Нарушение сердечного ритма как одна из наиболее частых причин смертности, особенно внезапной. Предикторы внезапной аритмической смерти у больных с выраженными структурными изменениями миокарда.
Гиляров М.Ю., Сулимов В.А.
Помимо смертности от прогрессирования собственно СН одной из наиболее частых причин смерти у этой категории пациентов являются нарушения сердечного ритма, причем аритмии являются причиной внезапной смерти. Подавляющее большинство всех случаев внезапной смерти обусловлено фатальными желудочковыми тахиаритмиями: 62% составляет устойчивая желудочковая тахикардия, 8% – первичная фибрилляция желудочков, 13% приходится на долю torsades de pointes [2].
Однако нельзя исключить, что больные с СН, особенно в ее терминальных стадиях, на фоне тяжелых структурных изменений миокарда могут иметь другой спектр фатальных нарушений ритма сердца. Как было показано при наблюдении за 1729 больными с имплантированными кардиовертерами–дефибриляторами (КД), причиной остановки кровобращения у 62% из них были брадиаритмии и электромеханическая диссоциация, и только у 38% больных были зарегистрированы фатальные желудочковые тахиаритмии [3].
Само наличие СН, подразумевающее наличие органических изменений миокарда, лежащих в основе дисфункции левого желудочка, является одним из независимых факторов риска внезапной аритмической смерти, повышающим вероятность ее развития в 4 раза [2].
Другим независимым предиктором внезапной аритмической смерти у больных с выраженными структурными изменениями миокарда является частая (более 10 в 1 час) желудочковая экстрасистолия, а также другие желудочковые аритмии высоких градаций (III–IV) по Lown. Их существование повышает риск внезапной смерти в 4 раза [4].
Особенно неблагоприятно сочетание этих двух независимых факторов риска – частой желудочковой экстрасистолии и дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса (ФВ) < 40%. По данным исследования GISSI–2, риск внезапной аритмической смерти в этом случае увеличивается в 16 раз [5].
Эти обстоятельства привели к обоснованному предположению, что профилактический прием антиаритмических препаратов с целью снижения количества экстрасистол позволит снизить вероятность развития фатальных желудочковых аритмий.
Так как одними из наиболее мощных средств, подавляющих экстрасистолию, являются антиаритмические препараты IC–класса, изначальный выбор пал именно на них. Однако в исследованиях CAST I и II эта гипотеза своего подтверждения не нашла. Более того, в подгруппе пациентов, получавших антиаритмические препараты IС–класса, смертность была выше, чем в подгруппе, получавшей плацебо, что привело к досрочному прекращению исследования CAST I в 1989 г. и CAST II в 1991 г. [6,7].
В скором времени были достигнуты существенные успехи в понимании механизмов СН, что привело к внедрению в повседневную практику терапии СН препаратов, влияющих на ренин– ангиотензиновую систему, иβ–адреноблокаторов. Эти препараты не только замедляли прогрессирование СН, но и достоверно снижали смертность, в т.ч. и аритмическую. В мета–анализе 15 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований с участием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) длительностью более 6 нед., в которых помимо других конечных точек регистрировались случаи внезапной смерти, было показано, что иАПФ достоверно на 20% (p<0,001) снижают риск внезапной смерти у больных, перенесших ИМ [8].
Еще более убедительны данные, полученные в отношении β–адреноблокаторов. В мета– анализе 31 клинического исследования с применением β–адреноблокаторов, в 13 из которых имелись данные о частоте внезапной сердечной смерти, было показано, что использование β– блокаторов (n=7219) приводило к снижению частоты внезапных сердечных смертей на 43–51% по сравнению с лицами (n=6956), не получавшими β– адреноблокаторов [9].
Применение β–адреноблокаторов у больных с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности (ХСН) либо со снижением ФВ левого желудочка сопровождается наиболее выраженным снижением как общей смертности, так и частоты внезапной сердечной смерти, которое достигает 40–55% [10].
После завершения пяти крупных исследований (MADIT I, MADIT II, MUSTT, SCD–HeFT, DEFINITE), показавших значительное преимущество первичной профилактики внезапной сердечной смерти у больных с систолической дисфункцией ЛЖ с помощью имплантированных КД по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией, не осталось сомнений, что у больных, перенесших ИМ и имеющих ФВ ЛЖ менее 40% в сочетании со спонтанно возникающими эпизодами неустойчивой желудочковой тахикардии либо в сочетании с индуцируемыми во время внутрисердечного электрофизиологического исследования устойчивыми приступами желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, наилучшим способом первичной профилактики внезапной сердечной смерти является имплантация КД [11–13].
В то же время в реальной клинической практике выполнить эти рекомендации пока не представляется возможным из–за высоких экономических затрат, связанных с большим числом пациентов, которым требуется имплантация КД с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти, а также в связи с недостатком высококвалифицированных аритмологических центров, способных выполнять большое количество таких высокотехнологичных вмешательств.
Поэтому до настоящего времени у большинства больных, перенесших ИМ и имеющих ХСН, первичную профилактику внезапной сердечной смерти приходится осуществлять с помощью медикаментозной терапии, отдавая себе отчет в том, что по своей эффективности она уступает имплантируемым КД.
Кроме того, существует большое число больных, перенесших ИМ и имеющих менее выраженную систолическую дисфункцию левого желудочка (ФВ ЛЖ 41–49%) либо другие факторы риска внезапной сердечной смерти (частая желудочковая эктопия, снижение альтернации зубца Т на ЭКГ, низкая вариабельность ритма сердца и др.) в сочетании с клиническими признаками ХСН либо без нее. Этой категории больных, согласно современным рекомендациям, имплантация КД не показана, однако повышенный риск внезапной сердечной смерти также требует проведения у них первичной профилактики, основой которой являются лекарственные препараты.
Имплантация КД не влияет на механизм возникновения аритмии, и имплантированное устройство только предотвращает фатальные последствия нарушений ритма. Высокая частота срабатывания КД снижает качество жизни и приводит к преждевременной потере заряда аккумулятора, сокращая срок службы прибора. По данным разных авторов, у 40% пациентов с КД может возникать т.н. электрический шторм, что подразумевает возникновение двух или более эпизодов желудочковой тахикардии/фибрилляции, приводящих к срабатыванию КД в течение 24 ч [14].
В исследовании OPTIC было показано, что частота срабатывания КД в течение года в группе пациентов, получавших амиодарон в сочетании с b–адреноблокаторами, составила 10,3%, в то время как в группе, принимавшей только b– адреноблокаторы, она была 38,5%, а в группе, получавшей соталол, – 24,3% (р<0,0001 ир=0,015 соответственно) [15].
Амиодарон является наиболее эффективным препаратом для первичной профилактики желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти у пациентов с СН и систолической дисфункцией левого желудочка. Влияние амиодарона на частоту внезапной смерти среди больных с ХСН было изучено в ряде исследований, наиболее крупным из которых является GESICA. Оно включало 516 пациентов с фракцией выброса менее 35%, у 61% из которых ХСН была неишемической этиологии. Амиодарон достоверно снижал общую смертность по сравнению с плацебо (33,5 и 41,4% соответственно, р=0,024). Особенно выраженным эффект был в подгруппе пациентов, имевших пробежки ЖТ. При дальнейшем анализе было выявлено, что амиодарон улучшал выживаемость только у лиц с исходной ЧСС в покое более 90 в минуту [16].
В противоречие с этими данными вступают результаты исследования CHF–STAT, в которое вошли 674 больных с ФВ<40% и имевших более 10 желудочковых экстрасистол в час. У 71% пациентов причиной ХСН была ишемическая кардиопатия. Исследование не показало различий в общей и внезапной смертности между группами амиодарона и плацебо. Однако в подгруппе пациентов с неишемической кардиомиопатией была отмечена тенденция к снижению общей смертности (р=0,07) [17].
В мета–анализе Sim I. et al., включавшем 15 исследований по применению амиодарона, отбирались больные с признаками дисфункции левого желудочка или перенесшие ранее либо инфаркт миокарда, либо остановку сердца (5684 пациента), показано, что амиодарон снижал общую смертность по сравнению с плацебо (отношение шансов (ОШ) = 0,81, 95% ДИ 0,69–0,94; р<0,01), смертность от сердечно–сосудистых заболеваний (ОШ=0,77, 95% ДИ 0,66–0,89; р<0,001), частоту внезапной смерти (ОШ=0,70, 95% ДИ 0,58–0,85; р<0,001).
При анализе по подгруппам пациентов, перенесших ИМ, дисфункцией левого желудочка и остановкой сердца в анамнезе достоверные различия получены только в группе больных, перенесших ИМ. У них амиодарон достоверно снижал сердечно–сосудистую смертность и частоту внезапной смерти [18].
В другом большом мета–анализе – ATMA (Amiodarone Trial Meta–Analysis) было объединено 13 испытаний: в 8 из них амиодарон назначали 5101 больному с ИМ в анамнезе, в 5 – 1452 больным с ХСН. Уровень общей смертности и смертности от аритмии (включая внезапную сердечную смерть) в группе амиодарона достоверно ниже, чем в контрольной группе (p=0,03 и p<0,001 соотв.) [19].
В исследованиях с разным типом контроля статистически значимым оказалось только различие в уровне общей смертности, что согласуется с результатами, полученными I. Sim et al. В исследовании ATMA было также обнаружено, что риск смерти выше при ХСН с клиническими проявлениями. Поскольку относительная эффективность амиодарона в различных подгруппах была примерно одинаковой, можно предположить, что абсолютная его эффективность выше при более высоком исходном риске смерти. Однако оба мета– анализа имели некоторые ограничения, и ряд важных вопросов остался нерешенным. В частности, не дано объяснения выявленному существенному различию в эффективности амиодарона между испытаниями, где в качестве контроля использовались плацебо или стандартная терапия. Для лечения больных с ХСН в настоящее время широко применяются b–блокаторы и ингибиторы АПФ. Осталось неясным, всегда ли амиодарон назначался на фоне этих препаратов и не было ли лекарственных взаимодействий между ними. Хотя в мета–анализе ATMA были использованы данные по каждому больному, многофакторный регрессионный анализ не проводился. С его помощью можно было бы выявить ту подгруппу больных, которым прием амиодарона наиболее показан [19,18].
Отдельной проблемой при СН являются наджелудочковые тахикардии, и в частности фибрилляция и/или трепетание предсердий (ФП и ТП). Эти аритмии хотя и не являются непосредственной причиной смерти, могут существенно ухудшать течение СН, вызывая ее декомпенсацию. Несмотря на то, что, по данным исследования AF– CHF [20], стратегия контроля ритма у пациентов с СН не снижает смертность, в пользу удержания синусового ритма могут говорить и некоторые другие аргументы.
Так, при оценке данных, полученных в исследовании AFFIRM, было показано, что у пациентов с синусовым ритмом была менее выражена симпотматика СН, а функциональный статус был выше [21]. В небольшом исследовании CAF–II у пациентов с СН и синусовым ритмом качество жизни было выше, чем у пациентов с ФП. Кроме того, у пациентов с синусовым ритмом были лучшие показатели функции левого желудочка и более низкий уровень NT–proBNP [22].
Следует отметить, что у больных с ФП (особенно у тяжелых) внутривенное введение амиодарона является достаточно эффективным и безопасным средством фармакологической кардиоверсии, не вызывающим выраженной гипотензии и проаритмий. Учитывая широкую доказательную базу, имеющуюся в отношении амиодарона, он рекомендован как средство для медикаментозной кардиоверсии при ФП [23].
На сегодняшний день в нашей стране имеется только один препарат для предупреждения возникновения пароксизмов ФП у больных с СН и систолической дисфункцией левого желудочка – это амиодарон. Это связано с тем, что прочие препараты в этой категории пациентов или увеличивают риск внезапной смерти, или угнетают гемодинамику [24].
Помимо этого подавление наджелудочковых аритмий с помощью амиодарона снижает количество ложных срабатываний КД у пациентов с СН. В уже упоминавшемся исследовании OPTIC в группе, получавшей амиодарон, частота ложных срабатываний КД была достоверно ниже (3,3%) по сравнению с группой, получавшей только b– адреноблокаторы (15,4%) или соталол (9,4%) [15].
Таким образом, на сегодняшний день амиодарон остается единственным разрешенным международными рекомендациями антиаритмическим препаратом, доступным в нашей стране по лечению желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма у пациентов с СН.
Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса. Сердечная недостаточность, 2002; 3: 57–58.
2. Сулимов В.А., Гиляров М.Ю. Амиодарон: первичная профилактика внезапной сердечной смерти. Врач, 2004; 7: 73–75.
3. Grubman E.M., Pavri B.B., Shipman T. et al. Cardiac death and stored electrograms in patients with third–generation implantable cardioverter– defibrillators. Journal of the American College of Cardiology, 1998; 32: 1056–1062.
4. Bigger J.T., Jr., Fleiss J.L., Kleiger R. et al. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation, 1984; 69: 250– 258.
5. Maggioni A.P., Zuanetti G., Franzosi M.G. et al. Prevalence and prognostic significance of ventricular arrhythmias after acute myocardial infarction in the fibrinolytic era. GISSI–2 results. Circulation, 1993; 87: 312–322.
6. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine, 1989; 321: 406–412.
7. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine, 1992; 327: 227–233.
8. Domanski M.J., Exner D.V., Borkowf C.B. et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction: A meta–analysis of randomized clinical trials. Journal of the American College of Cardiology, 1999; 33: 598–604.
9. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ, 1999; 318: 1730–1737.
10. Fauchier L., Pierre B., de Labriolle A. et al. Comparison of the beneficial effect of beta–blockers on mortality in patients with ischaemic or non– ischaemic systolic heart failure: A meta–analysis of randomised controlled trials. European Journal of Heart Failure, 2007; 9: 1136–1139.
11. Desai A.S., Fang J.C., Maisel W.H. et al. Implantable Defibrillators for the Prevention of Mortality in Patients With Nonischemic Cardiomyopathy: A Meta–analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 2004; 292: 2874–2879.
12. Abdulla J., Haarbo J., Kober L. et al. Impact of Implantable Defibrillators and Resynchronization Therapy on Outcome in Patients with Left Ventricular Dysfunction – A Meta–Analysis. Cardiology, 2006; 106: 249–255.
13. Zipes D.P., Camm A.J. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death—executive summary. European Heart Journal, 2006; 27: 2099–2140.
14. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон: прошлое, настоящее и будущее. Клиническая фармакология и терапия, 2006; 15: 60–65.
15. Connolly S.J., Dorian P., Roberts R.S. et al. Comparison of β–Blockers, Amiodarone Plus β– Blockers, or Sotalol for Prevention of Shocks From Implantable Cardioverter Defibrillators: The OPTIC Study: A Randomized Trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 2006; 295: 165–171.
16. Doval H., Nul D., Grancelli H. et al. Randomised trial of low–dose amiodarone in severe congestive heart failure. The Lancet, 1994; 344: 493–498.
17. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure and Asymptomatic Ventricular Arrhythmia. The New England Journal of Medicine, 1995; 333: 77–82.
18. Sim I., McDonald K.M., Lavori P.W. et al. Quantitative Overview of Randomized Trials of Amiodarone to Prevent Sudden Cardiac Death. Circulation, 1997; 96: 2823–2829.
19. Amiodarone Trials Meta–Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta–analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. The Lancet, 1997; 350: 1417–1424.
20. Roy D., Talajic M., Nattel S. et al. Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure. The New England Journal of Medicine, 2008; 358: 2667–2677.
21. Guglin M., Chen R., Curtis A. B. Sinus rhythm is associated with fewer heart failure symptoms: Insights from the AFFIRM trial. Heart rhythm, In Press.
22. Shelton R.J., Clark A.L., Goode K. et al. A randomised, controlled study of rate versus rhythm control in patients with chronic atrial fibrillation and heart failure: (CAFE–II Study). Heart, 2009; 95: 924–930.
23. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology, 2006; 48: e149–e246.
24. Шубик Ю.В. Амиодарон в международных рекомендациях по лечению аритмий. Русский медицинский журнал, 2008; 16: 1385–1391.
Комментировать