Кровотечения. Переносимость Варфарина

Назначение Вафарина. Описание проведенного исследования: документализция и дневниковые записи.

Недостаточное назначение «Варфарина» — высокоэффективного препарата для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий – пожилым пациентом с наиболее высоким риском инсульта. Возраст пожилых пациентов и риск кровотечения как главные причины неназначения «Варфарина». Основные тезисы недавнего исследования, проведенного в 28 штатах США на базе 21 коллектива преподавателей, 13 организаций и 4 Ветеранских Административных больниц в 28 штатах США

Hylek Elaine M., Evans–Molina C., Shea C.

Варфарин – высокоэффективный препарат для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий (ФП) [1,2]. Однако, по данным исследований, отмечается его недостаточное назначение, особенно пожилым пациентам с наиболее высоким риском [3,6] В недавнем исследовании, проведенном на базе 21 коллектива преподавателей, 13 организаций и 4 Ветеранских Административных больниц в 28 штатах США, частота назначения Варфарина при выписке составила 54% среди пациентов с наиболее высоким риском [7]. Возраст больше 80 лет и риск кровотечения были основными причинами неназначения Варфарина. В недавнем проспективном исследовании 51% пациентам при выписке назначался Варфарин. Из тех, кому Варфарин не назначили, 83% имели ≥2 факторов риска инсульта и 23% принимали Варфарин в прошлом, но отмечалась его непереносимость при длительном приеме [8]. Инсульт – главная причина инвалидизации и 3–я по частоте причина смертности в США, с ежегодной затратой 57,9 млрд. долларов [9]. В связи со старением популяции предположительно 7,5 млн. человек будут страдать ФП в США к 2020 году (ожидаемая распространенность 13,5% для людей ≥75 лет, причем 18,25% из них ≥85 лет [10]).

Частота больших кровотечений (БК), по данным рандомизированных исследований и обсервационных когортных наблюдений, была обнадеживающе низка [11–15]. Однако опубликованные данные могут занижать реальные, поскольку в исследования включалось малое число пациентов старше 80 лет, и лишь небольшое число когортных исследований включали начальную фазу терапии, которая является наиболее опасной по риску [13,16–19].

Обсервационные когортные исследования фокусируются на частоте применения Варфарина у больных с доказанной переносимостью антикоагулянтной терапии. Более того, в недавние исследования также включались пациенты, находящиеся на терапии антагонистами витамина К [20,22].

Более высокая частота геморрагических инсультов при применении Варфарина может частично объяснять недостаточное использование Варфарина. Кроме того, играет роль и отсутствие данных о переносимости длительной антикоагулянтной терапии.

Мы провели исследование с целью определения частоты возникновения большого кровотечения (БК) среди пациентов, только начавших прием Варфарина, и риска кровотечения на ранней стадии терапии. Мы также сделали акцент на переносимости Варфарина в течение первого года приема препарата и причинах, по которым врач отменял Варфарин, обращая особое внимание на сообщения о безопасности.

Методы. Дизайн и пациенты

Критерии включения:

– возраст 65 лет и старше,

– ФП, зарегистрированная на ЭКГ,

– варфарин–наивные пациенты (или не принимавшие Варфарин в течение последних 12 месяцев),

– наблюдение в исследовательском институте и назначение Варфарина в местной антикоагулянтной клинике.

Для поиска подходящих пациентов применялся ежедневный просмотр электронной базы пациентов, поступавших в Массачусетскую больницу общего профиля с января 2001 г. по июнь 2003 г. Мы намеренно не скринировали пациентов, поступавших в инсультное или хирургические стационары в связи с их высоким исходным риском кровотечения. Об амбулаторных пациентах, которые начали прием Варфарина, сообщалось во время их посещения врача с помощью факса в нашу клинику, затем мы вызывали их на первый визит. Амбулаторные пациенты с ассоциированным с ФП инсультом в анамнезе включались в исследование, только если давность инсульта превышала 4 недели до момента первого визита.

Исходы

Пациенты включались в первый день приема Варфарина и наблюдались в течение 1 года. Основными исходами были: БК, время до прекращения приема Варфарина и причина, по которой врач его отменил. БК определялось как фатальное: при госпитализации с переливанием не менее 2 упаковок эритроцитарной массы или критической локализацией кровоизлияние (внутричерепное, ретроперитонеальное, интраспинальное, интраокулярное, перикардиальное или атравматический гемартроз). Во время кровоизлияния измерялось международное нормализованное отношение (МНО), а также увеличивались другие потенциальные факторы риска кровотечений (например, падения). Причины отмены Варфарина фиксировались по медицинским записям. Если причина не была детально описана, производился опрос врача. Причинами для прекращения приема Варфарина были БК, другие геморрагии, падения, низкая комплаентность пациента к лечению или мониторингу МНО, коагулопатии, устойчивый синусовый ритм.

Характеристика пациентов

Демографические и клинические характеристики были получены из медицинской документации и включали в том числе факторы риска инсульта (артериальная гипертензия, инсульт в анамнезе, сердечная недостаточность, сахарный диабет) и потенциальные факторы риска кровотечения (кровотечения в анамнезе, заболевания печени, падения, злоупотребление алкоголем, текущее онкологическое заболевание, почечная недостаточность, деменция). Риск инсульта рассчитывался по шкале CHADS2 (акроним от терминов «застойная сердечная недостаточность» =1 балл, «гипертензия»=1 балл, «возраст» >75 лет=1 балл, «сахарный диабет»=1 балл, «инсульт» или «транзиторная ишемическая атака» в анамнезе=2 балла) [23]. Данные о принимаемых лекарственных средствах были получены из выписного эпикриза и записей врача, а также проверялись пациентом или членом его семьи на первом визите назначения антикоагулянтной терапии. Также отмечалось использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) или НПВП.

Антикоагулянтная активность и Варфарин

Лечение

В соответствии с рутинной клинической практикой все пациенты посетили обязательные 60–минутные образовательные сессии по Варфарину.

Время, проведенное пациентами в границах МНО <2,0, от 2,0 до 3,0, 3,1 до < 4,0 и≥ 4,0, вычислялось с помощью линейной интерполяции, для которой использовался метод, описанный Розендалем и соавт. [24].

Статистический анализ

Начальные различия между возрастными группами оценивались с помощью теста хи2 для категорийных вариант и t–теста для продолжительных вариант. Частота заданных событий рассчитывалась для разных возрастных групп, значений МНО, времени от начала приема Варфарина и значений CHADS2 путем деления числа первых событий на общее значение человеко/лет периода наблюдения в каждой определенной категории. Значение МНО не удалось получить во время заданного события для одного пациента, в связи с чем данный пациент был исключен из анализа. Регрессионные пуассоновские модели c генерализованными расчетными уравнениями использовались для того, чтобы вычислить отношение частоты событий (incidence rate ratios – IRR) и 95% – доверительный интервал (ДИ). Общая частота БК и непереносимость терапии, определенная как отмена Варфарина по причинам безопасности, были оценены с помощью метода Каплана–Майера. Логарифмические тесты использовались для оценки различий между 2 возрастными группами. Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Анализ выполнялся с помощью Stata (Stata Corporation, College Station, Tex.).

Результаты

Всего было скринировано 533 и включено в исследование 472 пациента, 61 пациенту был назначен Варфарин не в нашем центре (например, медицинскими сестрами), в связи с чем они не были включены. 47% составили женщины, 54% больных были в возрасте старше 75 лет (32% в возрасте 80 лет и старше) (табл. 1). 59% (279 человек) больных поступили с впервые выявленной ФП, 35% (165 человек) – с повторным эпизодом аритмии. У 35% участников была выявлена ишемическая болезнь сердца, 40% принимали АСК для первичной или вторичной профилактики [25]. В сравнении с факторами риска инсульта потенциальные факторы риска кровотечения были менее распространены в исследуемой популяции, кроме старшей возрастной группы. Из 472 пациентов 33% были включены при выписке из больницы, 42% из них были ≥80 лет. Симптомы, связанные с неконтролируемой ЧСС, были причиной поступления для большинства пациентов. Всего у 90% пациентов ≥80 лет число баллов по шкале CHADS2 было ≥ 2. При использовании Индекса риска кровотечений для амбулаторных пациентов у 95,3% больных выявлен средний риск БК при начале приема Варфарина и у 4,7% – высокий [26].

Период наблюдения был завершен в 100% случаев. В течение первого года приема Варфарина 134 пациента прекратили прием Варфарина, 16 умерли по не связанным с приемом Варфарина причинам, 16 заменили антикоагулянтную терапию, 306 больных продолжили применение Варфарина к концу 1 года наблюдения. Всего период наблюдения составил 360 человеко/лет.

Контроль антикоагулянтной терапии

Общее число измерений МНО составило 10 031. Персональное время по категории МНО не могло быть определено для 21 человеко/лет (5,7%) общего времени приема Варфарина. В течение исследования 58% человеко/лет было проведено в границах МНО от 2,0 до 3,0, 29% ниже 2,0, 11% в границах от 3,1 до <4,0 и 2% ≥4,0.

Большие кровотечения

В течение года БК зарегистрированы у 26 пациентов (9 внутричерепных, 11 желудочно– кишечных, 1 ретроперитонеальное, 1 гемоторакс после падения, 1 интраокулярное, 1 гемартроз, 2 носовых, потребовавших гемотрансфузии). Частота БК во всей когорте составила 7,2 на 100 человеко/лет (95% ДИ 4,9–10,6), частота внутричерепных кровотечений составила 2,% (95%–й ДИ 1,1–4,7). У пациентов ≥80 лет был выше риск БК в сравнении с более молодыми (13,08 на 100 человеко/лет против 4,75 на 100 человеко/лет (р=0,010).

На рисунке 1 показана общая частота БК в течение исследования с разницей между двумя возрастными группами (р=0,009). В таблице 2 представлена частота кровотечений по 3 факторам риска: значению МНО, возрасту и времени от начала приема Варфарина. Риск геморрагических осложнений увеличивался со значением МНО ≥4,0 (IRR 19,34; 95% ДИ 8,26–45,34), возрастом ≥ 80 лет (2,75; 1,27–5,95), первыми 90 сутками терапии (3,31; 1,51–7,25). МНО ≥4,0 увеличивало риск, хотя только 2% личного времени было проведено в этих границах. 15 из 26 БК (58%) произошли во время первых 90 дней от начала приема Варфарина, 11 – в течение первых 30 дней и 7 – первых 2 недель. 6 из этих 7 пациентов были включены во время выписки из стационара, 2 были связаны с одномоментным назначением гепарина. Повышение МНО было связано с другими 2 факторами. Из 8 пациентов, которые перенесли БК, с МНО ≥4,0, 5 пациентов перенесли кровотечение в течение 90 дней, 5 пациентов были в возрасте 80 лет и старше и 3 пациента имели все 3 фактора риска. Из 15 геморрагических событий, которые произошли в течение первых 90 дней, МНО было ≥4,0 у 5 из них. Однако возраст и время от начала терапии Варфарином оставались значимыми предикторами, когда анализ был ограничен значением МНО <4,0 (табл. 2).

Всего 40% пациентов принимали АСК. 12 из 26 событий (46%) произошли на приеме АСК и включали 5 желудочно–кишечных и 4 внутричерепные кровотечения. Доза составила 81 мг для 8 из этих пациентов. 9 из 12 событий произошли при значении МНО <4,0 и 6 пациентов были младше 80 лет. Из 9 внутричерепных кровотечений 3 были смертельными, 6 были внутримозговыми, 2 – связаны с документированными падениями. Значения МНО были доступны для 8 пациентов и превышали 4,0 у 3 из них. Одно внутримозговое кровотечение произошло в течение первых 30 дней, 8 из 9 кровотечений произошли у пациентов в возрасте ≥75 лет (3 были ≥80). Всего частота БК была выше у пациентов с суммой по CHADS2 ≥ 3 баллов (8,19; 3,37–19,88) (табл. 3).

Переносимость Варфарина в возрастной группе ≥ 80 лет.К концу 1 года 134 пациентов прекратили прием Варфарина. У лиц моложе 80 лет основной причиной прекращения приема Варфарина был устойчивый синусовый ритм (57 из 91 пациента или 63% против 8 из 43 больных в возрасте ≥ 80 лет или 19%). Опасения относительно безопасности антикоагулянтной терапии были причиной ее остановки у 81% пациентов 80 лет и старше (17 случаев кровотечений, 9 падений, 5 случаев неприверженности к терапии или контролю МНО, 3 коагулопатии, 1 кожная реакция) в сравнении только с 37% в возрастной группе

Обсуждение

Мы выявили, что частота развития БК при приеме Варфарина выше, чем сообщалось ранее. Средняя частота составила 7,2 на 100 человеко/лет и 13,08% против 4,75% среди пациентов в возрасте 80 лет и старше в сравнении с возрастной группой менее 80 лет. Первые 90 дней были связаны с 3–кратным увеличением риска. Хотя только 2% человеко/лет велись в границах МНО ≥4,0, превышение значения МНО 4,0 было важным фактором риска. Ранее не проводилась оценка переносимости длительной терапии Варфарином среди пациентов ≥80 лет. Мы выявили, что 26% этих пациентов прекратили прием Варфарина, по соображениям безопасности – 81% из них.

Большая частота БК связана с более пожилым возрастом исследуемой популяции и с ограничениями нашей когорты, начавшей прием Варфарина (табл. 4).

Всего 32% (n=153) пациентов были ≥80 лет в сравнении с 20 пациентами > 75 лет в общем анализе 5 рандомизированных исследований. Более высокий риск кровотечений был выявлен в исследовании SPAF II [27], которое состояло из 2 параллельных исследований пациентов в возрасте > 75 и≤ 75 лет. Отметим, что в исследовании использовалось целевое значение МНО 2,0–4,5. Ежегодная частота БК составила 4,2% и 1,7% соответственно. В нашем исследовании мы подтвердили зависимый от времени риск, который был показан в других исследованиях. Недооценка ранних побочных эффектов и ранний отказ от Варфарина среди пациентов с более высоким риском вносит вклад в более низкую частоту кровотечений, сообщаемую отдельными исследователями. Данная статья учитывает данные последних исследований, которые включили до 84% пациентов, исходно принимающих Варфарин [20–22]. В нашем исследовании выявлены различия в результатах лечения между варфарин– наивными и пациентами, уже принимавшими Варфарин. [22]. Новый статус Варфарина может также объяснить повышенный риск кровотечений среди пациентов с первым эпизодом ФП [15]. Наше исследование подчеркивает важность дизайна с включением наивных пациентов при оценке более новых антитромботических средств для минимизации ошибок при анализе выживаемости и лучшей оценки влияния препарата в ранний период назначения [28,29]. Частота БК, выявленная в нашем исследовании, сходна с таковыми других варфарин–наивных когорт с некоторыми пояснениями (табл. 4). Данные исследования включили пациентов с различными показаниями и более высоким целевым МНО и, в работах Landefeld [16] и Beth [26], 100% пациентов включались на момент выписки. В то время как наше исследование было ограничено пациентами с ФП, целевое МНО было 2,0–3,0 и лишь 33% пациентов были включены в момент выписки. Важное различие – это возраст включенных пациентов: 6% против 32% были ≥80 лет. Повышенное МНО– установленный фактор риска кровотечения. Процент человеко/лет, проведенных в рамках МНО >3,0 в нашем исследовании, 13%, что практически идентично данным двух недавних исследований (12% [21] и 15% [22]), что подтверждает качество антикоагулянтной терапии, достигнутое в данной работе.

Потенциальным ограничением исследования является то, что оно было проведено в одном академическом центре. Однако частота кровотечений, выявленная в данной работе, может быть недооцененной в сравнении с реальной клинической практикой. Мы не включали пациентов, которым Варфарин назначался не в нашей клинике. Поскольку в клинике не было пациентов, требующих длительного лечения Варфарином, эти потенциально более «болезненные» пациенты, естественно, отсутствовали. Мы не думаем, что тактика врачей по назначению Варфарина была более агрессивной в связи с исходно более низкой распространенностью факторов риска кровотечений в сравнении с высокой распространенностью факторов риска ишемического инсульта.

Кроме того, распространенность факторов риска кровотечений была значимо выше среди пациентов, которым не назначался Варфарин при выписке из больницы, в сравнении с включенными в настоящее исследование пациентами: кровотечение в анамнезе 32% против 10%, падение в анамнезе – у 38% против 4%, нарушение когнитивной функции – у 22% против 3%, почечная дисфункция – у 29% против 11% [8]. Лишь у 3 из 26 пациентов, перенесших БК, выявлен высокий риск кровотечений по шкале для амбулаторных пациентов. Однако из внимания ускользает тот факт, что этот показатель был получен из когорты со средним возрастом 61 год (в сравнении с 77 годами в нашем исследовании).

Несмотря на данные ограничения, наше исследование имеет несколько сильных сторон. Мы наблюдали пациентов с первого дня приема Варфарина для обеспечения полного контроля побочных реакций. Назначение Варфарина проводилось опытным персоналом в ведущих центрах. Мы могли напрямую выяснить факт использования АСК, что является важным и часто несообщаемым фактом в связи с его безрецептурной выпиской. Из 472 пациентов 32% были ≥80 лет, которые составляют большую часть пациентов в данной возрастной группе, представленной в проспективном исследовании ФП в условиях реальной мировой клинической практики.

Вклад нашего исследования в проблему антикоагулянтной терапии пожилых пациентов

В нашем исследовании пациенты с наиболее высоким риском инсульта также перенесли большее число кровотечений, что отражает клиническую сложность ведения данной группы пациентов. Развитие кардиоэмболических инсультов ассоциировано с 24%–й смертностью в течение 30 дней и значительной инвалидизацией среди выживших [30,31]. Поэтому решение не назначать Варфарин пациентам данной группы высокого риска должно приниматься под большим влиянием риска геморрагических осложнений, которые равны по значимости необратимым последствиям ишемического инсульта. Частота внутричерепных кровотечений в нашем исследовании составила 2,5% (95% ДИ, 1,1–4,7) и 1,7% для внутримозговых кровотечений. Требуется активный поиск и применение стратегии снижения риска. Контроль АД значимо снижает этот риск [32]. Польза от добавления АСК к Варфарину при сердечно–сосудистой патологии требует тщательного исследования и подтверждения [33–35]. Недавние исследования свидетельствуют против этой комбинации среди пожилых пациентов с ФП и стабильной ИБС [36]. Важны мероприятия по снижению числа падений, поскольку именно у данной категории пациентов часто развиваются внутричерепные кровотечения – 2,8% (95% ДИ, 1,9–4,1) [37,38]. Хотя более низкие целевые значения МНО были предложены для снижения риска кровотечений, данная стратегия не оправдала себя [31,36, 39–41]. Интервал МНО 2,0–2,5 теоретически считается рациональным компромиссом, однако данные значения МНО сложны для достижения на практике в связи с вариабельностью ответа на одну и ту же дозу Варфарина [31,42]. В связи с тем, что у пожилых пациентов медленнее нормализуется повышенное МНО, целесообразна более активная борьба с чрезмерной антикоагуляцией в данной возрастной группе [43]. На ранних этапах терапии требуется тщательный мониторинг, что позволяет снизить риск. Требуется проведение дальнейших исследований васкулопатий, связанных с возрастом, которые предрасполагают к внутримозговым кровотечениям [33,39,44–46]. Снижение риска внечерепных кровотечений крайне важно, поскольку заданные события связаны со значительной заболеваемостью и зачастую ведут к прекращению терапии. Показания для отмены Варфарина различаются среди врачей, пациентов и их семей и таким образом требуют дальнейшего изучения [47]. Наши результаты также подчеркивают необходимость продолжения исследований механизмов ФП и быстрого формирования тромба, выявления новых путей профилактики инсульта без сопутствующего повышения риска кровотечения [48].

Заключение

Опубликованные данные по частоте БК, полученные при исследовании более молодых варфарин–ненаивных когорт, занижают риск кровотечений в сравнении с реальной клинической практикой. Более высокая частота кровотечений и переносимость недлительного приема Варфарина вносят вклад в недостаточное применение Варфарина среди пожилых пациентов с ФП. Профилактика инсульта среди пациентов группы высокого риска остается значительной проблемой. В связи со старением популяции профилактика ФП – крайне важная задача здравоохранения.

Реферат подготовлен Э.Р. Великовой по материалам статьи M. Hylek Elaine, C. Evans–Molina, C. Shea et al.

Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients With Atrial Fibrillation. Circulation. May 29, 2007;115: 2689–2696

Литература

1.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492–501.

2.Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154: 1449–1457.

3.Bungard TJ, Ghali WA, Teo KK, McAlister FA, Tsuyuki RT. Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin? Arch Intern Med. 2000;160:41–46.

4. Gage BF, Boechler M, Doggette AL, Fortune G, Flaker GC, Rich MW, Radford MJ. Adverse outcomes and predictors of underuse of antithrombotic therapy in Medicare beneficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke. 2000;31:822– 827.

5.Jencks SF, Cuerdon T, Burwen DR, Fleming B, Houck PM, Kussmaul AE, Nilasena DS, Ordin DL, Arday DR. Quality of medical care delivered to Medicare beneficiaries: a profile at state and national levels. JAMA. 2000;284:1670 –1676.

6.McGlynn EA, Asch SM, Adams J, Keesey J, Hicks J, DeCristofaro A, Kerr EA. The quality of health care delivered to adults in the United States. N Engl J Med. 2003;348:2635–2645.

7.Waldo AL, Becker RC, Tapson VF, Colgan KJ. Hospitalized patients with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1729 –1736.

8.Hylek EM, D’Antonio J, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Translating the results of randomized trials into clinical practice: the challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly patients with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37:1075–1080

9.Thom T, Haase N, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Manolio T, Zheng ZJ, Flegal K, O’Donnell C, Kittner S, Lloyd-Jones D, Goff DC Jr, Hong Y, Adams R, Friday G, Furie K, Gorelick P, Kissela B, Marler J, Meigs J, Roger V, Sidney S, Sorlie P, Steinberger J, Wasserthiel-Smoller S, Wilson M, Wolf P; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. American Heart Association. Heart and Stroke Statistics–2006 Update [published corrections appears in Circulation. 2006;113:e696 and Circulation. 2006;114:e630]. Circulation. 2006;113:e85– e151.

10.Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TSM. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmstead County, Minnesota, 1980–2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006;114:119 –125.

11.Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonell MB, Henikoff JG, White RH. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. Ann Intern Med. 1996;124:970–979.

12.Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA. 2003;290:2685–2692.

13.Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D’Angelo A, Pengo V, Erba N, Moia M, Ciavarella N. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet. 1996;348:423–428.

14. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993;153:1557–1562.

15. DiMarco JP, Flaker G, Waldo AL, Corley SD, Greene HL, Safford RE, Rosenfeld LE, Mitrani G, Nemeth M. Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: Observations from the AFFIRM Study. Am Heart J. 2005;149:650–656.

16. Landefeld CS, Goldman OL. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy. Am J Med. 1989;87:144 –152.

17. Fihn SD, McDonell M, Martin D. Risk factors for complications of chronic anticoagulation: a multicenter study. Ann Intern Med. 1993;118: 511–520.

18. Steffensen F, Kristensen K, Ejlersen E, Dahlerup J, Sorensen H. Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish population-based cohort. J Intern Med. 1997;242:497–503.

19. Petitti DB, Strom BL, Melmon KL. Duration of warfarin anticoagulant therapy and the probabilities of recurrent thromboembolism and hemorrhage. Am J Med. 1986;81:255–259.

20. Executive Steering Committee for the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation. Lancet. 2003;362:1691–1698.

21. Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. JAMA. 2005;293:690–698.

22. Active Writing Group on behalf of the Active Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events. Lancet. 2006;367:1903–1912.

23. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001; 285:2864–2870.

24. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1993;69:236 –239.

25. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med. 2002;136:157–160.

26. Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med. 1998;105:91–99.

27. SPAF Investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet. 1994;343:687–691.

28. Feinstein A. Clinical biostatistics. XI. Sources of ‘chronology bias’ in cohort statistics. Clin Pharmacol Ther. 1971;12:864–879.

29. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs. Am J Epidemiol. 2003;158:915–920.

30. Lin H, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, D’Agostino RB. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham Study. Stroke. 1996;27:1760 –1764.

31. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349:1019 –1026.

32.Arima H, Hart RG, Colman S, Chalmers J, Anderson C, Rodgers A, Woodward M, MacMahon S, Neal B, PROGRESS Collaborative Group. Perindopril-based blood pressure-lowering reduces major vascular events in patients with atrial fibrillation and prior stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2005;36:2164–2169.

33.Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke. 2005;36:1588 –1593.

34.Shireman TI, Howard PA, Kresowik TF, Ellerbeck EF. Combined anticoagulant-antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients. Stroke. 2004;35:2362–2367.

35. Buresly K, Eisenberg M, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2005;165:784–789.

36.ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee on Practice Guidelines. Circulation. 2006;114:e257–354.

37.Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, Radford MJ, Nilasena DS, Rich MW. Incidence of intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall. Am J Med. 2005;118:612–617.

38. Tinetti ME. Clinical practice: preventing falls in elderly persons. N Engl J Med. 2003;348:42–49.

39. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, Singer DE. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2004;141:745–752.

40.SPAF Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke prevention in atrial fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996;348:633– 638.

41.Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, MacKinnon B, Weitz JI, Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S, van Nguyen P, Demers C, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J, Gent M. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;349:631–639.

42.Oden A, Fahlen M, Hart R Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res. 2006;117:493–499.

43.Hylek E, Regan S, Go A, Hughes R, Singer D, Skates S. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med. 2001;135:393– 400.

44.Rosand J, Hylek EM, O’Donnell HC, Greenberg SM. Warfarinassociated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and pathologic study. Neurology. 2000;55:947–951.

45.Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, Hylek EM, Greenberg SM. Leukoaraiosis is associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke. Neurology. 2002;59:193–197.

46.Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120:897–902.

47.Farrell JJ, Friedman LS. Gastrointestinal bleeding in older people. Gastroenterol Clin North Am. 2000;29:1–36.

48.Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, Tracy RP, Van Wagoner DR, Psaty BM, Lauer MS, Chung MK. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation. 2003;108:3006–3010.