Лечение ребенка первого года жизни с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Описание клинического случая и обзор литературы

Описание клинического случая из практики.

Додонов Константин Николаевич,
Воронин Евгений Евгеньевич,
Фомин Юрий Алексеевич,
Улюкин Игорь Михайлович,
Республиканская клиническая инфекционная больница Росздрава, Санкт-Петербург, Россия

Вступление.

На фоне идущей в нашей стране эпидемии ВИЧинфекции отмечено увеличение количества де­тей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщи­нами. Так, если в 2000 г. таких детей родилось 469, то в 2006 г. 5588 [Терентьева Ж.В., и др., 2007]. Соответственно, увеличилось и количество детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией.

При клинической оценке таких детей, уровня их психомоторного развития важно учитывать сле­дующее. Хотя считается, что дети, внутриутробно подвергшиеся влиянию АРВТ, имеют более высо­кий риск неврологических синдромов, ассоцииро­ванных с АРВП-токсической митохондриальной дисфункцией, использование беременной женщи­ной токсичных веществ (наркотиков и т.п.) это более значимый, чем ВААРТ, предиктор наруше­ний нервно-психического развития ребенка [АПтепИ А. е! а1., 2006]. При этом подчеркивается мультифакториальность этиологии поведенческих нарушений у ВИЧ-инфицированных детей, на вы­раженность которых влияют, прежде всего, соци­ально-экономические условия. [Nozyce М.Ь, et а1., 2006]. Эти данные совпадают с нашими собствен­ными наблюдениями.

Составление схем АРВТ с учетом данных по ле­карственной устойчивости ВИЧ обеспечило значи­тельное и длительное подавление репродукции вируса в организме пациентов. Внедрение ВААРТ привело к тому, что оппортунистические и другие СПИД-ассоциируемые инфекции стали не харак­терны для ВИЧ-инфицированных детей, что соот­ветствует результатам исследований других ав­торов ^опа Р^ а1., 2006]. В то же время, гумо­ральная иммунная реактивность у таких детей ос­тается аномальной на фоне проведения АРВТ. Так, несмотря на иммунологическое восстановле­ние, до 40% пациентов утрачивают антитела против различных вирусов [BekkerV. etal., 2006], что должно учитываться при назначении профилакти­ческих схем лечения оппортунистической патоло­гии и проведении профилактических прививок.

Вирусологический мониторинг схем АРВТ должен включать обязательное определение лекарствен­ной устойчивости ВИЧ при наличии в крови паци­ента определяемого уровня РНК ВИЧ-1 [Коровина Г.И., и др., 2004]. Это позволит более оперативно обнаруживать устойчивые к компонентам схем терапии варианты вируса и осуществлять их из­бирательную замену.

Кроме того, в некоторых исследованиях [PachecoS.E. etal., 2006] отмечены значительные измене­ния в гематологических параметрах (уровень ге­моглобина, нейтрофилов, CD4-лимфоцитов) де­тей первых 24 месяцев жизни, подвергнутых воз­действию АРВП в утробе матери или в периоде новорожденности. По сравнению с комбинирован­ной АРВТ, монотерапия приводила к значительно менее выраженным гематологическим изменени­ям у детей. Хотя подобные изменения, по нашим наблюдениям, редко достигают клинически зна­чимой выраженности, такие дети нуждаются в длительном и тщательном наблюдении.

У детей раннего возраста не всегда быстро дости­гается неопределяемый уровень ВН, но это не указывает на терапевтическую неудачу. Стойкое снижение ВН на 1,5-2,0 lgв сочетании с положи­тельным клиническим эффектом и стабильным нарастанием количества CD4-лимфоцитов рас­сматриваются в качестве положительного резуль­тата терапии и не требуют изменения схемы АРВТ.

Особенностью ВИЧ-инфекции является труд­ность, длительность этапов медицинской реабилитации, и невозможность полного восстановле­ния здоровья даже при своевременном начале всех лечебных мероприятий, что обусловлено на­рушением механизмов адаптации организма на различных уровнях. Раннее выявление ВИЧинфекции и своевременное назначение АРВП вляются необходимыми условиями длительной и эффективной терапии, и, соответственно, прогно­за для жизни пациента [BhaskaranK.,etal., 2008]. Современная концепция лечения ВИЧ-инфекции предусматривает пожизненное применение про­тивовирусных препаратов, но многие вопросы клинических проявлений и схем терапии у детей еще недостаточно освещены в литературе и нуж­даются в дальнейшем изучении.

В настоящее время на фоне АРВТ существенно изменилась и клиническая картина ВИЧинфекции. Поэтому в последнее время разраба­тываются принципы диспансерного наблюдения и лечения детей с ВИЧ-инфекцией [Воронин Е.Е. и др., 2006], но эти вопросы не нашли еще своего окончательного решения. Применение в послед­ние годы методов определения лекарственной устойчивости вируса обеспечило индивидуализи­рованное назначение АРВП [Коровина Г.И. и др., 2004]. Назначение ВААРТ определяет будущее ребенка, но для достижения максимальной эф­фективности и предотвращения нежелательных последствий необходимо строгое выполнение ря­да указанных выше обязательных условий [SaitohA.,etal., 2008].

Описание клинического случая.

Пациентка NN, 9 месяцев, родилась от ВИЧпозитивной матери 07.02.2006 года. При рожде­нии вес 3200,0 г, длина тела 51 см, 8/8 баллов по шкале Апгар, синдром дыхательных расстройств новорожденного. Мать отказалась от родитель­ских прав, после чего девочка из роддома была переведена в городскую больницу по месту жи­тельства, где в возрасте трех месяцев ей устано­вили диагноз ВИЧ-инфекции (по данным ПЦРдиагностики), а также ЦМВИ с поражением ЦНС, печени, почек и легких, ПГЛ, кандидоз слизистых оболочек. В дальнейшем у ребенка отмечалась задержка психомоторного развития. В возрасте трех месяцев (вес ребенка5,5 кг), учитывая высо­кую ВН (более 750000 коп/мл) и иммуносупрес­сию, ей была назначена АРВТ по схеме «Didanosin ^1, Видекс) + Lamivudin (3ТС, Эпивир) + Nelfinavir (NFV, Вирасепт)». Однако лечение оказалось неэффективным: через 6 месяцев спе­цифической терапии ВН оставалась на высоком уровне (1100000 коп/мл), а уровень CD4лимфоцитов составил 13% 483 кл/мкл. При до­полнительном уточнении анамнеза было выясне­но, что дозы АРВП были недостаточными Эпи­вир давали в дозе 15 мг (= 1,5 мл) 2 раза в сутки, Видекс в дозе 15 мг (= 1,5 мл) 2 раза в сутки, Вирасепт в дозе 50 мг (= 1 мерная ложечка) 3 раза в сутки. Кроме того, режим приема препаратов по часам в течение суток не соблюдался, ребенок плохо привыкал к ним, часто были рвоты. Динами­ка лабораторных данных представлена в Таблице

 Таблица 1. Лабораторные данные пациентки NN

Дальнейшая тактика АРВТ после перевода ребен­ка в возрасте 9 мес. в РКИБ была определена на основании результатов исследования резистент­ности ВИЧ больной. У пациентки выявлена поли­резистентность ВИЧ, сформировавшаяся вслед­ствие применения неадекватных (субоптимальных) доз АРВП. При этом были зарегистрированы мутации даже к тем АРВП, которые ребенок и не успел еще получать (Таблица 2).

Таблица 2. Исследование резистентности ВИЧ у пациентки NN (ноябрь 2006 г.)

По результатам исследования была назначена новая комбинация препаратов в стандартных воз­растных дозах «Abacavir (АВС, Зиаген) + Stavudin ^4Т, Зерит) + Lopinavir/Ritonavir ^РМг, Калетра)». Уже через 1 месяц терапии был отмечен положи­тельный клинико-лабораторный эффект: ВН сни­зилась до 2840 коп/мл, количество CD4лимфоцитов увеличилось до 17% 763/мкл. При следующем обследовании ребенка (октябрь 2007 года) отмечалось дальнейшее увеличение числа CD4-лимфоцитов и был зарегистрирован неопре­делимый уровень ВН (< 400 коп/мл), который был зафиксирован и при обследовании в возрасте 2 года 3 месяца (май 2008 года).

Дискуссия.

Замена начальной схемы АРВТ в данном случае потребовала дополнительных дорогостоящих ис­следований и применения других, также более дорогих, препаратов. Поэтому очень важно до­биться хороших результатов терапии именно при назначении первой линии терапии.

Данный клинический случай является частью ис­следования, в ходе которого проведен анализ эффективности различных схем АРВТ у 50 детей раннего возраста с перинатальным ВИЧинфицированием.

Клиническое обследование больных и их включе­ние в исследование проводилось в ходе госпитализации в РКИБ. Иммунный статус определяли проточным цитофлюориметром фирмы «Becton Dickinson» (США). ВН оценивали с помощью теста «AmplicorHIV-1 Monitortest» фирмы «Roche» (Швейцария). Мутации резистентности вируса вы­являли с помощью тестов «INNO-LiPA HIV1RT, INNO-LiPA HIV protease» фирмы «Innogenetics» (Бельгия) и секвенационным тестом «ViroSeq» фирмы «Abbott» (США). Анализы проводились ка­ждые 3-6 месяцев, резистентность исследовали при высоком уровне ВН или при 5-10-кратном на­растании после первоначального вирологического эффекта вследствие проводимой АРВТ.

АРВТ назначалась пациентам в соответствии с отечественными и международными рекоменда­циями, а мониторинг ее осуществлялся по обще­принятым клиническим, иммунологическим и мо­лекулярно-генетическим параметрам.

Дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией наблюда­ются в РКИБ с 2000 г. По клинико-лабораторным показаниям нуждающиеся получают АРВТ по схемам «2 НИОТ + ИП» и «2 НИОТ + ННИОТ». Средний возраст начала терапии 18 ± 4 мес. (от 3 месяцев до 2 лет). Терапию первой линии спустя два года продолжали получать 34 ребенка (68,0%). Через 6-12 месяцев от старта терапии 16 детей (32,0%) были переведены на другие схемы лечения. Причинами перевода явились: низкая приверженность терапии 9 человек (нарушение родителями и ухаживающим за ребенком персо­налом режима приема препаратов и, как следст­вие этого, недостаточная противовирусная эф­фективность терапии), появление побочных эф­фектов (рвоты, диарея) 4 ребенка), развитие тя­желой анемии у 3 детей. На фоне проводимой те­рапии увеличение количества CD4-лимфоцитов отмечалось через 6 месяцев после начала, а че­рез 12 месяцев почти все больные перешли в бо­лее высокую иммунологическую категорию (толь­ко у одного больного количество CD4-лимфоцитов не изменилось). Однако ВН у этих детей снижа­лась медленнее, чем у старших детей (то есть, по сравнению с детьми, ВИЧ-инфицированными но­зокомиальным путем). Неопределяемый уровень ВН (< 400 коп/мл) через 6 месяцев АРВТ имели только 25 детей (50,0%) этой группы, через 12 ме­сяцев 40 пациентов (80,0%).

Выводы.

При назначении АРВТ детям раннего возраста следует подходить индивидуально к каждому ре­бенку, и ориентироваться необходимо не на абсо­лютные цифры ВН, а на темпы ее снижения в ди­намике. При удовлетворительном клинико­иммунологическом состоянии АРВТ детям ранне­го возраста может быть отложена, при условии постоянного клинико-лабораторного мониторинга. Очень важную роль имеет предварительное кон­сультирование и обучение родителей (или ухажи­вающего за ребенком персонала), степень их го­товности к проведению специфической терапии. Своевременное назначение АРВТ по оптималь­ным схемам с учетом данных резистентности и проведение ее под постоянным клинико­лабораторном мониторингом является необходи­мым условием ее длительной эффективности. Повторное использование препаратов возможно только под контролем исследования резистентно­сти ВИЧ.

Информированное согласие пациента. Получе­но и предоставлено редакции.

Вклад авторов.

В ведении пациентки NN и подборе схемы АРВТ принимали участие Додонов К.Н., Фомин Ю.А., Улюкин И.М.

В подготовке данной рукописи принимали участие Додонов К.Н., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., Улюкин И.М.

Все авторы читали и одобрили данную рукопись.

Список сокращений.

АРВП антиретровирусный препарат АРВТ антиретровирусная терапия ВААРТ высокоактивная антиретровирусная те­рапия (комбинация из трех и более АРВП)

ВН вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови пациента)

ИП ингибитор протеазы ВИЧ

НИОТ нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ

ННИОТ ненуклеозиднвй ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ

ПГЛ персистирующая генерализованная лимфаденопатия

ПЦР полимеразная цепная реакция РКИБ Республиканская клиническая инфекци­онная больница Росздрава ЦМВИ цитомегаловирусная инфекция ЦНС центральная нервная система

Литература

1. Коровина Г.И., Фомин Ю.А., Додонов К.Н., Улюкин И.М. К вопросу молекулярно­генетического мониторинга антиретровирус­ной терапии ВИЧ-инфекции // Terramedicanova. Лабораторная диагностика. 2004. №3. С. 10-12.
2. Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Рахманова А.Г. и др. Диспансерное наблюдение, уход и ле­чение детей, рожденных ВИЧинфицированными женщинами, и детей с ВИЧ-инфекцией. Краткое руководство для специалистов центров по профилактике и борьбе со СПИДом. М. 2006. 108 с.
3. Терентьева Ж.В., Воронин Е.Е., Садовникова В.Н. Дети, рожденные ВИЧинфицированными матерями на территори­ях Российской Федерации (1996 2006 го­ды). Информационный бюллетень. Выпуск №2. СПб. 2007. 32 с.
4. Alimenti A., Forbes J.C., Oberlander T.F., et al. A Prospective Controlled Study of Neurodeve­lopment in HIV-Uninfected Children Exposed to Combination Antiretroviral Drugs in Pregnancy // Pediatrics. 2006. 118. P.1139-1145.
5. Bartlett J.B., Gallant J.E. Medical management of HIV infection. 2005-2006 Edition. Balti­more: John Hopkins Medicine Health Publishing Business Group. 2006. 482 p.
6. Bekker V., Scherpbier H., Pajkrt D., et al. Anti­retroviral Therapy-Treated Children With HIV-1 Infection: Loss of Specific Antibodies Against
7. Attenuated Vaccine Strains and Natural Viral In­fection // Pediatrics. 2006. 118. P.315322.
8. Bhaskaran K., Hamouda O., Sannes M., et al. Changes in the Risk of Death After HIV Sero­conversion Compared With Mortality in the General Population // JAMA. 2008. 300. P.51 59.
9. Gona P., Van Dyke R.B., Williams P.L., et al. Incidence of Opportunistic and Other Infections in HIV-Infected Children in the HAART Era // JAMA. 2006. 296. P.292-300.
10. Kousignian I., Abgrall S., Grabar S., et al. Main­taining Antiretroviral Therapy Reduces the Risk of AIDS-Defining Events in Patients with Un­controlled Viral Replication and Profound Im­munodeficiency // Clinical Infectious Diseases. 2008. 46. P.296-304.
11. Nozyce M.L., Lee S.S., Wiznia A., et al. A Be­havioral and Cognitive Profile of Clinically Sta­ble HIV-Infected Children // Pediatrics. 2006. 117. P.763-770.
12. Pacheco S.E., McIntosh K., Lu M., et al. Effect of Perinatal Antiretroviral Drug Exposure on Hematologic Values in HIV-Uninfected Child­ren: An Analysis of the Women and Infants Transmission Study // Journal of Infectious Dis­eases. 2006. 194. P.1089-97.
13. Saitoh A., Foca M., Viani R.M., et al. Clinical Outcomes After an Unstructured Treatment In­terruption in Children and Adolescents With Pe­rinatally Acquired HIV Infection // Pediatrics. 2008. 121. e513-e521

Источник: www. medmir. com