Гастроэнтерология Новости

Лекарственная терапия после операций на поджелудочной железе

Краткое описание основных вариантов радикальных операций на поджелудочной железе наряду с разбором возникающих после них функциональных нарушений и принципами терапии этих нарушений.

В.К. Лядов, зав. отделением хирургической онкологии ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, к.м.н.Н.В. Новожилов, зав. амбулаторно-консультативным отделением ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России

В последние годы расширяются показания к резекционным вмешательствам на поджелудочной железе. Продолжительность жизни больных, оперированных на поджелудочной железе, также увеличивается. В то же время, особенности терапевтического ведения пациентов, перенесших в анамнезе резекции поджелудочной железы различного объема, остаются малоизвестными для широкого круга врачей первичного звена. В данной работе представлено краткое описание основных вариантов радикальных операций на поджелудочной железе наряду с разбором возникающих после них функциональных нарушений и принципами терапии этих нарушений.

Актуальность

Рак поджелудочной железы ежегодно поражает в России более 15 тысяч человек, при этом смертность практически равна заболеваемости [1]. При проведении радикального оперативного лечения, которое возможно у 10-15% больных (около 2 000 человек ежегодно в нашей стране), 5-летняя выживаемость достигает 20% и более [2]. В последние годы показания к радикальным операциям при раке поджелудочной железы расширяются, в том числе в связи с повышением эффективности предоперационной химиотерапии у больных с первично нерезектабельными образованиями [3].

Кроме того, большое количество обширных операций на поджелудочной железе проводится по поводу иных заболеваний: ампулярных и нейроэндокринных новообразований, кистозных опухолей, хронического панкреатита. Так, в хирургических отделениях ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России с 2009 года проведено 157 радикальных операций на поджелудочной железе, из которых вмешательства по поводу протоковой аденокарциномы составили всего 51%. Стоит отметить, что выживаемость после таких операций значительно превышает показатели выживаемости при лечении протокового рака поджелудочной железы. Например, 5-летняя выживаемость после панкреато-дуоденальных резекций при раке фатерова сосочка достигает 60 месяцев [4], а при нейроэндокринных опухолях может превышать 65 мес [5].

Таким образом, пациенты, перенесшие в анамнезе операции на поджелудочной железе, все чаще встречаются в практике поликлинического врача. Зачастую недостаточная осведомленность врачей первичного звена об особенностях физиологии пищеварительного тракта у таких пациентов приводит к трудностям при подборе лечения. В данной статье нами приводятся краткие сведения об основных вариантах радикальных операций на поджелудочной железе, их функциональных результатах в отдаленные сроки после вмешательства и предложенных подходах к терапии у таких пациентов.

Функциональные результаты операций на поджелудочной железе

При выборе варианта оперативного лечения пациента с опухолями поджелудочной железы хирург ориентируется прежде всего на локализацию образования. При расположении опухоли в теле и хвосте железы выполняется корпоро-каудальная, или дистальная, резекция железы, часто в сочетании со спленэктомией.

Дистальная резекция поджелудочной железы обычно не оказывает существенного влияния на качество жизни пациента. Speicher J. и Traverso L. [6] изучили экзокринную функцию у 83 пациентов, перенесших дистальную резекцию железы. При нормальных исходных показателях (70 пациентов) повышения уровня эластазы через 3, 12 и 24 месяца после операции не отмечали. Лишь при большом объеме резекции (линия резекции над воротной веной или правее) у 12% пациентов отмечалась транзиторная экзокринная недостаточность.

В то же время, большое значение имеет исходное функциональное состояние поджелудочной железы. Так, Hutchins R.R. и соавт. [7] наблюдали за 90 пациентами, перенесшими дистальную резекцию с целью снижения болевого синдрома при хроническом панкреатите. Медиана наблюдения составила 34 месяца.

В течение 2 лет после вмешательства диабет развился у 46% больных. Экзокринная функция железы была снижена у 50 из 82 обследованных пациентов, при этом все они получали терапию ферментами. В то же время, снижение веса и уровня альбумина в данной группе больных отмечено не было.

В ряде случаев при доброкачественных образованиях перешейка и тела поджелудочной железы выполняется центральная резекция железы, после которой срез хвоста железы вшивается в изолированную петлю тонкой кишки, а проксимальный срез ушивается. По данным систематического обзора литературы Iacono С. и соавт. [8], такая операция сопровождается более благоприятными функциональными результатами, нежели стандартная дистальная резекция железы. Авторы отметили развитие диабета у 5% пациентов и экзокринной недостаточности у 10% больных в группе из 963 пациентов.

При опухолях головки поджелудочной железы или хроническом панкреатите с ее преимущественным поражением выполняется панкреато-дуоденальная резекция. Стандартный объем такой операции включает дистальную половину или две трети желудка, всю двенадцатиперстную кишку, начальный отдел тощей кишки, головку поджелудочной железы, желчный пузырь, дистальный отдел общего желчного протока.

Наиболее часто используется вариант реконструкции, при котором одна петля тонкой кишки последовательно подшивается к культе поджелудочной железы (панкреато-еюноанастомоз), желчному протоку (гепатико-юно-анастомоз), желудку (гастро-еюноанастомоз). Иногда выполняются различные варианты реконструкции на отдельных петлях тонкой кишки. В таких случаях для правильного понимания состояния пациента после операции необходимо получить информацию от оперирующего хирурга.

Во многих специализированных центрах при выполнении панкреато-дуоденальной резекции начальный отдел двенадцатиперстной кишки с привратником сохраняется, а в ряде случаев выполняется резекция привратника, однако сохраняется весь желудок за исключением 2-х см препилорического отдела.

Важно отметить, что одним из наиболее распространенных вариантов реконструкции при таких операциях является вшивание культи поджелудочной железы в заднюю стенку желудка (панкреато-гастроанастомоз), в то время как тонкая кишка подшивается к желчному протоку и культе двенадцатиперстной кишки либо антруму желудка.

Изучение отдаленных функциональных результатов панкреато-дуоденальных резекций и, в частности, функции панкреато-дигестивных анастомозов затруднено из-за плохой выживаемости пациентов при протоковой аденокарциноме железы и отсутствия стандартизованной методологии подобных исследований. Однако данные литературы в определенной мере позволяют оценить отдаленные результаты панкреато-дуоденальных резекций поджелудочной железы в зависимости от типа сформированного анастомоза и эффективность различных методов для их изучения.

Для оценки состояния культи поджелудочной железы по ее толщине и диаметру главного панкреатического протока применяется, в частности, компьютерная томография. Lemaire E. и соавт. [9] при КТ, проведенной у 19 пациентов в среднем через 3 года после ПДР с панкреатогастроанастомозом, выявили статистически значимое расширение вирсунгова протока и атрофию паренхимы железы по сравнению с предоперационными показателями. Кроме того, ими было показано снижение фекальной эластазы во всех случаях. Среднее снижение массы тела в изученой группе составило 6 кг.

Nakamura H. и соавт. [10] изучали экзокринную функцию культи поджелудочной железы с помощью триглицеридного дыхательного теста с 13С-углеродом. В группе из 52 пациентов, перенесших пилоросохраняющую ПДР с панкреатогастростомией по типу duct-to-mucosa, экзокринная недостаточность была выявлена в 65% случаев. При этом была отмечена корреляция между уменьшением толщины паренхимы поджелудочной железы по данным КТ и нарастанием экзокринной недостаточности по данным дыхательного теста.

Rault A. и соавт. [11] в группе из 52 пациентов (11 – панкреато-гастроанастомоз и 41 – панкреато-еюноана-стомоз) при сроке наблюдения от 24 до 156 месяцев показали по частоте стеатореи, что экзокринная функция поджелудочной железы сильнее страдает у больных c панкреато-гастроанастомозом по сравнению с пациентами с панкреато-еюноанастомозом.

Fang W-L. и соавт. [12] изучали функциональные результаты панкреато-гастро- и панкреато-еюеноа-настомозов в группе из 42 пациентов, проживших более года после операции без рецидива основного заболевания. Существенных различий в отношении экзокринной функции железы (по наличию стеатореи), эндокринной функции (по уровню гликированного гемоглобина и гликемии), нутритивного статуса (по уровню белковых и липидных фракций), эндоскопических находок, диаметра вирсунгова протока (по данным КТ), времени опорожнения желудка отмечено не было. В группе панкреато-еюноанастомоза чаще возникала необходимость в выполнении повторных вмешательств, связанных с непроходимостью анастомоза, однако медиана наблюдения в этой группе составляла 103 месяца против 37 в группе панкреато-гастроанастомоза.

Одной из методик, позволяющих оценить экзокринную функцию культи поджелудочной железы, является магнитно-резонансная холангиопанкреатикография со стимуляцией секретином (секретин-МРХПГ). К сожалению, данная методика не зарегистрирована для применения на территории РФ, однако результаты ее применения представляют несомненный практический интерес.

Shinchi H. и соавт. [13] изучали функцию поджелудочной железы в группе из 43 пациентов, перенесших пилоро-сохраняющие (34) и стандартные (9) панкреато-дуоденальные резекции с формированием панкреато-гастроанастомоза. Хороший ответ на стимуляцию (расширение вирсунгова протока и значительное улучшение визуализации его боковых ветвей) по данным МРХПГ отмечен в 51% случаев, удовлетворительный (расширение вирсунгова протока и/или незначительное улучшение визуализации протоковой системы) в 23% и плохой (отсутствие изменений в протоковой системе) в 26% наблюдений. В целом, применение МРХПГ с секретином позволило напрямую оценить функциональную активность культи поджелудочной железы при стимуляции панкреатической секреции, что коррелировало с клиническими симптомами и показатеями лабораторных тестов.

Интересные данные получены Nordback I. и соавт. [14], которые выявили тяжелую экзокринную недостаточность поджелудочной железы по данным теста на фекальную эластазу-1 у 24 из 26 обследованных пациентов после ПДР с панкреато-еюноанастомозом.

Медиана интервала между операцией и обследованием составила 52 месяца. Полная или частичная обструкция анастомоза была выявлена при стимулированной секретином МРХПГ у 11 из 26 больных, при этом у 5 пациентов с идеально функционирующим анастомозом содержание эластазы в кале было наивысшим. Авторы пришли к выводу, что обструкция панкреато-еюноанастомоза может значительно ухудшать качество жизни больных в отдаленные сроки после ПДР безотносительно основного заболевания.

Ishikawa O. и соавт. [15] изучали эндокринную функцию поджелудочной железы в отдаленные сроки (7 лет и более) после панкреато-дуоденальных резекций у 51 пациента. В половине случаев был сформирован панкреато-гастроанастомоз, в остальных случаях – панкреато-еюноанастомоз. Различий между группами в отношении частоты развития сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе выявлено не было.

В то же время, показано, что при наличии у больного исходных нарушений эндокринной функции железы риск дальнейшего ее ухудшения очень высок, особенно в первые 3 года после операции.

Моторные нарушения в работе начального отдела тонкой кишки после панкреато-дуоденальных резекций оценивали с помощью манометрии Le Blanc-Louvry I. и соавт. [16], при этом существенных различий между панкреато-гастро- и панкреато-еюноанастомозом в данном отношении выявлено не было.

Следует отметить, что функции поджелудочной железы после ее резекций в научной литературе уделено относительно немного внимания в отличие, например, от техники формирования панкреато-дигестивных соустий и способов профилактики их несостоятельности. В то же время, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения опухолей периампуллярной зоны и поджелудочной железы неизбежно ведет к повышению значимости такого показателя, как функциональное состояние культи поджелудочной железы.

Рядом исследователей отмечен протективный эффект гипергастринемии в отношении профилактики атрофии поджелудочной железы после ее резекции. Так, Hashimoto H. и соавт. [17] установили, что уровень гастрина, толщина паренхимы поджелудочной железы и экзокринная функция железы значительно выше после пилоросохраняющих ПДР по сравнению с традиционными операциями. Более того, Jang J-Y. и соавт. [18] проведено рандомизированное исследование по оценке влияния индуцированной лансопразолом послеоперационной гипергастринемии на степень атрофии поджелудочной железы. Показано, что в группе пациентов, получавшей на протяжении 3 месяцев после операции лансопразол в дозировке 30 мг/сут, атрофия поджелудочной железы значительно менее выражена, чем в контрольной группе.

Также в исследовательской группе меньше степень снижения массы тела, выше уровень эластазы кала и инсулина крови.

Принципы лекарственной и ферментной терапии после операций на поджелудочной железе

После панкреато-дуоденальной резекции встречается ряд типичных нарушений и синдромов, обусловливающих подбор лекарственной терапии. Одним из наиболее частых последствий панкреато-дуоденальной резекции, особенно с сохранением привратника, является замедленное опорожнение из желудка. Клинически данное состояние проявляется разнообразно, от умеренных симптомов диспепсии до периодической рвоты обильным застойным желудочным содержимым. Выраженность проявлений обычно уменьшается с течением времени, однако у ряда пациентов возникает необходимость в назначении домперидона в стандартной дозировке прерывистыми курсами.

Другой существенной для врача-гастроэнтеролога проблемой при лечении пациентов после панкреато-дуоденальной резекции является билиарный рефлюкс, особенно при варианте реконструкции на одной петле тонкой кишки. При таком способе восстановления непрерывности ЖКТ неизбежен заброс желчи и панкреатического сока в культю желудка, преимущественно в случае отсутствия привратника.

Патофизиологическая основа заключается в химическом ожоге слизистой оболочки желудка желчными кислотами и развитии анастомозитов, резистентных к антисекреторной терапии. У подобных пациентов рекомендуется обучение принципам организации питания, назначение прокинетиков, в том числе тримебутина, а также антацидных препаратов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

Наконец, важнейшая проблема, с которой сталкивается подавляющее большинство пациентов, перенесших панкреато-дуоденальную резекцию – экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Развитие экзокринной недостаточности обусловлено как утратой большого объема функционирующей паренхимы поджелудочной железы (60–70%), так и атрофией дистальных отделов железы при опухолевой обструкции ее протоковой системы. В результате снижение массы тела и развитие симптомов мальабсорбции после операции отмечают практически все пациенты, перенесшие панкреато-дуоденальную резекцию.

В связи с этим важнейший вопрос, с которым сталкиваются практические врачи при подборе терапии пациентам после панкреато-дуоденальной резекции – дозировка и вариант ферментной терапии. Здоровая поджелудочная железа при стимулированной секреции вырабатывает не менее 1 млн ЕД липазы в сутки, а развитие симптомов мальабсорбции проявляется лишь при утере функциональности 90% и более ткани железы [19]. Следовательно, минимальная доза, необходимая для адекватной ферментной заместительной терапии, составляет около 100 тыс ЕД липазы в сутки.

Традиционно рекомендуется назначать на основной прием пищи 40.000 ЕД липазы, на промежуточный – от 10 до 25 тысяч в зависимости от калорийности принимаемых продуктов [20]. При этом клинические симптомы могут исчезать при назначении меньших дозировок ферментных препаратов (от 30 до 50 тысяч единиц липазы в сутки), однако при этом не происходит полноценного купирования проявлений синдрома мальабсорбции.

У таких пациентов возникает мнимое благополучие: при нормальных кратности и консистенции стула, при невыраженных симптомах флатуленции и метеоризма развивается дефицит необходимых микронутриентов и жирорастворимых витаминов, как частное проявление синдрома мальабсорбции [21].

Диагностика синдрома мальабсорбции при внешнесекреторной недостаточности комплексная. Она включает рутинное копрологическое исследование, анализ кала на уровень панкреатической эластазы; микробиологическое исследование кала для исключения синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и иммунологические пробы с антигенами кишечных инфекций, а также визуализацию культи поджелудочной железы с помощью КТ, МРТ либо эндосонографии. Следует подчеркнуть, что диагностическая ценность анализа на фекальную эластазу снижается при наличии у пациента выраженной диареи, но не зависит от проводимой ферментной терапии [22].

Тем не менее, даже при комплексной диагностике и адекватном подборе дозировки ферментных препаратов, ферментная терапия может оказаться недостаточно эффективна. Одной из причин неэффективности панкреатических ферментов является кислотная агрессия при прохождении через желудок. Такая ситуация может возникнуть у пациентов после панкреато-дуоденальной резекции в связи с замедленной эвакуацией из желудка, которая ведет к закономерному увеличению экспозиции кислоты.

Соответственно, назначение антисекреторной терапии показано пациентам, получающим суточные дозы ферментных препаратов, превышающие 100.000 ЕД липазы. Наиболее эффективным классом антисекреторных препаратов является класс ингибиторов протонной помпы, причем наиболее привлекательным из них является рабепразол, стандартная дозировка которого позволяет надежно заблокировать кислотопродукцию более, чем на сутки при удобном режиме приема один раз в сутки [20].

Вторая причина неэффективности ферментной терапии заключается в некорректной фармакокинетике ферментных препаратов. Чем лучше осуществляется перемешивание с химусом, тем больше осуществится контакт фермента со своим субстратом, а чем меньше размер частиц препарата, тем легче ферментный препарат подвергнется эвакуации по этапам пищеварения. Кроме того, существенное значение имеет рекомендация принимать ферментный препарат непосредственно в начале приема пищи, т.к. в таких условиях обеспечивается лучшее смешивание с химусом [19].

Заключение

Прогноз для жизни пациентов, перенесших резекции поджелудочной железы различного объема, постепенно улучшается. Все чаще в практике поликлинического врача встречаются пациенты после панкреато-дуоденальной резекции или другой операции на поджелудочной железе. Для таких больных характерно сочетание гастроэнтерологических проблем, ведущей из которых является экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Определяющим фактором успешного ведении данной группы пациентов является правильность подбора ферментной терапии. Основные принципы – это высокие (40 тысяч и более) дозировки липазы на прием пищи и использование при недостаточной эффективности лечения ингибиторов протонной помпы.

Источник: Журнал «Поликлиника», спецвыпуск № 2, 2015 «ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ»

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook