Комплексное лечение пациенток с локальным и распространенным кондиломатозом шейки матки

Категории больных с повышенным риском рецидивирования, рациональные режимы лечения (лазеродеструкция в сочетании с иммунотерапией ликопидом). Клинико-иммунологические особенности, обоснование применения иммуномодулятора ликопида,. Результаты комплексного обследования и лечения 100 пациенток с локальными и обширными фор­мами кондиломатоза шейки матки.

И.Б.Манухин, Г.Н.Минкина, М.М.Высоцкий, О.Г.Харлова, Московский государственный медико-стоматологический университет

В статье изложены результаты комплексного обследования и лечения 100 пациенток с локальными и обширными фор­мами кондиломатоза шейки матки. Выделены категории больных с повышенным риском рецидивирования, разрабо­таны рациональные режимы лечения (лазеродеструкция в сочетании с иммунотерапией ликопидом). Выявленные клинико-иммунологические особенности позволили дифференцированно подойти к методам лечения локальных и обшир­ных форм кондиломатоза шейки матки, обосновать применение иммуномодулятора ликопида, повысить эффектив­ность комплексной терапии, снизить количество рецидивов.

Ключевые слова: кондиломатоз шейки матки, папилломавирусная инфекция, лазеродеструкция, ликопид.

Заболеваемость раком шейки матки, несмотря на визу­альную локализацию поражения и, казалось бы, дос­тупность диагностики, продолжает занимать второе место в структуре онкогинекологических заболеваний [2]. Многочис­ленные исследования доказывают главную этиологическую и патогенетическую роль вирусов папилломы человека (ВПЧ) в развитии рака шейки матки [1, 2, 7].

Инфицированность папилломавирусной инфекцией шей­ки матки среди женского населения достигает широкого распространения и колеблется в общей популяции от 15 до 18% [2, 7]. Факторами риска возникновения ВПЧ-инфекции называются молодой возраст (20-30 лет), раннее начало по­ловой жизни (до 16 лет), курение, сниженный иммунный от­вет хозяина на вирусную инфекцию [2, 7].

Важное значение клеточного иммунитета подтверждает­ся высокой частотой кондиломатоза у больных с иммуноде­фицитом, а также наблюдением, что спонтанная регрессия поражений связана с выраженной инфильтрацией патологи­ческого участка лимфоцитами и макрофагами. Способность организма к адекватному ответу клеточного иммунитета и как следствие местного иммунитета слизистых оболочек на вирусное воздействие определяет возникновение, развитие и рецидивирование папилломавирусной инфекции шейки матки.

Представленные в литературе современные методы ле­чения папилломавирусной инфекции шейки матки касаются лишь непосредственного деструктивного воздействия на па­тологический очаг (применение цитотоксических, хими­ческих препаратов, криодеструкция, лазервапоризация, диатермокоагуляция, изолированное использование интерферонов), что не всегда приводит к ожидаемому эффекту, к тому же часты рецидивы заболеваний (от 15 до 50%).

Результаты некоторых опубликованных работ свидетель­ствуют о том, что комбинация иммунотерапии с лазерным иссечением более эффективна, чем только лазеродеструкция: полное исчезновение кондилом наблюдалось у 81,5 и 61% пациенток, соответственно [8].

Таким образом, комплексное применение современных методов терапии папилломавирусной инфекции шейки мат­ки представляется как наиболее перспективное, но наиме­нее изученное направление в лечении данной патологии.

Среди большого арсенала иммунокоррегирующих средств обращают на себя внимание препараты бактериального про­исхождения, к которым относятся мурамилдипептиды и их синтетические аналоги.

Пациенты и методы

Комплексно в динамике обследованы 100 женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки репродуктивного возраста (20-35 лет).

Обследование пациенток включало сбор и анализ анам­нестических и клинических данных, проведение простой и расширенной кольпоскопии, цитологическое, гистологи­ческое, вирусологическое, микробиологическое и иммуноло­гическое исследования.

На каждую обследованную женщину оформлялись меди­цинская карта и протокол иммунологического исследования.

Диагноз папилломавирусной инфекции шейки матки уста­навливали путем расширенной кольпоскопии, подтверждали с помощью цитологического исследования соскоба с патоло­гически измененного участка эпителия шейки матки и морфо­логического исследования прицельно взятого биоптата. Для исключения возможной сопутствующей герпетической и хламидийной инфекции проводили соответственно вирусологи­ческое обследование серологическим и экспресс-методом с иммуноферментной тест-системой, методом иммунофлюоресцентной микроскопии с использованием моноклональных антител, маркированных флюоресцином из наборов «Антисен-Хламитест» финской фирмы «Орион-диагностика».

В обязательном порядке использовали бактериоскопическое и бактериологическое исследование мазков из цервикального канала, стенок влагалища.

Иммунологическое исследование включало изучение по­казателей клеточного иммунитета (определение общей по­пуляции Т-клеток (CD3); Т-хелперов (CD4); Т-супрессоров (CD8); естественных киллеров (CD16); HLA-DR в перифери­ческой крови в динамике; иммунорегуляторный индекс-соот­ношение CD4/CD8) и гуморального иммунитета (относитель­ное и абсолютное содержание периферических В-лимфоцитов, функциональная активность по иммуноглобулинопродукции в сыворотке крови в динамике). Концентрацию сыво­роточных иммуноглобулинов А, М и G определяли методом простой радиальной иммунодиффузии по Mancini. Иммуно­логические исследования были проведены в лаборатории иммунодиагностики (зав. — д. м. н., проф. Б.В.Пинегин) Ин­ститута Иммунологии Министерства здравоохранения и со­циального развития РФ.

Ликопид (Licopidi глюкозоаминилмурамилдипептид) — отечественный препарат, был получен и произведен в Ин­ституте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова, регистрационный номер 95/211/1, 95/211/4, 95/211/7. Действующим началом ликопида являет­ся N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилаланил-D-изоглутамин, представляющий собой фрагмент клеточной стен­ки практически всех бактерий. Это белые круглые таблетки без оболочки по 1 и 10 мг. Механизм действия ликопида на организм человека очень близок к механизмам естествен­ной иммунорегуляции, поэтому препарат хорошо переносит­ся больными. Он безопасен, поскольку практически не дает побочных эффектов. У клеток моноцитарно-макрофагальной системы ликопид усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, поглощение микроорганизмов, повышает фермента­тивную активность, продукцию активных форм кислорода и, следовательно, микробицидную активность. Происходит также стимуляция секреторной активности макрофагов, проявляющаяся в усилении синтеза цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-1 [4].

Учитывая использование иммунокоррекции в комплекс­ной терапии нозологически однородных больных, мы сочли целесообразным выделить три группы больных:

• 1 группа — 40 женщин, которым была проведена комп­лексная терапия (лазервапоризация + ликопид в дозе 10 мг через 7 дней после деструкции, в течение 10 дней — курсо­вая доза 100 мг); из них — 10 с плацебо;
• 2 группа — 40 пациенток, у которых применили сочетание лазервапоризации и прием ликопида через 7 дней после де­струкции в дозе 20 мг в течение 10 дней (курсовая доза — 200 мг); из них — 10 с плацебо;
• 3 группа — 20 женщин с обширным кондиломатозом шей­ки матки. Эта группа больных получала ликопид до деструк­тивного лечения в дозе 20 мг в сут в течение 10 дней (курсо­вая доза — 200 мг), затем — лазердеструкцию патологическо­го очага, после чего через 14 дней — местное применение ликопида в виде вагинальных свечей, содержащих 10 мг препарата.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст больных первых двух групп, т.е. пациен­ток, у которых поражение локализовалось в пределах эктоцервикса, составил 25 ± 0,6 лет, в то время как больные с об­ширным кондиломатозом были старше по возрасту, их сред­ний возраст — 32,8 ± 0,4 лет. Такая особенность связана, по нашему мнению, с тем, что с увеличением возраста у опре­деленной группы лиц со сниженными компенсаторными воз­можностями иммунной системы и при наличии неблагопри­ятных эпидемиологических факторов явления иммуносупрессии постепенно нарастают и приводят в конечном счете к развитию иммунодефицита.

При опросе во всех группах пациентки, как правило, жа­лоб не предъявляли, однако в 60% — в 1 и 2 группах и в 70% — в 3 группе больные обращали внимание на патологические выделения (бели) из половых путей, обусловленные сопут­ствующей генитальной специфической и неспецифической инфекцией нижних отделов генитального тракта.

Анамнез обследованных пациенток обнаруживал высо­кий инфекционный индекс; доля воспалительных заболева­ний экстрагенитальной локализации с преобладанием пато­логии верхних дыхательных путей, желудочно-кишечной и мочеполовой систем косвенно свидетельствует о дисбалан­се иммунной системы и создании благоприятного преморбидного фона для инвазии, прогрессирования вирусных ин­фекций гениталий. Так, в 1 и 2 группах 47,5% женщин име­ли хронические воспалительные заболевания, в 3 группе — 60% пациенток, причем среди них встречались больные с сочетаниями нескольких нозологий.

В первых двух группах урогенитальный кандидоз отме­чался в 36% случаев, бактериальный вагиноз — 35% женщин, воспалительные заболевания придатков матки — 18,7%, хламидиоз диагностирован и пролечен у 10% пациен­ток. В группе с обширным поражением шейки матки эти за­болевания встречались соответственно в 60; 45; 30; 15%. У 4 женщин этой же группы при обследовании выявлен хро­нический трихомонадный кольпит. Эти данные свидетельст­вуют о высокой доле гинекологических заболеваний воспа­лительного генеза у пациенток 3 группы.

Частая выявляемость бактериального вагиноза и хрони­ческого генитального кандидоза свидетельствовала о нали­чии единых механизмов в патогенезе этих заболеваний — дисбаланса защитных механизмов, что, по-видимому, связа­но с иммунологической недостаточностью.

Доказана важная роль курения в развитии папилломавирусной инфекции шейки матки. Обнаруженное, по данным литературы, снижение клеток Лангерганса у курящих свиде­тельствует об угнетении иммунной системы организма [2]. Количество таких пациенток в нашем исследовании во всех группах составило 70%.

В 3 группе, с обширным поражением шейки матки, нача­ли половую жизнь до 16 лет больше женщин (35%) по срав­нению с пациентками 1 и 2 групп (31,2%).

При анализе репродуктивной функции выявлено, что у больных 3 группы преобладало, возможно, в силу более старшего среднего возраста общее количество беремен­ностей (90%) и родов (50%) (в сравнении с 67,5 и 36,25%); ко­личество искусственных абортов (75 и 37,5%); неразвиваю­щихся беременностей (10 и 5%); самопроизвольных выкиды­шей (20 и 10%); послеродовых воспалительных заболеваний (40 и 12,5%); разрывов шейки матки в родах (10 и 8,75%).

При анализе методов контрацепции среди больных с об­ширными поражениями шейки матки доля использования барьерных методов была меньше (7,5%), чем в группе с ог­раниченным поражением (10%), а также выше процент жен­щин, не пользовавшихся никаким методом (15 и 35%).

Важными являются данные о сроках начала лечения с мо­мента установления диагноза. У больных первых двух групп лечение было начато вскоре после выявления инфекции, то­гда как у женщин с обширными поражениями шейки матки лечение часто начиналось поздно либо проводилось неаде­кватными методами (криодеструкция, диатермокоагуляция, лазердеструкция без применения комплексного лечения).

При проведении первичной простой и расширенной кольпоскопии патологический очаг представлен всеми видами атипичного эпителия (уксус-белый эпителий плоский или ми­кропапиллярный, мозаика, пунктация, лейкоплакия, йод-нега­тивный участок и их сочетания), который характеризует и цервикальную интраэпителиальную неоплазию (ЦИН). Диффе­ренциальных кольпоскопических признаков плоских и инвер­тированных кондилом и ЦИН нами не обнаружено. Это и по­нятно, так как кондилома и ЦИН могут присутствовать в од­ном и том же очаге поражения, что, в свою очередь, диктует необходимость проведения гистологического исследования.

Проведение цитологического исследования служило на­чальным этапом в окончательной диагностике кондиломатоза шейки матки, патогномоничный признак — койлоцитоз — выявлялся в большинстве образцов (85%).

Плоские кондиломы гистологически представляют собой плоские участки акантоза с удлиненными кожными сосочка­ми, при этом наблюдается резкий контраст между глубоки­ми и более поверхностными слоями эпителия, которые за­полнены койлоцитозными клетками. Участок поражения по­крывает слой различной толщины, состоящий из поверх­ностных дискератозных клеток со сморщенными (пикнотическими) ядрами.

Патоморфологические исследования были обязательны­ми в обследовании больных изучаемых групп. Пациенток с сочетанием цервикальной интраэпителиальной неоплазии в исследование не включали. Чаще других признаков встре­чался патогномоничный признак — койлоцитоз (77,5 и 85%) или «баллоноподобные» клетки, поверхностного и промежу­точного слоев и имеющие большую прозрачную цитоплазму, четко отграниченную перинуклеарную зону.

В результате проведенных до начала лечения иммуноло­гических исследований выявлены существенные изменения в иммунном статусе во всех группах больных с ПВИ (табл. 1).

За группу сравнения взяты показатели 30 здоровых жен­щин, не имеющих патологии шейки матки. В 1 и 2 группах больных с расположением атипичного эпителия в пределах эктоцервикса, количество общих Т-лимфоцитов, Т-супрессоров — цитотоксических клеток, естественных киллеров, ниже показателей здоровых женщин, при этом снижение числа Т-хелперов было достоверным. Количество В-клеток, иммунорегуляторный индекс и уровни иммуноглобулинов (табл. 2) незначительно отличались от показателей здоровых.

У больных с обширным распространением кондиломатоза, т.е. с переходом на своды влагалища (3 группа), средние показатели иммунного статуса ниже, чем в группах с мень­шей площадью поражения (1 и 2 группы). Достоверно сни­жалось количество Т-лимфоцитов (CD3); T-хелперов (CD4); Т-супрессоров (CD8) ниже показателей здоровых женщин и границ нормальных значений. Выявленные изменения мож­но охарактеризовать как проявление иммуносупрессии, что подтверждается и низким значением иммунорегуляторного индекса (IRI) — 1,07 ± 0,05.

Обобщая данные, полученные при исследовании иммун­ного статуса больных с разной степенью поражения шейки матки ВПЧ, можно сделать вывод, что папилломавирусная инфекция сопровождается супрессивными изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. С утяжеле­нием клинических проявлений папилломавирусной инфек­ции шейки матки явления иммуносупрессии нарастают, и при распространении ПВИ на своды влагалища заболевание возникает на фоне выраженной иммуносупрессии или со­провождается ею.

Опираясь на результаты иммунологического исследова­ния, проведено комплексное лечение пациенток с разными степенями проявления ПВИ по разработанным нами трем методикам терапии (использование ликопида как иммуномодулятора в курсовых дозах 100 и 200 мг при ограниченных в пределах эктоцервикса поражениях; при обширном кондиломатозе — предварительная иммунотерапия 200 мг ликопида, лазердеструкция в пределах здоровых тканей, последу­ющая местная иммунотерапия 100 мг ликопида).

Оценивая клинические результаты лечения у пациенток с ограниченными проявлениями инфекции (табл. 3), макси­мальный эффект достигнут во 2 группе — 93,3%, при исполь­зовании 200 мг ликопида, тогда как в 1-й группе полное вы­здоровление было у 76,7% пациенток, в 3-й группе — у 75%. Для сравнения: после проведения только лазердеструкции эффективность лечения составила в 1-й группе 60%, во 2-й группе — 50%.

Для подтверждения клинической эффективности нами проведены иммунологические исследования в динамике че­рез 2, 6 и 12 мес после окончания курса лечения, выявившие изменения количества общих Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, натуральных киллеров, В-клеток и иммуноглобулинов A, M, G.

Так, в 1 группе больных, получавших 100 мг ликопида, че­рез 2 мес средние показатели СD3, CD4, CD8, CD16, CD72 имели умеренную тенденцию к увеличению, значения иммунорегуляторного индекса и IgA, M, G оставались практиче­ски на том же уровне. Через 6 мес отмечалось уменьшение этих показателей, а через 12 мес они возвращались к исход­ному уровню.

Во 2 группе пациенток, получивших курсовую дозу ликопида 200 мг, выявлен более выраженный и длительный иммуностимулирующий эффект препарата: через 2 мес от­мечено достоверное увеличение количества общих Т-лим­фоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров; значительное увеличе­ние количества естественных киллеров, В-клеток и иммунорегуляторного индекса. В уровнях иммуноглобулинов значи­мых изменений не выявлено. Таким образом, применение курсовой дозы ликопида 200 мг оказывает значимый стиму­лирующий эффект преимущественно на клеточное звено иммунитета у больных с ПВИ шейки матки.

У больных 3-й группы применение комплексного лечения (лазердеструкция + суммарная доза ликопида 300 мг) не вы­звало большего клинического эффекта, однако полученные результаты — полное выздоровление у 75% больных — по на­шему мнению, являются достаточно высокими, если учесть то обстоятельство, что у 60% пациенток ранее предпринима­лись попытки лечения патологии шейки матки традиционны­ми методами, без использования иммунотерапии. Состоя­ние оставшихся 25% пациенток 3-й группы также не оста­лось без изменений: проведенное лечение вызвало сокра­щение площади патологического очага, что в последующем позволяло надеяться на успешный результат при повторном проведении лазервапоризации.

Эффективность комплексного лечения в 3-й группе боль­ных оценивали дополнительно с помощью иммунологических методов. Через 2 мес после лечения повышались основные показатели клеточного иммунитета до нормальных значений, но при контрольном обследовании через 6 и 12 мес явления иммуносупрессии возобновлялись, в связи с чем пациенткам были рекомендованы повторная лазердеструкция и дополни­тельный курс лечения ликопидом.

При анализе результатов лечения, включавшего 100 и 200 мг ликопида, спустя 6 и 12 мес в первых двух группах среди больных с полным выздоровлением, после прове­денного лечения выявлены рецидивы (табл. 3) — 8,3% — в 1-й группе и 3,6% — во 2-й группе. Среди получивших толь­ко лазердеструкцию (плацебо-контролируемые пациентки) рецидивы выявлялись гораздо чаще (66,6% — в 1-й группе, 60% — во 2-й). Полученные данные демонстрируют гораз­до более эффективное воздействие ликопида в курсовой дозе 200 мг.

В результате проведенного исследования обнаружены особенности жалоб, соматического и гинекологического анамнеза, сопутствующих экстрагенитальных и гинекологи­ческих заболеваний у пациенток с различными клинически­ми проявлениями папилломавирусной инфекции шейки мат­ки и характерные изменения в показателях иммунного ста­туса. Установлено, что папилломавирусная инфекция шейки матки протекает в следующих клинических вариантах: ло­кальная форма — в пределах эктоцервикса (с одним или не­сколькими очагами поражения), обширная форма — с пере­ходом на влагалищные своды. Выявленные клинико-иммунологические особенности позволили дифференцированно подойти к методам лечения локальных и обширных форм кондиломатоза шейки матки, обосновать применение иммуномодулятора ликопида, повысить эффективность комп­лексной терапии, снизить количество рецидивов.

Клиническая оценка эффективности комплексного лече­ния локальных форм папилломавирусной инфекции шейки матки, включавшего лазервапоризацию с последующей иммуномодулирующей терапией, выявила высокий эффект (93,3%) использования ликопида в курсовой дозе 200 мг.

Факторами, способствующими рецидивированию процес­са, можно считать снижение уровня иммунологической за­щиты и повторные инфекции, передаваемые половым пу­тем. Клеточный иммунитет у больных с ПВИ характеризует­ся снижением уровней всех популяций Т-лимфоцитов. Гумо­ральному иммунитету присущи количественный дефицит В-клеток и функциональная недостаточность, заключающа­яся в снижении основных классов иммуноглобулинов A, M, G, причем при увеличении очага поражения снижается анти­инфекционный уровень иммунологической защиты.

Использование иммуномодулятора ликопид в комплекс­ном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки снижает риск рецидивирования клинических проявлений данной патологии: через 12 мес уровень рецидивов у под­вергшихся только лазердеструкции достигает 60-66,6%; то­гда как частота возобновления заболевания после комп­лексного воздействия составляет 16,7%.

С целью профилактики рецидивов у больных с распро­страненным поражением шейки матки и влагалищных сво­дов целесообразно использовать комплексное лечение папилломавирусной инфекции: иммунотерапию ликопидом, лазервапоризацию, — после чего местное применение суп­позиторий, содержащих ликопид. Эффективность такой схе­мы терапии, как показала практика, составила 75%.

Литература

1. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки мат­ки. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1999; 219.
2. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001; 22-34, 45-51, 69-72.
3. Минкина Г.Н., Пинегин Б.В., Агикова Л.А., Харлова О.Г. Результаты лечения папилломавирусной инфекции шейки матки иммуномодулятором ликопид в сочетании с лазердеструкцией. ЗППП 1997; (4): 56.
4. Пинегин Б.В., Минкина Г.Н., Агикова Г.Н. и соавт. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекци­ей шейки матки. Иммунология 1997; (1): 49-51.
5. Bergeron C., Ferenzy A., Richart R. Underwear; contamination by human papillo­mavirus. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 25-9.
6. Bosch F.X., Manos M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cer­vical cancer: A worldwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796-802.
7. Ferenczy A., Mitao M., Nagai N. et al. Latent papillomavirus and recurring genital warts. N Eng J Med 1985; 313: 784-8.
8. Freedman D., Fimiani M., Mazzatenta C. The oncogenic potenial of human papil­lomavirus (HPV). Skin Cancer 1992; 7: 181-92.
9. Handley J., Dismore W. Treatment of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol 1994; 3(3): 251-65.
10. Stoler M.H. Human papillomaviruses and cervical neoplasia: a model for carcino-genesis. Int J Gynaec Path 2000; 19: 16-28.
11. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillo­mavirus infection in cancer of the cervix. Cancer 1994; 343: 955-7.