительный симптом Бабинского, гиперрефлексию и клонус.

 Последовательность нарушений  при  дефиците  кобаламина:

Снижение уровня витамина В12 в сыворотке Аномальный уридиновый тест, корригируемый витамином В12

Возможные субклинические неврологические отклонения

Сывороточный витамин В12 в среднем менее 110 нг/л (70-154 нг/л) при норме более 160 нг/л

Гиперсегменция ядер нейтрофилов Макроовалоцитоз без анемии Мегалобластные тканевые изменения Мегалобластная анемия

Клинические проявления неврологической патологии

С В12-ДА, обусловленной недостаточностью внутреннего фактора, могут сочетаться различные аутоиммунные заболевания: тиреотоксикоз и гипотиреоз, сахарный диабет I типа, недостаточность надпочечников, идиопатический гипопаратиреоидизм, неспецифический язвенный колит, аутоиммунная гемолитическая анемия, ревматоидный артрит, витилиго (рис.7), агаммаглобулинемия, гастрит А.

Замечено, что В12-ДА часто развивается у европейцев с голубыми глазами, витилиго и ранним поседением.

Рис.7. У молодого мужчины с В12-ДА распространённое витилиго на фоне гиперпигментации кожи. Другие (кроме гастрита А) варианты поражения ЖКТ при В12-ДА.

Нарушение клеточного цикла происходит не только в системе крови, но и в слизистой желудочно-кишечного тракта, что приводит к атипичной регенерации слизистых и является причиной более частого рака желудка у больных с В12-ДА, чем в популяции в целом. При исключении глистной инвазии важно сделать гастроскопию, а также рентгеноконтрастное исследование тонких кишок с целью поиска дивертикулов.

·           В дифференциально-диагностическом плане с фолиево-дефицитной анемией нередко основным является пробное лечение витамином В12.

Вит.В12-ДА, обусловленную дефицитом внутреннего фактора, обычно называют пернициозной, хотя термин «губительная» давно потерял смысл в отношении этой болезни.

Лечение витамин В12-дефицитной анемии.

Иногда пациенты поступают с тяжелейшей анемией при количестве эритроцитов меньше 1млн./мкл, даже в прекоматозном состоянии. В этом случае проводят переливание эритроцитной массы до уровня гемоглобина 60-70 г/л. Самочувствие больных быстро улучшается, т.к. анемия развивалась постепенно, и уровень их адаптации к гипоксемии очень высок.

Лечение проводят инъекциями витамин В12, который может быть использован в форме цианкобаламина и оксикобаламина. Последний отличается более прочной связью с транспортным белком и поэтому дольше циркулирует в крови, больше депонируется и меньше выделяется с мочой.

Дозировка при курсовом лечении:

Цианкобаламин – 200 мкг (0,02% 1 мл) в/м 2 раза в день, в тяжелых случаях – 400 мкг в/м 2 раза в день. Введение меньших доз менее болезненно, а деление суточной дозы на 2 инъекции способствует бóльшему депонированию и меньшему выведению с мочой. Курс лечения в полной дозе – 4 недели, затем еще 2 недели в половинной дозе.

Оксикобаламин рекомендуют вводить по 1 мг (0,1% 1 мл) в/м через день, всего 5 инъекций и через несколько дней еще 1-2 инъекции. Например: по 1 мг в 1, 3, 5, 7, 9-й, 14-й и 60-й дни.

При нейропатии показан кобамамид – 0,5 мг в/м 1 раз в день в течение 3-4 недель при одновременном лечении цианкобаламином или оксикобаламином в обычных дозах.

На 6-7-й день терапии вит.В12 делают анализ крови с подсчётом ретикулоцитов. Значительное увеличение их количества, иногда в десятки раз (ретикулоцитарный криз, рис.8), подтверждает диагноз и свидетельствует об эффективности лечения.

 Рис.8. Динамика количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина при лечении витамин В12-ДА

NB. Без определения количества ретикулоцитов нельзя начинать лечение мегалобластной анемии. Это необходимо для оценки эффективности терапии. С другой стороны, ретикулоцитоз до начала инъекций вит.В12 с большой вероятностью свидетельствует о гемолитической анемии, когда костный мозг способен к хорошей регенерации эритропоэза.

Помимо заместительной терапии витамином В12, необходимо проводить лечение имеющегося сопутствующего, фонового или другого заболевания, обусловившего дефицит:

·         при инвазии широким лентецом – дегельминтизация после улучшения состояния больного;

·         при дисбактериозе и энтероколитах – нормализация кишечной микрофлоры, панкреатические ферменты, соответствующая диета;

·         при тяжелых воспалительных процессах в кишечнике, особенно в слепых карманах и петлях, иногда хорошо помогает сульфазалазин. В ряде случаев требуется оперативное вмешательство.

Курс лечения цианкобаламином продолжают после ретикулоцитарного криза ещё три недели и переходят на поддерживающую терапию, делая инъекции один раз в две недели. Анализы крови можно повторять не чаще одного раза в 2 месяца. Гастроскопию надо делать один раз в полгода, т.к. частота рака желудка у больных В12-ДА наблюдается вдвое чаще, чем в популяции даже на фоне лечения.

Когда причиной дефицита вит.В12 является дифиллоботриоз, после дегельминтизации по завершении курса лечения и создания депо вит.В12 лечение прекращают.

Пациента подробно информируют о причине развития анемии, необходимости строгого соблюдения рекомендаций врача. Предупреждают об опасности приёма в пищу полусырой печени и ненужности этого при лечении инъекциями вит.В12.

 Фолиево-дефицитная анемия (Ф-ДА).

D52 Фолиево-дефицитная анемия

D52.0 Фолиево-дефицитная анемия, связанная с питанием

D52.1 Фолиево-дефицитная анемия медикаментозная

При необходимости  идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс XX).

D52.8 Другие фолиево-дефицитные анемии

D52.9 Фолиево-дефицитная анемия неуточненная

Дефицит фолиевой кислоты (ФК) по картине крови и костного мозга не отличается от вит.В12-ДА.

Термин «фолаты» относится к фолиевой кислоте и ее дериватам. ФК синтезируется растениями и микроорганизмами. Высокие концентрации ее находятся в зеленых листовых овощах, фруктах, коровьем и материнском молоке, печени, почках. Она термолабильна и разрушается в процессе термического приготовления пищи. Основными продуктами для обеспечения достаточного всасывания ФК являются овощи и зелень в сыром виде. Минимальная потребность в день 50 мкг. Истощение запасов у здорового взрослого, который полностью исключает фолиево-содержащие продукты, происходит за 2-6 месяцев.

Запасы ФК хранятся в печени. Это половина всех фолатов организма, составляющих 5-20 мг. Уровень фолатов в эритроцитах параллелен содержанию фолатов в печени. Он является приемлемым показателем состояния метаболизма фолатов в организме.

Хотя ФК является коэнзимом для переноса многих углеродных фрагментов, только недостаточность двух фолат-зависимых метаболических реакций приводит к нарушению синтеза ДНК: метилирование гомоцистеина с образованием метионина и метилирование дезоксиуридилата с образованием тимидилата (см.рисунок6).

Этиологические факторы дефицита ФК.

Пищевой дефицит (повышенная утилизация, беременность), ускоренный клеточный оборот(гемолитическая анемия, эксфолиативный дерматит, миелопролиферативные болезни),алкогольная болезнь печени, рывки роста в детстве, нарушение абсорбции: болезни тощей кишки (нетропическая спру, амилоидоз, склеродермия, лимфомы тонкой кишки).

Лекарства, способные вызвать дефицит ФК: противосудорожные, противозачаточные таблетки, холестирамин, ингибиторы дигидрофолатредуктазы, метотрексат, триметоприм, сульфасалазин, триамтерен.

Синдромология Ф-ДА.

Картина болезни складывается из тех же синдромов, что и при витамин В12-ДА, за исключением нейропатии:

—          гиперхромная макроцитарная гипорегенераторная анемия, обусловленная

—          неэффективным эритропоэзом (дизмиелопоэзом) и

—          симптоматическим гемолизом;

—          вероятны различной степени выраженности дистрофические изменения (заеды, глоссит, диспепсия); желудочная секреция и кислотная продукция могут быть сохранены.

Диагностика и дифференциальная диагностика Ф-ДА осуществляются в несколько этапов:

—          выявление анемии по клиническим симптомам и общему анализу крови,

—          доказательство дефицита ФК, что может быть осуществлено лабораторными методами или при исключении дефицита вит. В12 пробным лечением.

—          выявление причины дефицита ФК осуществляется уже в процессе лечения.

Лечение фолиево-дефицитной анемии.

Нельзя назначать ФК, если нет уверенности, что нет дефицита В12.

Для оптимального гематологического ответа и восстановления запасов достаточно 2 мг ФК в день. Около 80% этой дозы абсорбируется. Восстановление запасов ФК происходит за 3-4 недели даже при ежедневной дозе, равной всего 1мг. Назначение ФК по 5 мг в день излишне, т.к. 50% уходит с мочой. Парентеральные препараты используют для больных, которые не могут принимать таблетки или отказываются от приема внутрь. Болезни, сопровождающиеся припадками, могут давать обострение при лечении фолатами.

Ответ на лечение.

Физиологические дозы быстро приводят к ликвидации мегалобластов – уже через 24-48 часов кроветворение становится нормобластическим. Ретикулоцитоз начинается со 2-3-го дня и достигает максимума через неделю. Нормальные параметры эритроцитов восстанавливаются к концу второго месяца. При тяжелой анемии начальный ответ может сопровождаться появлением эритрокариоцитов и незрелых нейтрофилов в периферической крови. Поскольку объем ретикулоцита на 20% больше, чем зрелого эритроцита, в период максимального ретикулоцитоза возможно ещё большее увеличение МСV. Объем новых эритроцитов будет нормальным, в результате чего на эритроцитарной гистограмме временно наблюдается диморфная популяция. Лейкопения и тромбоцитопения исчезают в конце первой недели терапии. Гиперсегментация нейтрофилов существует 10-14 дней от начала терапии.

Профилактика дефицита фолиевой кислоты и Ф-ДА

Всем планирующим беременность, беременным и кормящим грудью женщинам необходимо получать ежедневно 0,4 мг ФК, при необходимости – в составе специальных комплексных препаратов, содержащих витамины и микроэлементы.

Так как дефицит ФК во время беременности может вызвать поражение спинного мозга плода, женщинам, у которых при предшествующей беременности наблюдались фетальные дефекты спинного мозга, необходимо перед зачатием и в течение 12 недель беременности ежедневно принимать по 4 мг ФК.

Профилактические дозы ФК (0,4-1 мг/сутки) назначаются сразу после диагностики гемолитической анемии, идиопатического миелофиброза, после резекции тонкой кишки.

Для профилактики тромбозов целесообразно обогащение рациона питания ФК, добавляя ее в общедоступные пищевые продукты в расчете на 0,4 мг/сут.

В целом симптоматику, и действия врача при выявлении мегалобластной анемии можно видеть на схеме (рис.9).

При невозможности определить лабораторными методами дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, даже при отсутствии неврологических симптомов дефицита вит.В12 и при отсутствии аутоиммунной патологии, лечение надо начинать витамином В12, но не ФК. Отсутствие ретикулоцитарного криза через неделю и даже через 10-14 дней (запаздывающий криз) постулирует отмену вит.В12 и назначение ФК. Если количество ретикулоцитов существенно не увеличилось и после лечения ФК, следует думать о другой патологии и проконсультироваться с гематологом. Это может быть миелодиспластический синдром или острый лейкоз.