Легочная артериальная гипертензия: стратегия «замены» как альтернатива комплексной терапии

Менеджмент легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) значительно изменился за последние три десятилетия на основе разработки препаратов, которые нацелены на три биохимических пути, вовлеченных в легочный сосудистый гомеостаз:

• путь оксида азота (NO),
• путь эндотелина
• путь простациклина [ 1 ].

Первоначально применявшиеся в качестве монотерапии, эти новые препараты изменили результаты ЛАГ и оказали непосредственное влияние на выживание [ 2 ]. Однако монотерапия со временем оказалась недостаточной для подавляющего большинства пациентов с ПАУ, и следующим естественным шагом в уменьшении все еще неприемлемой летальности ЛАГ было применение  двух или более препаратов, нацеленных на различные пути. Результаты двух крупных рандомизированных контролируемых исследований показали, что добавление второго или третьего препарата в сочетании с уже установленной фоновой терапией может значительно замедлить прогрессирование заболевания [ 3 , 4 ], поддкрепляя концепцию о том, что большее количество лекарств может принести большую пользу. Эта концепция была неоднократно подтверждена при изучении использования комбинированной терапии.

Синдром обструктивного апноэ во сне и резистентная артериальная гипертензия

У амбрисентана и тадалафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией (AMBITION) [ 5 ] совместное использование антагониста рецептора эндотелина (ERA) и ингибитора фосфодиэстеразы-5 (PDE5i) оказалось лучше, чем использование только одного соединения в снижении риска событий клинической неудачи. Успешное использование начальных двойных или тройных комбинированных терапий также подтверждено в многоцентровых исследованиях реестров [ 6 , 7 ]. Эти крупные испытания и реестры послужили основой для нынешних руководящих принципов Европейского общества кардиологии (ESC) / Европейского респираторного общества (ERS), в которых использование комбинированной терапии следует рассматривать на ранней стадии, согласно стратификации риска смерти [ 8 ]

Однако, если пациент не сможет достичь значимого ответа с помощью конкретного препарата, является ли добавление дополнительных средств всегда правильным действием?

Что будет, если вместо добавления разных препаратов, текущий препарат заменить на другой, нацеленный на тот же путь или, возможно, на препарат, нацеленный на другой путь? Насколько безопасным и эффективным будет такой подход?

Исследования  RESPITE  [ 9 ] о ереводе пациентов на риоцигуат у пациентов с неадекватным ответом на PDE5i. В этом многоцентровом исследовании 61 пациент, ранее получавших PDE5i (66% силденафила и 34% тадалафила), которые не дали удовлетворительного ответа (как определено постоянным функциональным классом III ассоциации сердца (FC III) Нью-Йорка, , 6-минутное пешеходное расстояние (6-MWD) 165-440 м, сердечный индекс <3,0 л · мин ^-1 · м ^-2 и легочное сосудистое сопротивление> 400 дин · с · см- ⁵ ) были переведены на риоцигуат, раствор гуанилатциклазы (sGC), который также нацеливается на путь оксида азота (NO), но через другой молекулярный механизм (сенсибилизация sGC до эндогенного NO путем усиления связывания NO-sGC в противоположность прямому стимулированию sGC через другой путь связывания независимо от NO) [ 6 , 8 ].

В конце исследования 84% пациентов завершили намеченные 24 недели и после терапии риоцигуатом уменьшился N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид (NT -proBNP) на 347 ± 1235 пг · мл ^-1 (p = 0,0170) и выявлено значительное улучшенное FC (54% пациентов, p <0,0001).

У 49 пациентов с данными гемодинамической повторной оценки резистентность была снижена на 103 ± 296 дин · с · см ^-5 (p = 0,0184), а сердечный индекс увеличился на 0,3 ± 0,5 л · мин ^-1 · м ^-2 (р = 0,0001).

Стоит отметить, что послеоперационный анализ показал, что 51% пациентов достигли более низкого профиля риска (определяемого авторами как наличие более 50% доступных переменных в группе с низким уровнем риска стратификации риска из рекомендаций ESC / ERS [ 8 ]), тогда как на исходном уровне в этом состоянии было представлено только 15%.

С другой стороны, 16% пациентов не завершили исследование, в основном из-за побочных эффектов или клинического ухудшения.

Примечательно, что 16% пациентов продемонстрировали гипотензию и десять опытных клинических ухудшающих событий, при этом зарегистрировано две смерти в течение 24 недель. Эффект не зависел от одновременного использования ERA (82% пациентов) или предыдущего типа PDE5i терапии.

Стратегия замены агентов существует во многих клинических ситуациях: системная гипертония является ясным примером того, где, если эффективный контроль не достигается, изменение основного препарата может быть предпринято до добавления второй [ 10 ].

Есть много трудностей, которые ограничили использование этой стратегии в ЛАГ.

Во-первых, нет четкого превосходства между различными видами терапии, которые могли бы поддерживать поэтапный подход к лечению, даже в пределах того же фармакологического класса. Исключением является использование внутривенного простациклина, который считается наиболее эффективным, но инвазивным подходом к нацеливанию на путь простациклина.

Во-вторых, нет известного профиля для пациентов, которые лучше реагируют на один класс лекарств, чем на другой.

В этом смысле, RESPITE не добавляет разъяснений  к идентификации пациентов, которые могут лучше использовать переход на риоцигуат из PDE5i (факт, признанный авторами). Наконец, смертность ЛАГ остается высокой, несмотря на агрессивные подходы с различными комбинациями терапии, что предотвращает более широкие попытки замены препарата из-за риска потери оптимального окна для лечения, при котором сочетание различных агентов может быть более эффективным.

Артериальная гипертензия

Даже учитывая эти трудности, попытки уже предприняты при тестировании стратегий замены препаратов в лечении ЛАГ, хотя и в небольших когортах или сериях случаев.

Все эти исследования разделяли общую особенность, а именно, что замена была предпринята с лекарством из того же фармакологического класса. То, что делает RESPITE уникальным в этом аспекте. Коммутируемые терапии, хотя и нацелены на один и тот же путь (в данном случае NO), представляют собой применение различных классов лекарств, которые сами по себе не могут сочетаться из-за риска тяжелой гипотензии, как уже было показано [ 16 ]

Однако RESPITE также имеет некоторые важные ограничения, которые необходимо признать.

Во-первых, дизайн исследования не позволяет сделать уверенные выводы в отсутствие группы плацебо и контрольной группы, поддерживаемой терапией PDE5i, о реальной роли перехода от PDE5i к риоцигуат.

Во-вторых, значительная часть пациентов (16%) не завершила 24 недели исследования, что указывает на то, что профиль неблагоприятных событий является релевантным и может повлиять на конечный результат.

RESPITE — это первое, основанное на гипотезе исследование, которое бросает вызов нынешним парадигмам управления ЛАГ. Его результаты не должны использоваться в качестве основы для немедленной модификации клинической практики ЛАГ, а скорее для стимулирования новых рандомизированных контролируемых исследований для оценки различных профилей пациентов, которые по-разному реагируют на данную терапию, обеспечивая основу для более индивидуального подхода к лечению в ЛАГ.

По материалам European Respiratory Journal 2017 50: 1701527; DOI: 10.1183/13993003.01527-2017

Список литературы

1. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1425–1436.
2. Humbert M, Simonneau G, Rubin LJ. A decade of achievement in pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2011; 20: 215–217.
3. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809–818.
4. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 2522–2533.
5. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 834–844.
6. Sitbon O, Jais X, Savale L, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J 2014; 43: 1691–1697.
7. Sitbon O, Sattler C, Bertoletti L, et al. Initial dual oral combination therapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2016; 47: 1727–1736.
8. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 903–975.
9. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J 2017; 50: 1602425.
10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Practice guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2013; 34: 2159–2219.
11. Sitbon O, Manes A, Jais X, et al. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49: 1–5.
12. Coons JC, Miller T, Simon MA, et al. Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients transitioned from parenteral or inhaled prostacyclins: case series and treatment protocol. Pulm Circ 2016; 6: 132–135.
13. Lichtblau M, Harzheim D, Ehlken N, et al. Safety and long-term efficacy of transition from sildenafil to tadalafil due to side effects in patients with pulmonary arterial hypertension. Lung 2015; 193: 105–112.
14. Safdar Z, Thakur A, Frost A. Tolerability of switch to macitentan from bosentan in pulmonary arterial hypertension. South Med J 2017; 110: 223–228.
15. Politi M, Caruso N, Lescano J, et al. Switch from bosentan to macitentan in adult outpatients with pulmonary arterial hypertension: a real-world study. J Heart Lung Transplant 2017; 36: 4 Suppl., S166.
16. Galie N, Muller K, Scalise AV, et al. PATENT PLUS: a blinded, randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 45: 1314–1322.