Неонатология и педиатрия

Коррекция внутриклеточного энергообмена у недоношенных новорожденных

В материале приведены примеры наблюдений за 72 недоношенными новорожденными, которых исследовали на активность митохондриальных ферментов

С.В. Думова, О.Л. Чугунова, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, РФ

В работе приведены данные наблюдения за 72 недоношенными новорожденными с задержкой внутриутробного развития, у которых проводили исследование активности митохондриальных ферментов, определяли уровень свободного L-карнитина, соотношения свободного карнитина и ацилкарнитина. Еженедельно проводили антропометрические измерения с определением z-индексов. В результате проведенного исследования было выявлено, что у данной категории детей наблюдаются постнатальное формирование белково-энергетической недостаточности, нарастание дефицита карнитина и снижение активности митохондриальных ферментов. При применении энерготропных препаратов (L-карнитина, витаминов группы В, липоевой кислоты и кокарбоксилазы) в течение месяца происходила нормализация темпов прибавки массы на фоне нарастания активности митохондриальных ферментов, что свидетельствует о нормализации внутриклеточного обмена.

Ключевые слова: новорожденные, недоношенные, задержка внутриутробного развития, гипок­сия, митохондриальная активность, карнитин.

Задержку внутриутробного развития (ЗВУР) можно определить как отставание плода в массе тела (МТ) или росте более чем на 2 стандарт­ных отклонения (5) и ниже среднего значения для данного гестационного возраста (ГВ), либо как МТ при рождении <10-го перцентиля ниже среднего значения для данного ГВ. Термин ЗВУР используют для обозначения хронического рас­стройства питания плода, сопровождающегося задержкой его внутриутробного развития, отста­ванием физических параметров, клинической и функциональной незрелостью ряда органов и систем, снижением иммунологической реак­тивности и метаболическими расстройствами. Частота рождения детей с ЗВУР широко варьи­рует и встречается в 5-17,6% случаев от всех беременностей. Среди мертворожденных плодов данная патология регистрируется почти у 41,9% [1-4].

Замедление внутриутробного развития плода представляет собою следствие воздействия мно­гих неблагоприятных факторов в период бере­менности, которые снижают состояние трофики плода, чаще всего в связи с повреждением пла­центы или самого плода. Выделяют материнские факторы развития ЗВУР: малая МТ и рост (менее 50 кг, ниже 150 см), недостаточность питания, гипоксия, сосудистые нарушения, соматические заболевания матери, эндокринологические забо­левания матери; плацентарные факторы: струк­турные и функциональные аномалии, инфаркт плаценты, аномалии прикрепления плаценты, одна пупочная артерия; фетальные факторы: хромосомные болезни, наследственные заболе­вания обмена веществ, хронические инфекции (TORCH-синдром), многоплодная беременность, врожденные пороки развития сердца, почек; социальные факторы: недостаточное питание, возраст матери, вредные привычки. У некоторых детей выявить причину ЗВУР не представляется возможным (идиопатическая ЗВУР), при этом у 1/3 из них в родословной нет других членов семьи с низкой МТ при рождении [4, 5].

Последствия недостаточного питания край­не разнообразны. Так, у взрослых определяется зависимость физического развития, композиции

МТ (доли жира и нежировой массы), развития сахарного диабета 2-го типа, смертности от кардиоваскулярной патологии, характера питания в период внутриутробного развития, а низкий индекс МТ (ИМТ) при рождении ведет к больше­му накоплению жировой массы в последующем. Европейские дети с низким ростом при рожде­нии имеют в 6-7 раз больший риск снижения роста во взрослом состоянии [6, 7]. D. Barker [8, 9] одним из первых установил связь между раз­мерами тела при рождении и последующим раз­витием метаболического синдрома в зрелом воз­расте. У новорожденных со ЗВУР наблюдается большая толщина стенки аорты, что может при­вести к развитию кардиоваскулярной патологии [10]. Вклад низкого веса при рождении в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при­близительно равен вкладу курения [11]. ЗВУР связывают с резистентностью к соматотропному гормону (СТГ), которая лабораторно проявляет­ся снижением уровня инсулиноподобного факто­ра роста 1 (ИФР-1) на фоне нормальных концен­траций СТГ. В свою очередь уровень ИФР-1 тесно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани [12]. У родившихся с ЗВУР повышены базальные уровни кортизола, что при сочетании с резистентностью к СТГ, возможно, ведет к сни­женной минерализации костей в период роста и к повышенной потере костной ткани в пожи­лом возрасте [13]. Нарушения чувствительности обнаружены в разных эндокринных системах, включая ренин-ангиотензиновую [14], гипоталамо-гипофизарно-адреналовую [15] и инсулиновую [16]. Предполагается, что супрессия фетальной ренин-ангиотензиновой активности является следствием развивающейся в неблаго­приятных условиях внутриутробного развития недостаточности нефрогенеза, так как количе­ство нефронов зависит от МТ при рождении [17]. Повышение активности данной системы в постнатальном периоде обусловливает механизм развития артериальной гипертензии в зрелые годы [14, 17].

Несмотря на разнообразие патогенетических механизмов, одним из ведущих в формировании ЗВУР является гипоксия. В большинстве случа­ев в условиях гипоксии анаэробные механизмы генерации макроэргических фосфатов (анаэроб­ный гликолиз) не в полной мере компенсируют нарастающий дефицит их продукции в системе окислительного фосфорилирования. В услови­ях гипоксии снижается приток к клетке как кислорода, так и энергетических субстратов. В результате кислородная недостаточность при­водит к нарушению всех видов обмена и функци­онального состояния жизненно важных органов и систем. Установлено, что при биоэнергетиче­ской гипоксии нарушения функционирования дыхательной цепи начинаются не на цитохромном, а на ее субстратном участке, т.е. на уровне митохондриального ферментативного комплек­са, приводящие к изменениям энергосинтезирующей функции митохондрий [18]. По мере сни­жения содержания АТФ в клетке наблюдается уменьшение АТФ-зависимых реакций, в т.ч., например, синтеза ацилкарнитина, что наруша­ет доставку жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий. Кроме того, кислород­ная недостаточность вызывает снижение окис­ления различных метаболитов до ацетил-КоА, в т.ч. и жирных кислот. Нарушение функцио­нирования метаболической цепи β-окисления вызывает накопление промежуточных продук­тов окисления жирных кислот, основным из которых является ацил-КоА, способный вместе со свободными жирными кислотами тормозить дыхание и фосфорилирование в митохондри­ях. Несмотря на включение компенсаторных механизмов увеличение расхода энергетиче­ских субстратов над их синтезом приводит к быстрому снижению содержания макроэргических фосфатов, что является тяжелым мембраноповреждающим фактором. Результатом исто­щения макроэргов является угнетение актив­ности Na+, К+-АТФазы, приводящее к депо­ляризации клеточных мембран, в т.ч. и митохондриальных, и нарушению их функций [19]. Происходит ослабление пластических процессов по замене поврежденных мембранных структур и дефосфорилирование мембранных белков [20]. Накопление недоокисленных продуктов свободнорадикального окисления усиливает метаболи­ческий ацидоз [21]. Нарушение липидного обме­на при гипоксии усиливает развитие процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет действия на липидные структуры мембран сво­бодных жирных кислот и продуктов их неполно­го окисления [22, 23]. Процессам ПОЛ наиболее подвержены ненасыщенные жирные кислоты, большая часть которых входит в состав фосфолипидов, являющихся структурными компо­нентами клеточных мембран и принимающих участие в ряде метаболических процессов [24]. Ведущая роль в пусковом механизме ПОЛ при гипоксии и ишемии отводится наружным митохондриальным мембранам, богатым липидами [25]. Таким образом, при развитии гипоксии нарушается работа как цикла Кребса, так и процессов окислительного фосфорилирования жирных кислот. Уровень синтеза АТФ зависит от поступления жирных кислот внутрь мито­хондрий. Ключевым участником этого процесса является L-карнитин, который транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в митохон­дрии, в которых происходит их β-окисление до ацетил-КоА [26-30].

Карнитин — производное аминомасляной кислоты, присутствующее в тканях в виде L-стереоизомера. Основным источником его поступления в организм являются продукты питания животного происхождения. Эндогенное образование карнитина осуществляется клетка­ми печени, почек и головного мозга путем транс­формации аминокислот лизина и метионина. Кофакторами синтеза служат витамины С, В6, В3 и ионы железа. Карнитин принимает непосред­ственное участие в катаболизме липидов, обеспе­чивая его начальные этапы — активацию и пере­нос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплаз­мы в матрикс митохондрий с образованием ацетил-КоА, который служит субстратом для цикла Кребса и последующего синтеза АТФ [30, 31]. При дефиците карнитина свободные жирные кислоты не могут быть использованы в качестве источника энергии. Карнитин оказывает также защитное действие, купируя негативный эффект ряда токсических агентов, что предотвращает дегенеративное поражение нервной ткани [32].

По данным ряда авторов, экзогенное вве­дение карнитина, кофакторов цикла Кребса, препаратов из групп антиоксидантов и мембраностабилизаторов приводит к восстановлению процессов окислительного фосфорилирования, цикла трикарбоновых кислот и нормализации внутриклеточных энергопроцессов [33-35], что в свою очередь приведет к снижению интенсив­ности ПОЛ, нормализации работы цикла Кребса и окислительного фосфорилирования, нормали­зации интенсивности пластических процессов.

Это крайне актуально при выхаживании детей со ЗВУР, так как для предотвращения развития белково-энергетической недостаточно­сти используют принцип «догоняющего роста». Это компенсаторное усиление роста организма после периода замедленного роста. Значения роста считаются удовлетворительными, если они расположены на уровне 10-го перцентиля и выше. Однако как низкий вес при рожде­нии, так и «догоняющий рост» ассоциируются с возникновением метаболического синдрома в последующем [36]. Дело в том, что у детей со ЗВУР коэффициент обновления белка примерно на 20% ниже, чем у таковых, родившихся на более ранних сроках с той же МТ, следовательно, нарастание количества белка в организме может происходить при более низком его синтезе, что говорит об ослаблении распада белка. Поэтому при расчете потребности в белке у детей со ЗВУР лучше учитывать постконцептуальный возраст, а не МТ при рождении, что приводит к замедле­нию темпов физического развития и формиро­ванию постнатальной белково-энергетической недостаточности [37].

Таким образом, во время пребывания недо­ношенного ребенка со ЗВУР в стационаре наблю­дается замедление темпов физического разви­тия, несмотря на адекватную коррекцию потре­бляемых питательных веществ в соответствии с рекомендациями ВОЗ для недоношенных детей и детей со ЗВУР. Соответственно, существуют другие причины задержки темпов прироста массо-ростовых показателей у недоношенных детей, одним из которых, вероятно, является нарушение внутриклеточных энергообменных процессов.

Материалы и методы исследования

Обследованы 72 недоношенных ребенка со ЗВУР и 51 недоношенный ребенок без ЗВУР, с ГВ 25-34 недель, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной тера­пии, второго этапа выхаживания новорожден­ных филиала № 2 ГКБ № 24 г. Москвы. В группу исследования вошли дети с асимметричной фор­мой ЗВУР (гипотрофической). Диагноз ЗВУР I степени ставили при дефиците МТ в 1,5-2 сигмальных отклонения, II степени — при дефиците МТ в 2-3 сигмальных отклонения, III степени — при дефиците МТ более 3 сигмальных отклоне­ний. Антропометрические измерения с обработ­кой результатов с помощью таблицы центиль-ных номограмм с вычислением Z-индексов про­водили при рождении, поступлении в отделение и еженедельно. При анализе темпов физического развития недоношенных со ЗВУР было выявле­но, что у всех детей с низкой (НМТ), очень низ­кой (ОНМТ) и экстремально низкой МТ (ЭНМТ) наблюдается задержка темпов физического раз­вития в постнатальный период (рис. 1).

У 28% детей МТ при рождении составляла 2-2,5 кг, у 37% детей — 1,5-2 кг, у 16%- 1-1,5 кг, с ЭНМТ наблюдалось 19% детей. I степень ЗВУР отмечалась у 29% детей, II степень — у 44% и III степень — у 33% новорожденных.

Кроме рутинных лабораторно-инструментальных методов обследования наблюдаемым детям про­водили цитохимический анализ лимфоцитов на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й и 51-й день жизни. Интенсивность внутриклеточного энергообмена оценивали по цито-химической активности лимфоцитов и уровню сво­бодного и связанного L-карнитина. Цитохимическую активность лимфоцитов определяли методом, моди­фицированным Р.П. Нарциссовым в России и явля­ющимся скринингом для выявления митохондриальных дисфункций по активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах крови. После обработки мазка специфическими реактивами и фиксации ацетон-триалоном с помощью световой водно-эмисси­онной микроскопии при увеличении 40 оценивали размеры и количество гранул, оптическую плотность, уровень кластообразования таких ферментов, как α-глицерофосфатдегидрогеназат (ГФДГ), сукцинатдегидрогеназа (СДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ). Учитывая эти показатели, можно судить о функци­ональном состоянии митохондрий. Единицы изме­рения — условные единицы (у.е.) [33]. Изменения карнитинового обмена определяли по уровню общего, свободного карнитина (СК) и связанного карнитина — ацилкарнитины (АК) и их соотношения АК/СК, определяемых методом хромато-масс-спектрометрии, которое в норме равно 0,6 [34].

Нами были уточнены нормы активности митохондриальных ферментов у недоношенных новорожден­ных (табл. 1).

Проводили наблюдение за изменением актив­ности митохондриальных ферментов с рождения до 28-го дня жизни (уровень активности определяли еженедельно), а также за динамикой массо-ростовых показателей в те же периоды развития.

Результаты и их обсуждение

При анализе корреляционной зависимости активности СДГ и массо-ростовых показателей достоверные изменения отмечались только с динамикой МТ (р<0,001). Достоверной корре­ляции активности СДГ и ростовых показателей не наблюдалось (р>0,05). Так, у детей без ЗВУР, независимо от ГВ при рождении наблюдалась положительная динамика как весовой кривой, так и нарастания активности СДГ. На 5-7-й день внеутробного развития наблюдалось сни­жение активности СДГ в 1,5-2,3 раза по сравне­нию с доношенными новорожденными, на 14-й день жизни отмечалось дальнейшее снижение активности СДГ на 45-63% от первоначального уровня, а на 21-й день показатели активности клеточных ферментов достигали первоначаль­ных значений. Однако у недоношенных детей со ЗВУР II-III степени на 21-е и 28-е сутки жизни не происходило нормализации активности митохондриальной СДГ. Также у новорожденных со ЗВУР к 28-му дню не достигалась долженствую­щая МТ (рис. 2).

У 29 недоношенных детей со ЗВУР также определяли уровень свободного L-карнитина и коэффициент соотношения АК/СК. Уровень сво­бодного карнитина у всех наблюдаемых детей на первой неделе жизни не отличался от такового у здоровых доношенных новорожденных и соот­ветствовал возрастным нормам (7-30 мкмоль/л), а соотношение АК/СК не превышало 0,6, что также соответствовало нормальным возрастным показателям. Однако к 28-му дню жизни коэффициент АК/СК у недоношенных детей со ЗВУР повышался до 0,9-1,2, чего не наблюдалось у новорожденных того же ГВ без ЗВУР (рис. 3), хотя уровень общего карнитина оставался в пределах возрастных норм.

В связи с полученными данными, отражающими развитие митохондриальной и карнитиновой недостаточности у недоношенных детей со ЗВУР, 48 из 72 детей в течение 3 недель, начиная с возраста 1 мес, проводили коррекцию митохондриальной активности с назначением энерготропных препаратов: L-карнитин (Элькар 30%) 100 мг/кг в сутки, корилип нео 1 свеча 1 раз/сут № 10, пиридоксин хлорид 2 мг/кг, α-токоферол-ацетат 2 мг/кг, что приводило к повышению активности СДГ к 51-му дню жизни, т.е. через 3 недели после начала лечения (рис. 4).

Также к 51-му дню жизни у детей, полу­чавших терапию энерготропными препаратами, наблюдалась нормализация соотношения АК/ СК, чего не было в группе детей, которым кор­рекция внутриклеточного энергообмена не про­водилась (рис. 5).

Процент отклонения набранной МТ в возрас­те 51 дня жизни у детей со ЗВУР, не получавших лечения, составил — 4%, а у детей, получавших энерготропные препараты, процент отклонений был положительным (+5%), а темпы прибавки МТ у детей, получивших курс энерготропных препаратов, значительно опережали таковые в контрольной группе (рис. 6).

Таким образом, у недоношенных детей раз­личного ГВ со ЗВУР наблюдаются выраженные нарушения митохондриальной активности и карнитинового обмена. Использование энерготропных препаратов, в т.ч. L-карнитина (Элькар 30% мг в 1 мл) приводит к восстановлению вну­триклеточного энергообмена и препятствует раз­витию постнатальной белково-энергетической недостаточности.

Выводы

  1. У недоношенных новорожденных со ЗВУР наблюдается дальнейшее формирование белково-энергетической недостаточности, несмотря на проведение коррекции питания согласно прин­ципу «догоняющего» роста.
  2. У недоношенных детей со ЗВУР к концу первого месяца не происходит восстановление первоначальной активности СДГ.
  3. У новорожденных различного ГВ со ЗВУР наблюдается недостаточная прибавка МТ к концу первого месяца жизни.
  4.   У недоношенных детей со ЗВУР к концу первого месяца жизни определяется повышение коэффициента АК/СК до 0,9-1,2, что свидетель­ствует о нарастающем дефиците карнитина.
  5. К концу второго месяца жизни у недоношенных детей со ЗВУР, получавших курс лечения энерготропными препаратами, отмечалась нормализация темпов прибавки МТ на фоне нарастания активности СДГ.
  6. Применение препаратов L-карнитина (Элькар 30%), витаминов группы В, липоевой кислоты и кокарбоксилазы приводит к нормализации внутриклеточного энергообмена.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

Литература

  1. Fewtrell MS, Cole TJ, Bishop NJ, Lucas A. Neonatal factors predicting childhood height in preterm infants: evidence for a persisting effect of early metabolic bone disease? J. Pediatr. 2000; 137: 668-673.
  2. Nobili V, Alisi A, Panera N, Agostoni C. Low birth weight and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2008; 6 (2): 241-247.
  3. Dulloo AG. Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty phenotype that predisposes individuals with catch-up growth to insulin resistance and obesity. Horm. Res. 2006; 65 (Suppl. 3): 90-97.
  4. Шабалов Н.П. Неонатология. М.: МЕДпресс-информ, 2004.
  5. Аржанова О.П. Плацентарная недостаточность: диа­гностика и лечение. Санкт-Петербург: Н-Л, 2001: 32 с.
  6. Yajnik CN, Fall CH, Coyaji KJ. Neonatal anthropometry: the thin-fat Indian baby. The pune marternal nutrition Study. Int. J. Obes. Rel. Metab. Disord. 2003; 27: 173-180.
  7. Plagemann A. Perinatal programming and functional teratogenesis: impact on body weigh regulation and obesity. Physiol. Behav. 2005; 86 (5): 661-668.
  8. Barker DJ, Hales CN, Fall CH, et al. Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia. 1993; 36 (1): 62-67.
  9. Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ. 2003; 327 (7429): 1428-1430.
  10. Koklu E, Ozturk M, Kurtoglu S, Akcakus M, Yikilmaz A, Gunes T. Aortic intima-media thickness, serum IGF-1. lgf-3 and leptin levels in intrauterine growth-restricted newborns of healthy mothers. Pediatr. Res. 2007; 62 (6): 704-709.
  11. Leeson CPM, Kattenhorn M, Morely R, Lucas A, Deanfield JE. Impact of low birth weight and cardiovascular risk factors on endothelial function in early adult life. Circulation. 2001; 103: 1264-1268.
  12. Ljunghall S, Johansson AG, Burman P, et al. Low plasma levelsof insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in male patients with idiopathic osteoporosis. J. Int. Med. 1992;232 (1):59—64.
  13. Fall C, Hindmarsh P, Dennison E, et al. Programming of growth hormone secretion and bone mineral density in elderly men: a hypothesis. J.Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83 (1): 135-139.
  14. Langley-Evans SC, Sherman RC, Welham SJ, et al. Intrauterineprogramming of hypertention: the role of the renin-angiotensinsystem. Biochem. Soc. Trans. 1999; 27 (2): 88-93.
  15. Lesage J, Blondeau B, Grino M, et al. Maternal undernutritionduring late gestation induces fetal overexposure to glucocorticoidsand intrauterine growth retardation, and disturbs the hypothalamo-pituitary adrenal axis in the newborn rat. Endocrinology. 2001; 142 (5): 1692-1702.
  16. Simmons RA, Templeton LJ, Gertz SJ. Intrauterine growth retardation leads to the development of type 2 diabetes in the rat. Diabetes. 2001; 50 (10): 2279-2286.
  17. Woods LL, Ingelfinger JR, Nyengaard JR, Rasch R. Maternal protein restriction suppresses the newborn renin-angiotensin system and programs adult hypertension in rats. Pediat. Res. 2001; 49 (4): 460-467.
  18. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: поня­тие, механизмы и способы коррекции. Бюллетень экспери­ментальной биологии и медицины. 1997; 124 (9): 244-254.
  19. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1996.
  20. Кравцов А.В., Алексеенко И.Р. Механизмы регу­ляции векторных ферментов биомембран. Киев: Наукова Думка, 1990: 176 с.
  21. Пожаров В.П., Миняйленко Т.Д. Перекисное окис­ление липидов в условиях тяжелой гипоксии: возможные механизмы активации. Hypoxia Medical. 1993; 3: 13-17.
  22. Yoshida S, Abe K, Busto R, et al. Free radical reaction in transient cerebral ischemia: Lipid — soluble antioxidants and free fatty acids. Stroke. 1982; 13 (1): 116.
  23. Владимиров ЮА Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного ^оя биологиче­ских мембран. Биофизика. 1987; 32 (4): 830-844.
  24. Freeman BA, Crapo JD. Free radicals and tissue injury. Lab. Invest. 1982; 47: 412-426.
  25. Джафаров А.И., Магомедов Н.М. Перекисное окисле­ние липидов в синаптосомальной и митохондриальной фрак­циях отдельных структур мозга при гипоксии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989; 107 (3): 305-307.
  26. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова ИА Оценка и прогнозирование скорости фосфорилирования в мозге животных в условиях гипоксии. Нейрохимия. 2006; 23 (4): 342-345.
  27. Лукьянова Л.Д., Германова Э.Л., Копаладзе РА. Закономерности формирования резистентности организ­ма при разных режимах гипоксического прекондиционирования: роль гипоксического периода и реоксигенации. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009; 147 (4): 380-384.
  28. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции. В кн.: Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. науч. тр. Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2001: 56-69.
  29. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Цыбина ТА и др. Действие интервальной нормобарической гипоксии на кинетические свойства митохондриальных ферментов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 144 (12): 644-652.
  30. Sharma S, Black SM. Carnitine homeostasis, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Drug Discov Today Dis. Mech. 2009; 6 (1-4): e31-e39.
  31. Das AM, Steuerwald U, Illsinger S. Inborn Errors of Energy Metabolism Associated with Myopathies. J. Biomed. Biotechnol. 2010; 2010: 340849.
  32. Wang C, Sadovova N, Ali HK, et al. L-carnitine protects neurons from 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced neuronal apoptosis in rat forebrain culture. Neuroscience. 2007; 144 (1): 46-55.
  33. Сухоруков В.С. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1998.
  34. Николаева ЕА, ХарабадзеМ.Н., ЗолкинаИ.В., Сухоруков В.С., Новиков П.В. Недостаточность карнитина у детей с наследственными болезнями обмена веществ и митохондриальными заболеваниями: особенности патогенеза и эффективность лечения. Педиатрия. 2013; 92 (3): 42-49.
  35. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Васильев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями. Руководство по фармакоте­рапии в педиатрии и детской хирургии. Т. 2. «Клиническая генетика». А.Д. Царегородцев, В.А. Таболин, ред. М.: Медпрактика-М, 2002: 32-44.
  36. Nobili V, Alisi A, Panera N, Agostoni C. Low birth weight and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2008: 6: 241-247.
  37. Cauderay M, Schutz Y, Micheli JL, et al. Energy-nitrogen balances and protein turnover in small and appropriate for gestational age low birthweight infants. Eur. J. Clin. Nutr. 1988; 42 (2): 125-136.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook