Лечение больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез с позиции эндокринологической гинекологии

 Проблемы профилактики и лечения заболеваний молочных желез. Дисгормональные заболевания молочной железы и их классификации. Лечение.

В.К. Чайка, М.Ю. Сергиенко, Л.В. Желтоноженко

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецкий региональный центр охраны материнства и детства

В последнее время в печати появляется все больше статей, посвященных проблемам профилактики и  лечения  заболеваний  молочных  желез  (МЖ).

Примечательно,  что  этот  вопрос  обсуждается  не только с точки зрения профилактики рака МЖ, но и гормонального дисбаланса, который возникает при тех или иных патологических состояниях репродук- тивной системы. Вероятно, это связано с укрепле- нием  позиции  эндокринной  гинекологии,  которая сделала профессию акушера-гинеколога менее аг- рессивной,  создавая  возможность  консервативно лечить  маточные  кровотечения,  гиперплазию  эн- дометрия, функциональные кисты яичников, миомы матки и т.д.

Именно благодаря  развитию эндокринной гинекологии отмечается повышение интереса к пробле- мам    заболеваний    МЖ    со    стороны    акушеров- гинекологов, хотя в сознании многих пациентов и врачей жалобы на те или иные нарушения со сто- роны МЖ по-прежнему ассоциируются с хирургом и онкологом. Зачастую именно это (страх перед опе- ративным  вмешательством,  окончательным  диаг- нозом,  прогнозом)  является  причиной  несвоевре- менного  обращения  к  врачу.  А  ведь  мастопатия (доброкачественная дисплазия МЖ — ДДМЖ, фиб- розно-кистозная болезнь), симптомы которой чаще всего и беспокоят пациенток, встречается, по дан- ным  разных  авторов,  у  20—30%  женщин,  в  том числе у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет, среди гинекологических больных — у 50—60% [5, 14].

Отличительной особенностью МЖ является сложность четкой дифференциации физиологических и патологических изменений, что связано с тем, что этот орган никогда не бывает в состоянии морфо- функциональной стабильности из-за высокой чувствительности к гормональным факторам, а также с влиянием на структуру МЖ как генитальной, так и экстрагенитальной  патологии  (соматической,  эндокринной), особенно психоэмоционального статуса [12].

При  нарушении  физиологического  эстрогенпроге- стеронового равновесия в рамках менструального цикла могут возникать патологические состояния — мастодиния и мастопатия.

Дисгормональные дисплазии МЖ разделяют на 3 группы:

1) диффузные с преобладанием:

• железистого компонента (аденоз);
• фиброзного компонента;
• кистозного компонента;

2) смешанные формы;

3) узловые формы ДДМЖ.

Именно пациентки с диффузными формами мастопатии ведутся консервативно. Выявление узлового процесса в МЖ является показанием для направления к хирургу или онкологу.

На сегодняшний день не выявлено ни одного специфического фактора риска развития мастопатии. Установлен ряд факторов риска, которые характеризуют  индивидуальную  предрасположенность  к данной патологии (они не предопределяют развитие заболевания, а существенно увеличивают риск его развития). К основным факторам риска разви- тия   ДДМЖ   относятся:   наследственный   фактор, факторы  репродуктивного  анамнеза,  возрастной, гормональный,  травматический,  мастит,  курение, пониженная устойчивость к стрессу [9].

Изучая репродуктивный анамнез, большое внимание следует уделять заболеваниям женской поло- вой сферы. По данным разных авторов, чаще всего ДДМЖ развиваются на фоне миомы матки (85%), нарушений менструального цикла (54%), гениталь- ного  эндометриоза  (82%),  хронических  воспали- тельных процессов (до 70%) [2, 4, 6, 11].

 Исследование состояния МЖ у женщин с явления- ми гипер- и гипоэстрогении показало значительное преобладание  диффузных  и  очаговых  изменений при гиперэстрогении. При гипоэстрогенных состоя- ниях мастопатии, кисты МЖ диагностируются в 5% случаев, гиперплазии — в 7,5%, гипоплазии — в 45%. Женщины с гипер- и гипогонадотропной аме- нореей подвержены наименьшему риску развития ДДМЖ.

При   доброкачественных   гиперпластических   про- цессах в эндо- и миометрии в 74,4% случаев выявляются  дисгормональные  гиперплазии  молочных желез со склонностью к развитию пролиферативных форм и узловых образований (злокачественных и доброкачественных), формирование которых происходит на фоне абсолютной и относительной гиперэстрогении. При этом 33,2% изменений харак- теризуются гиперплазией железистого компонента по типу аденоза и железисто-фиброзной мастопатии,  которые  можно  рассматривать  как  типичные для этой генитальной патологии.

У  больных  с  синдромом  поликистозных  яичников (СПКЯ) на фоне олигоаменореи, стойкой ановуля- ции,  повышенного  индекса  ЛГ/ФСГ,  низкой  или нормальной секреции эстрогенов, низкой секреции прогестерона в структуре патологических изменений молочных желез преобладают инволютивные изменения (82,1%). В 43% они сочетаются с уме- ренно выраженной мастопатией. Наличие у пациенток с СПКЯ гиперпластических процессов в матке сопровождается  формированием  в  молочных  же- лезах (53%) аденоза и железисто-фиброзной мас- топатией. В молочных железах больных с гиперандрогенией в 85% случаев диагностируются дисгор- мональные  гиперплазии,  которые  развиваются  с преобладанием    фиброзного    компонента    (55%), аденоза и железисто-фиброзной мастопатии (30%).

В патогенезе развития патологии МЖ особое место занимает  пролактин  (ПРЛ).  Пролактин  не  только непосредственно влияет на развитие пролиферативных процессов в МЖ, но и увеличивает число рецепторов к эстрогенам в МЖ, повышает их чув- ствительность к наиболее активной фракции эстрогенов — эстрадиолу, что, в свою очередь, может способствовать  развитию  пролиферативных  процессов в тканях железы.

Группу наиболее высокого риска развития тяжелой патологии молочных желез составляют больные с гиперпластическими процессами во внутренних по- ловых органах, далее следуют больные с гиперан- дрогенией.  Пациентки  с  гиперпролактинемией  и СПКЯ составляют категорию относительного риска. Женщины с гипер-  и гипогонадотропными амено- реями  представляют  группу  наименьшего  риска развития мастопатии.

Тиреоидные гормоны действуют на молочную же- лезу непосредственно или через действие на ре- цепторы других гормонов, в частности пролактина. Считается, что снижение функции щитовидной же- лезы повышает риск развития мастопатии более, чем в 3 раза (30—35% больных ДДМЖ отличаются нарушениями тиреоидного статуса).

Печень  выступает  как  регулятор  различных  процессов, связанных с метаболизмом гормонов: синтеза   холестерина,   гормоносвязывающих   белков крови,  механизма  инактивации  эстрогенов  (выве- дение с желчью в виде эфиров с серной и глюкуро- новой кислотами). У 50—70% женщин с мастопати- ей выявляются заболевания гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта [9].

В последнее время в литературе все большее вни- мание уделяется невротическим состояниям: уста- новлено, что факторы нейроэндокринного стресса имеют место в 70—80% всех случаев мастопатий.

Полное обследование состояния МЖ производится с использованием так называемого тройного теста, предложенного Американским онкологическим об- ществом  (1996),  который  с  учетом  возможностей УЗИ и маммографии для женщин разного возраста выглядит следующим образом:

• клиническое обследование МЖ;
• УЗИ, маммография;
• при наличии патологии — тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием материала.

 В лечении ДДМЖ чрезвычайно важным является правильный подход к выбору препарата, режимов назначения и путей введения. При назначении терапии необходимо учитывать следующие факторы: возраст, характер менструального цикла, наличие гиперандрогении, гиперпролактинемии, нарушений секреции  гормонов  щитовидной  железы,  сопутст- вующей  гинекологической  патологии,  экстрагенитальной    патологии,    психоэмоциональных    расстройств, эффективность негормональной терапии, способствующей нормализации гормонального гомеостаза.

Назначение патогенетической терапии ДДМЖ имеет целью устранение нарушений метаболизма, инфекций, гормонального дисбаланса, психосоматических и других нарушений в каждом конкретном случае.

Негормональная (базовая) терапия ДЗМЖ включает коррекцию диеты, психоэмоционального статуса, нормализацию      функции     печени,      желудочно- кишечного тракта, назначение антиоксидантов, ви- таминов (А, Е, Р, С, группы В), мочегонных средств, препаратов,  улучшающих  кровообращение,  фитотерапии. При выявлении гиперпролактинемии, па- тологии щитовидной железы проводится коррекция лечения.

При   неэффективности   негормональной   терапии (если  даже  устранены  органные  и  психоэмоциональные    факторы)     наиболее     патогенетически обоснованной  является  терапия  прогестагенами. Поступая  в  кровь,  они  оказывают  биологическое действие прямым путем, связываясь с рецептора- ми прогестерона, тем самым уменьшая его дефицит.

Опосредованное влияние прогестагенов состоит в обеспечении  антиэстрогенного  эффекта,  который реализуется путем:

• торможения  циклической  секреции  гонадо- тропинов;
• воздействия  на  энзимы  молочной  железы, которые способствуют превращению эстрона в неактивную сульфатную форму;

• снижения числа и экспрессии эстрогеновых рецепторов, что приводит к угнетению эст- рогениндуцированных митозов;

• модуляции апоптоза клеток МЖ за счет стимуляции С53 — супрессора опухоли.

При   неэффективности    терапии    и    сохраненной функции яичников возможно использование селек- тивных модуляторов  эстрогеновых рецепторов  — тканеспецифических антагонистов и агонистов эст- рогена (тамоксифен и торемифен). Однако их при- менение ограничено серьезными побочными действиями [1].

Интересны сообщения об опыте применения внут- риматочной      левоноргестрел-рилизинг-системы                        у пациенток с дисгормональными заболеваниями ор- ганов малого таза и МЖ [7]. Несмотря на выражен- ную положительную динамику со стороны органов малого  таза,  уменьшения  выраженности  субъективных и объективных симптомов со стороны МЖ в первый год лечения практически не наблюдается [5].

При    наличии    гиперпластических   процессов    во внутренних гениталиях и МЖ у женщин перимено- паузального возраста используются агонисты гона- дотропного рилизинг-гормона [6]. У женщин более раннего репродуктивного возраста препараты при- меняются при неэффективности других видов терапии и непродолжительное время.

Получение  антиэстрогенного  эффекта  возможно при  назначении  комбинированных  оральных  кон- трацептивов  (КОК).  Какое  место  занимают  они  в терапии ДДМЖ? С одной стороны, во всем мире КОК  широко  применяются  в  терапии  мастопатии [10].  Используются  антиэстрогенный,  прогестаген- ный и антиандрогенный эффекты КОК. По данным нашей  кафедры,  число  пациенток  с  признаками дисгормональных изменений в МЖ через 2 года от начала применения КОК уменьшилось на 40% [4]. Кроме того, прием монофазных КОК хотя бы в течение года снижает риск развития ДДМЖ на 50—75%,  причем  профилактический  эффект  увеличивается с длительностью приема.

Механизмы положительного влияния монофазных КОК при ДДМЖ заключаются в блокировании гона- дотропных гормонов, подавлении овуляции и уст- ранении колебаний половых гормонов в организме женщины, в результате чего отсутствуют нежелательные пиковые концентрации эстрогенов и избыточная эстрогенная стимуляция органов-мишеней.

 С другой стороны, отрицательной стороной приема КОК  может  быть  появление  болей,  напряжения, выделений из МЖ. Субъективные ощущения жен- щины в первые месяцы приема КОК (период адап- тации) очень различны и зависят как от индивиду- альных особенностей организма, так и от состава КОК.  Мастодиния  в  первые  месяцы  приема  КОК наблюдается у 6—15% женщин, у больных ДДМЖ— в 25—30% случаев [4].

Как  натуральные,  так  и  синтетические  эстрогены могут  способствовать  болезненному  нагрубанию МЖ  за  счет  некоторой задержки жидкости, отека соединительнотканной стромы. В норме прогесте- рон противодействует задержке жидкости и возрас- танию  проницаемости  капилляров,  уменьшая  ин- тенсивность отека. При приеме КОК, содержащих прогестаген,  не  обладающий  антиминералокорти- коидным действием, часто наблюдается эстроген- зависимая  задержка жидкости  и  мастодиния.  По- этому первым важным требованием, предъявляе- мым к КОК, является низкая доза эстрогенов, вто- рым — наличие высокой селективности входящих в их состав гестагенов, наиболее важно отсутствие эстрогено- и андрогеноподобного эффектов, треть- им — наличие дополнительных профилактических эффектов.

Перечисленным требованиям отвечает комбинация 0,02  (0,03)  мг  этинилэстрадиола  (ЭЭ)  и  0,075  мг гестодена (линдинет 20, линдинет 30).

0,02 мг — это минимальная дозировка этинилэст- радиола в современных КОК. Микродозированные препараты   мы   назначаем   молодым   женщинам, женщинам после 35 лет и тем, кто впервые начина- ет  прием  гормональных  контрацептивов.  В  соот- ветствии с медицинскими критериями приемлемо- сти   комбинированных  оральных   контрацептивов возраст от менархе до 40 лет не является ограни- чением к использованию КОК (категория 1). Прием КОК у женщин старше 40 лет может повышать риск развития  сердечно-сосудистых  заболеваний,  по- этому  данная  возрастная  категория  нуждается  в более  тщательном  обследовании,  особенно  если КОК назначаются впервые [3].

Применение большей дозировки этинилэстрадиола (0,03 мг) может быть вызвано отсутствием контроля дозировки эстрогена, сопутствующей гинекологической патологией, при которой возможно назначение низкодозированных КОК с лечебными свойствами.

Гестоден — высокоселективный гестаген третьего поколения. Несмотря на то, что прогестагены нор- тестостеронового  ряда последнего  поколения  об- ладают очень слабой остаточной андрогенной ак- тивностью, комбинация гестодена и ЭЭ в составе КОК характеризуется выраженными антиандроген- ными свойствами. Это связано с тем, что линдинет подавляет выработку лютеинизирующего гормона, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, ЭЭ стимулирует синтез в печени транспортного белка крови, связывающего тестостерон (глобулин, связывающий половые стероиды — ГСПС). Это при- водит к умень шению свободной фракции андроге- нов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20—30 мкг ЭЭ, вызывают увеличение ГСПС в крови примерно в 1,5—3 раза. Значимых различий увеличения  ГСПС  при  применении  КОК  с  различными гестагенами нет [8].

У гестодена в отличие от всех других синтетических прогестинов выявлены антиминералокортикоидный эффект и снижение влияния на уровень циркули- рующего ренина, что объясняет меньшую частоту таких побочных эффектов, как головная боль, на- пряжение молочных желез, изменение артериального давления, массы тела.

Некоторые  исследователи  проявляют  определен- ную  онконастороженность  относительно  развития рака  МЖ  в  дальнейшем  при  применении  КОК  в подростковом возрасте [10]. Отвечая на эти опасе- ния, следует сказать, что гестоден подавляет экс- прессию  эстрогеновых                  рецепторов        в                      клетках- мишенях,  тем  самым  предупреждая  чрезмерную стимуляцию этих клеток эстрогенами. При сравни- тельном           исследовании           способности                   различных прогестагенов  стимулировать  активность  α-  и  β- эстрогеновых рецепторов в культуре клеток СО½ 7 обнаружено, что гестоден — это единственный про- гестаген, который не обладает такой способностью[15].

Эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими прогестинами. Подтверждением этому мо- гут быть данные относительно способности гестодена дозозависимым образом подавлять рост клеток рака молочной железы человека [8].

 Назначение комбинированного микродозированного орального контрацептива линдинет 20 позволяет проводить  эффективную  терапию  железистой  ги- перплазии молочных желез у девочек-подростков. Длительность приема — не менее 6 курсов. По ис- течении  этого  срока  при  купировании  симптомов мастопатии и нормализации структуры МЖ гормо- нальную терапию можно отменить. Однако при на- личии  гинекологической  патологии  (СПКЯ,  хрони- ческий воспалительный процесс внутренних гениталий),  дерматологических  проблемах  (себорея, угревая болезнь), у сексуально активных подростков, т.е. в тех случаях, когда возможна реализация контрацептивных и дополнительных лечебных эф- фектов КОК, следует рекомендовать продолжение терапии.

Возникновение болей и/или напряженности в  мо- лочных железах на фоне приема КОК не следует трактовать  как  повод  отказаться  от  терапии.  По- добные  симптомы  возникают  в  первые  месяцы приема КОК и самостоятельно купируются при про- должении приема препаратов. Однако у пациенток с мастопатией эти жалобы могут вызывать допол- нительное беспокойство, снижать качество жизни и уверенность в успехе терапии. В этом случае мож- но рекомендовать одновременный прием мочегонных  средств,  витаминов  Е,  С,  фитотерапию,  верошпирон.

При появлении выделений из молочных желез (га- лакторея)  необходимо  определить  их  интенсивность, уровень секреции пролактина, хорионическо- го гонадотропина в крови, провести цитологическое исследование. При отсутствии беременности в терапию включают фитопрепараты, содержащие экс- тракт  Agnus  costus  или  рекомендуют  перейти  на КОК с более низкой дозой эстрогенов. После пре- кращения приема КОК галакторея самостоятельно купируется, если она была вызвана приемом КОК.

Учитывая наличие у линдинета 20 или линдинета 30 антиэстрогенного, антиандрогенного и прогестагенного эффектов, можно сформулировать показа- ния для их применения при ДДМЖ:

• отсутствие эффекта от негормональной те- рапии и терапии гестагенами;
• наличие    сопутствующей  гинекологической патологии, в лечении и профилактике которой   могут   быть   использованы   лечебные эффекты препарата;
• наличие в анамнезе указаний на оперативные  вмешательства  по  поводу  апоплексии яичника,  ретенционных  кист  яичника,  повторные прерывания беременности;
• отсутствие эффекта от негормональной кор- рекции гиперандрогении;
• сочетание  мастопатии  с  проблемами  кожи (себорея, акне), которые снижают качество жизни пациентки;
• отсутствие  надежной  современной  контрацепции у сексуально активных женщин;
• наличие фиброаденомы МЖ до 1 см в диаметре или с целью профилактики рецидива после удаления фиброаденомы.

Дополнительным   преимуществом   использования КОК  (по  сравнению  с агонистами  гонадотропного рилизинг-гормона,           селективными          модуляторами эстрогеновых рецепторов) в лечении ДДМЖ явля- ется тот факт, что пациенткам назначаются препа- раты, предназначенные для практически здоровых женщин, просто улучшающие качество их жизни, а не  более агрессивные средства,  имеющие более серьезные показания. Это может быть очень суще- ственным, если вспомнить о том, что среди причин развития  мастопатии  немаловажную  роль  играют психоэмоциональные расстройства.

Линдинет 20 предназначен для молодых женщин, женщин после 35 лет и тех, кто впервые начинает прием гормональных контрацептивов. Назначение более высокой дозировки этинилэстрадиола (лин- динет 30) может быть вызвано недостаточным кон- тролем  цикла  при  использовании  линдинета  20, предшествующим применением с лечебной целью более высоких доз эстрогенов, показаниями со стороны других органов репродуктивной системы