Лікування папульозно-пустульозного акне. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Акне

Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Акне

VII. Лікування папульозно-пустульозного акне

7.1. Рекомендації

7.1.1. Папульозно-пустульозне акне легкого-середнього ступеня тяжкості *

* Можливе застосування обмежень, які можуть вимагати використання в якості першої лінії терапії рекомендації з  меншою силою (наприклад фінансові ресурси / обмеження у відшкодуванні витрат, законодавчі обмеження, доступність, ліцензування препаратів).

†Обмежений період лікування у 3 місяці.

‡Адапален (див. Розділ 9.1).

7.1.2. Важке папульозно-пустульозне акне ⁄помірне вузлове акне

* Можливе застосування обмежень, які можуть вимагати використання в якості першої лінії терапії рекомендації з меншою силою (наприклад фінансові ресурси / обмеження у відшкодуванні витрат, законодавчі обмеження, доступність, ліцензування препаратів).

^† Доксициклін або лімециклін, обмежується періодом лікування у 3 місяці.

^‡ Адапален (див. Розділ 9.1).

• Гормональні препарати та антиандоргени рекомендовані тільки для пацієнтів — жінок.

¶ Тільки дослідження, що продемонстрували системне застосування антибіотик + адапалена, ізотретиноїна та третиноїна можна розглядати для комбінованої терапії, згідною з думкою експертів.

7.2. Аргументація

Вибір між локальною та системною терапією

Дані, які порівнюють локальну терапію з системними лікуванням на даний момент обмежені. Більшість доступних досліджень порівнюють локальну терапію  з системним лікуванням  плюс антибіотики. Включенні дослідження не можуть підтвердити, що переважає  ефективність  системного лікування, в порівнянні з локальним.

Після порівняння результатів локальної та системної терапії з використанням антибіотиків, було виявлено, що п’ять випробовувань показали перевагу локального  лікування, десять показали  однакову ефективність і тільки в трьох продемонстрована перевага системного лікування.

У зв’язку з ризиком розвитку резистентності до антибіотиків, як правило, не рекомендується локальна монотерапія антибіотиками. Також необхідно брати до уваги питання раціональності між  локальним та системним лікуванням у випадках важкої, а часто і поширеної хвороби.

Узгодження  в рамках експертної групи стосувалось більшості випадків важкої форми папульозно-пустульозного акне, або помірної форми вузлового акне, з метою досягти більш високої ефективності при застосуванні системного лікування. Крім того очікувалась більша задоволеність та дотримання пацієнтами режиму лікування. Ефективність може бути підвищена при додатковому застосуванні  локальної терапії  (див. нижче).

7.2.1. Ефективність

Найвищою ефективністю при порівняннях була визначена різниця у  ≥ 10% (див. також Розділ 3.3.3.).

VII.2.1.1 Локальна  монотерепія проти плацебо

У порівнянні з плацебо вищу ефективність проти ЗУ показали антибіотики при зовнішньому застосуванні (еритроміцин^{66,82–85,120–125}РД 1, кліндаміцин^{58,72,76–79,126–133}РД   1,   тетрациклін^,81,134РД   1,   надіфлоксацин ¹³⁵РД 4), азелаїнова кислота ^45–47 (РД 1), БПO^{48–56,58–60,136–140} (РД 1) та локальні  ретіноїди  (адапален^,51,60–64РД1, ізотретиноїн^49,65,66,141, РД1, третиноїн ^{67–75,133,142,143}, РД 1).

VII.2.1.2 Локальна  монотерапія проти локальної  монотерапії

Ефективність азелаїнової кислоти проти запальних уражень  співставима  з ефективністю БПO ^86,95,144 (РД 2, Таблиця 11).

Ефективність адапалену проти запальних уражень дорівнює ефективності азелаїнової кислоти⁸⁶ (РД 4); відсутні дослідження, які порівнюють ізотретиноїн або третиноїн з азелаїнової кислотою (Таблиця 11).

Ефективність БПO дорівнює ефективності адапалену^{50,51,60,86–88} (РД 2); є суперечливі дані щодо порівняння БПO з третиноїном^89–91,145 (РД 4), а також в одному випробовуванні показана краща ефективність у БПO ніж у ізотретиноїна ⁴⁹ (РД 3, Таблиця 11).

Таблиця 11

Ефективність: папульозно-пустульозне акне – локальна  терапія проти локальної  терапії

a: адапален; aa: азелаїнова кислота; O: перекис бензоїлу; i: ізотретиноїн; РД: рівень доказів; ne: без доказів ; top.:локально; t: третиноїн; v: плацебо⁄розчинник.

Ефективність адапалену дорівнює ефективності третиноїну^97–106,146 (РД 2) та ізотретиноїну¹⁰⁷ (РД 4). Ефективність третиноїну дорівнює ефективності ізотретиноїну ¹⁰⁸ (РД 4).

Локальна монотерапія антибіотиками не рекомендується через ризик виникнення резистентності до антибактеріальних препаратів, і тому надалі не розглядається в цьому розділі; будь ласка, зверніться до таблиці результатів індивідуальних тестувань.

7.2.1.3. Локальна  монотерапія проти локальних фіксованих комбінацій (BPO ⁄ кліндаміцин, БПO ⁄ адапален, третиноїн ⁄ ізотретиноїн, еритроміцин ⁄ цинк)

Комбінація адапалену та БПO проти IL показує кращу ефективність у порівнянні з самим адапаленом ^50,51,60,88 (РД 1) і більше або дорівнює самому BPO ^50,51,60,88 (LE 3, Таблиця 12).

Комбінація кліндаміцину та БПO показує кращу ефективність проти IL у порівнянні з самим  БПO^{54–56,58,93,109,111,112,136,147}  (РД 1) або з самим кліндаміцином^{54–56,58,93,136,147} (РД 1, Таблиця 12).

Таблиця 12

Ефективність: папульозно-пустульозне акне –  комбінація локальних препаратів  проти локальної терапії/ комбінації

a: адапален; БПO: перекис бензоїлу; c: кліндаміцин; e: еритроміцин; i: ізотретиноїн; РД: рівень доказів; ne: без доказів; top.:локально: t: третиноїн; z: цинк.

Комбінація адапалену та  БПO проти IL показує рівну ефективність до комбінації кліндаміцину та БПO¹¹³ (РД 4, Таблиця 12).

Комбінація еритроміцину та ізотретіноїну проти IL показує більшу ефективність у порівнянні із ізотретіноїном⁶⁶ (РД 3) та дорівнює еритроміцину ⁶⁶ (РД 3, Таблиця 12).

Не було проведено жодного тестування для порівняння комбінації еритроміцину та третиноїну з окремими препаратами.

Немає достатніх доказів на користь додаткової переваги від додавання локально цинку до зовнішньо застосованого еритроміцину.^148,149 (РД3, Таблиця 12).

7.2.1.4. Локальна монотерапія проти системної монотерапії

Не було проведено порівняльних  досліджень впливу локально нанесених ретиноїдів із системним лікуванням.

Системне лікування загалом вважається більш ефективним, ніж локальне, однак, ці дані не можуть бути підтвержені включеними дослідженнями.

З усіх порівнянь локальної  терапії та системного лікування антибіотиками, три випробування показали перевагу локальної монотерапії,^150–152 десять показали таку ж саму ефективність^{80,127,128,153–159} і тільки три показали високу ефективність системної терапії^81,160,161 (Таблиця 13). Проте, не завжди можна було порівняти визначення ступеня тяжкості форм акне, критеріїв включення і методології випробовувань.

Докази допускають, що ефективність не підвищується за рахунок переходу від локального до системного лікування антибіотиками. Замість цього повинні буті розглянуті комбінації локального-системного лікування.

7.2.1.5. Системна монотерапія проти комбінації локальної  та системної терапії

Усі включені випробовування, що комбінували локальну терапію із системними антибіотиками, показали незначну тенденцію до збільшеної ефективності з комбінованою терапією.

Таблиця 13

Ефективність: папульозно-пустульозне акне – локальна  терапія проти системної терапії

Комбінація системного доксицикліну з локальним адапаленом показала тенденцію до кращої ефективності у порівнянні із самим доксицикліном¹⁶² (РД 4). Адапален у поєднанні з БПO та системним доксицикліном показав кращу комбінацію у порівнянні з самим доксицикліном¹¹⁵ (РД 3, Таблиця 14).

Комбінація лімецикліну та адапалену показує кращу ефективність у порівнянні із монотерапією лімецикліном¹⁶³ (РД 4, Таблиця 14).

Таблиця 14

Ефективність: папульозно-пустульозне акне – системна терапія проти системної монотерапії ⁄ комбінація системної та локальної терапії

7.2.1.6. Системна монотерапія проти іншої системної монотерапії

Не було проведено тестувань для порівняння системного ізотретиноїну та монотерапії із системними антибіотиками.

Системний ізотретиноїн показує таку саму ефективність проти IL, як і  міноциклін плюс азелаїнова кислота¹⁶⁴ (РД 4). Проте, початок дії ізотретиноїну був швидшим (Таблиця 14).

Системний ізотретиноїн показує більш високу ефективність у порівнянні з тетрацикліном плюс адапаленом¹⁶⁵ (РД 4, Таблиця 14).

Міноциклін¹⁶⁶ (РД 3) та тетрациклін¹⁶⁷ (РД 3) обидва показали кращу ефективність у порівнянні з цинком.

З наявних даних дуже складно робити висновки щодо відмінностей в ефективності між антиандрогенами.

Етинілестрадіол та ципротеронацетат (EE-CPA) показують кращу ефективність у порівнянні з  етинілестрадіолом та левоноргестрелом (EE-LG)^168–170 (РД 2).

EE-CPA показує таку саму ефективність, як і етинілестрадіол та дезогестрел (EE-DG)^171–174 (РД 4).

Етинілестрадіол та хлормадінон (EE-CM) показують вищу ефективність у порівнянні з EE-LG¹⁷⁵ (РД 4).

Етинілестрадіол  та дроспіренон (EE-DR) показують таку саму ефективність, як і етинілестрадіол та норгестімат (EE-NG)¹⁷⁶ (РД 3).

EE-DG показує таку саму ефективність, як і EE-LG^177–179 (РД 3). Проте, це може залежати від застосованого дозування.

Дані, що порівнюють пероральні контрацептиви із терапією системними антибіотиками є мізерними та суперечливими: міноциклін показує таку саму ефективність, як і EE-CPA¹⁸⁰ (РД 4), тоді як EE-CPA показує вищу ефективність у порівнянні з тетрацикліном (РД 3). Комбінування EE-CPA та не показує вищої ефективності у порівнянні із самим EE-CPA¹⁸¹ (РД 3, Таблиця 15).

Таблиця 15

Ефективність: папульозно-пустульозне акне – контрацептиви в порівнянні з системним антибіотиком

EE-CPA: етинілестрадіол та ципротеронацетат; РД: рівень доказів; l: лімециклін; m: міноциклін; ne: без доказів; t: тетрациклін.

7.2.1.7. Лазерне та світлове опромінення

Опромінення світлом в блакитному діапазоні спектра має кращу ефективність проти ЗУ ⁄тотального ураження (TУ) у порівнянні із плацебо^182,183 (РД 3).

Є суперечливі дані щодо ефективності червоного світла у порівнянні із плацебо.

Існує недостатньо доказів щодо ефективності всіх інших світлових та лазерних втручань у порівнянні із плацебо.

Стандартизований протокол лікування і широко поширений клінічний досвід досі відсутні.

VII.2.2. Переносимість  ⁄ безпека

Для того, щоб визначити, чи дійсно профіль безпеки і переносимості є «кращий», були взяті до уваги кількість вибулих через побічні ефекти, а також частота, значимість та тяжкість побічних ефектів. Крім того, була виконана індивідуальна загальна  оцінка.

7.2.2.1. Локальна  монотерапія

Дані щодо азелаїнової кислоти (15% або 20%) показують тенденцію до кращого профілю переносимості ⁄безпеки у порівнянні з БПO (5%)^86,95,144 (РД 3), локальним адапаленом⁸⁶ (РД 4) та третиноїном⁴⁵ (РД 4) 4). Відсутні дані для порівняння ізотретиноїна (Таблиця 15).

Перекис бензоїлу має такий самий профіль переносимості ⁄ безпеки, як і локальні ретиноїди (адапален^{50,51,86–88} РД 4, ізотретиноїн⁴⁹ РД 4 та третиноїн^89–91,145 РД 4). Менша концентрація БПO показує тенденцію до кращого профілю переносимості ⁄ безпеки (Таблиця 15).

Серед ретиноїдів для зовнішнього застосування, адапален (РД 4) показує кращій профіль переносимості ⁄ безпеки ніж ізотретиноїн (РД 4) та третиноїн (РД 4) (Таблиця 15).

Дані щодо безпеки та переносимості комбінованої терапії із локальним застосуванням антибіотиків не були описані, так як антибіотики не рекомендуються локально в якості монотерапії.

Таблиця 16

Безпека ⁄ переносимість: папульозно-пустульозне акне

a: адапален; aa: азелаїнова кислота; БПO: перекис бензоїлу; i: ізотретиноїн; РД: рівень доказів; ne: без доказів; t: третиноїн.

7.2.2.2. Локальна комбінована терапія

Комбінація БПO та кліндаміцину під час лікування IL показує схожий профіль переносимості ⁄ безпеки, як і монотерапія з БПO^{54–56,58,93,109,111,112,136,147} (РД 1) та нижчий профіль за монотерапію тільки з кліндаміцином (РД 3, Таблиця 16).

Окремо перекис бензоїлу показує кращій профіль переносимості ⁄ безпеки у порівнянні з комбінацією БПO та адапален^50,51,88 (РД 3), у той час, як профіль переносимості ⁄ безпеки у адапалена є не нижчий ^50,51,88 (РД 4, Таблиця 16).

Комбінація еритроміцину та ізотретиноїну має такий самий профіль переносимості⁄безпеки, як і окремо еритроміцин, або ізотретиноїн ⁶⁶ (РД 4, Таблиця 16).

Комбінація БПO та кліндаміцину показує кращий профіль переносимості ⁄ безпеки, у порівнянні з комбінацією БПO та адапалену¹¹³ (РД 4).

Таблиця 17

Безпека⁄ переносимість: папульозно-пустульозне акне – локальної комбінації проти монотерапії, або комбінованої терапії

7.2.2.3. Локальна  монотерапія проти системної монотерапії

Локальне лікування, як правило, призводить до ендемічних побічних ефектів, тоді як системний вплив, серед іншого, спричиняє побічну дію в основному на шлунково-кишковий тракт. Тому важко точно порівняти місцеві і системні схеми лікування з точки зору безпеки / переносимості препарату.

В ході випробувань щодо порівняння локальної та системної терапії, ступінь відмови через побічні ефекти, яка пов’язана з препаратами, вище у групах, що застосовували локальні препарати, ніж у групах системного лікування (локально 24 пацієнти проти системних 11 пацієнтів ⁄11 випробовувань,^{127,128,151–154,157–160,184,185} ,  що дає можливість припустити аналогічний розподіл пацієнтів при системній та локальній схемі).

У ході шести випробовувань не представлено інформації щодо вибулих пацієнтів.^{80,81,150,155,156,161}

З наявними доказами не можна зробити жодного обґрунтованого висновку, проте, немає ніяких очевидних переваг між системним та локальним лікуванням.

7.2.2.4. Системні антибіотики проти системних антибіотиків

Як показують включені дослідження, не можна зробити однозначний висновок, яке саме лікування антибіотиками має кращий профіль безпеки / переносимості.

Починаючи з 1966 і до  2003 року Smith та Leyden ¹⁸⁶ провели системний огляд, де продемонстрували аналіз тематичних звітів про побічні дії після використання міноцикліну і доксицикліну. У результаті зроблено припущення, що використання доксицикліну може мати менше побічних наслідків, ніж міноцикліну. Були виявлені серйозніші побічні явища, що проявлялися під час лікування міноцикліном. Доксициклін, проте, призводив до світлочутливості, чого не спостерігалося з міноцикліном.

Огляд в пошуковій базі Cochrane  2003 р., проведений Garner  зі співробітниками¹⁸⁷ не надав жодних чітких доказів щодо профілю безпеки міноцикліну і доксицикліну та підкреслив, що дебати ще не скінчились і що досі існує необхідність подальших доказів.

В Розділі  9.2  представлена інформація  про вибір системного антибіотика.

Лікування із застосуванням антиандрогенів

Включені дослідження, не дозволяють зробити жодного чіткого порівняння профілів безпеки / переносимості антиандрогенів з іншими  схемами системного лікування. Оцінки для порівняння профілю безпеки різних антиандрогенів виходить за рамки даних нормативів. Для використання антиандрогенів необхідно враховувати відповідні аспекти безпеки, такі як ризик тромбозу.

Системне лікування із застосуванням ізотретиноїну

Включені дослідження, не дозволяють зробити жодного чіткого порівняння профілів безпеки / переносимості ізотретиноїну з іншими схемами системної терапії. (Для ознайомлення з обговоренням послаблення дії ізотретиноїну, див. Розділ 9.5.) (Таблиця 17).

Таблиця 18

Безпека / переносимість: папульозно-пустульозне акне –локальна терапія прости системної монотерапії /  комбінації локальної та системної терапії

a: адапален; БПO: перекис бензоїлу; c: кліндаміцин; d: доксициклін; l: лімециклін; РД: рівень доказів; m: міноциклін; ne: без доказів; sys.: системно           ; top.: локально; t: тетрациклін.

            7.2.3. Уподобання пацієнтів ⁄ доцільність

Split-face дослідження свідчать про більше уподобання пацієнтів на користь адапалену, ніж третиноїну^188,189 (РД 3).

7.2.4. Інші міркування

Подальше обговорення питання щодо застосування ізотретиноїну в якості пріоритетного засобу для лікування важкої форми папульозно-пустульозного акне представлено в Розділі 9.3.

Експертна група  впевнена, що ефективність, продемонстрована у ході клінічної практики, була найвищою  при системному  використанні ізотретиноїну, хоча частково це може бути підтвежено тільки за рахунок опублікованих даних. Проте, рівень доза-ефект, частота рецидивів після лікування та фармакоекономічні розрахунки віддають значно більшу перевагу системному ізотретиноїну.

7.3. Висновки

Було встановлено, що досягнуто кращої ефективності проти IL при застосуванні комбінацій фіксованих доз БПO плюс адапален і БПO плюс кліндаміцин, ніж при застосуванні  локальної  монотерапії.

Монотерапія з азелаїновою кислотою, БПO або локально ретиноїдами показала схожу ефективність.

Системна монотерапія із застосуванням антибіотиків не демонструє переваги локального лікування, тому завжди краще застосовувати комбінацію системної терапії із локально застосовуємим агентом.

При важких випадках, рекомендується системне лікування із застосуванням ізотретиноїну, так як він показав дуже високу ефективність в ході клінічної практики.

Наявних даних щодо безпеки і переносимості цього лікування вкрай мало, і їх недостатньо, щоб застосовувати його в якості первинної основи для розробки рекомендацій по лікуванню.

Нестача стандартизованих протоколів, досвіду і даних клінічних випробувань означає, що немає достатніх доказів, щоб рекомендувати лікування папульозно-пустульозного акне за допомогою лазера та інших джерел світла, окрім синього.