Комплексное лечение острого гематогенного остеомиелита у детей

Д.м.н., проф. С.В. МИНАЕВ¹, Р.А. МОТОРИНА, В.В. ЛЕСКИН, Ставропольская государственная медицинская академия

Острый гематогенный остеомиелит (ОГО) продолжает оставаться одной из актуальных проблем детской гнойной хирургии, выделяясь тяжелым течением, трудностями ранней диагностики и частотой неблагоприятных исходов. Нами выполнено определение уровней маркеров воспаления у 74 детей с ОГО длинных трубчатых костей при использовании стандартной терапии (контрольная группа) и с включением в схему лечения препарата ликопид (основная группа). Уровень ФНО-α на 7-е сутки в основой группе составлял 91,8±4,1 пкг/мл, снижаясь к 14-м суткам до 44,3±8,3 пкг/мл, что было достоверно ниже (p<0,01) чем, в контрольной группе (92,0±2,0 пкг/мл). Уровень ИЛ-1β в основной группе: на 7-е сутки — 120,0±30,8 пкг/мл, на 14-е сутки — 80,0±15,3 пкг/мл. В контрольной группе этот показатель на 14-е сутки оставался высоким (100,5±2,4 пкг/мл). Уровень СРБ в контрольной группе на 14-е сутки был достоверно выше (p<0,05) — 22,9±4,1 мг/л, чем в основной (12,9±0,4 мг/л). Комплексное лечение детей с ОГО позволило уменьшить количество послеоперационных осложнений и сократить сроки лечения.

Ключевые слова: острый гематогенный остеомиелит, глюкозаминилмурамилдипептид, Ликопид, ФНО-α, ИЛ-1β, СРБ, дети.

Острый гематогенный остеомиелит (ОГО) продолжает оставаться одной из актуальных проблем детской гнойной хирургии, выделяясь тяжелым течением, трудностями ранней диагностики и частотой неблагоприятных исходов [10—12, 16]. Остеомиелит длинных трубчатых костей встречается наиболее часто (до 80% всех локализаций), сохраняя лидирующее положение по количеству тяжелых септикопиемических осложнений и переходу в хроническую форму.

Считается, что основными особенностями течения ОГО у детей являются:

1) острое начало с постепенным нарастающим ухудшением состояния в первые 3 сут болезни и далее, связанным с развитием сепсиса и септикопиемии;

2) быстрое вовлечение в процесс смежных суставов;

3) недостаточная информативность рутинных методов обследования для ранней диагностики (до 3 сут);

4) высокий процент перехода в хроническую форму при поздней диагностике или неадекватном оперативном вмешательстве.

Остеомиелит представляет собой гнойно-воспалительный процесс костной ткани, вызванный гноеродными микроорганизмами. Развитие острого гематогенного остеомиелита, возникновение септического шока в остром периоде, хронизация процесса, все это сопровождается и обусловливается сложными иммунологическими механизмами, развитием вторичного иммунодефицита [2, 5, 7]. В начале 70-х годов имелась уверенность в том, что с помощью противомикробных средств все бактериальные инфекции излечимы. Этот оптимизм был разрушен появлением резистентных ко многим антибиотикам микроорганизмов. Новые виды терапии и предупреждения инфекций становятся все более актуальными, особенно в связи с появлением полирезистентных возбудителей и уменьшением количества новых антибактериальных средств [13—15, 18].

Цель исследования — улучшение результатов лечения острого гематогенного остеомиелита у детей.

Материал и методы

За период 2006—2008 гг. в отделении гнойной хирургии Краевой детской клинической больницы Ставрополя находились на лечении 74 ребенка с ОГО длинных трубчатых костей: мальчиков — 41 (55,4%), девочек — 33 (44,6%). По возрасту пациенты распределились следующим образом: от 3 до 5 лет — 13 (17,6%), от 5 до 10 лет — 24 (32,4%), от 10 до 15 лет — 37 (50,0%). У 25 (33,8%) детей отмечалось изолированное поражение кости, у 22 (29,8%) в процесс был вовлечен тазобедренный сустав, у 10 (13,5%) — коленный сустав, у 17 (22,9%) — суставы другой локализации.

В ранние сроки (до 3 сут) госпитализированы 24 (32,4%) ребенка, в поздние сроки — 50 (67,6%). У всех детей отмечалась локальная форма ОГО. Подавляющее большинство детей обратились за медицинской помощью в районные и городские больницы в ранние сроки заболевания. Наиболее частыми ошибочными диагнозами являлись: ушиб, реактивный артрит, ревматоидный артрит, посттравматичес кая гематома. Дети находились на амбулаторном или стационарном лечении по месту жительства и при нарастании интоксикации, местных признаков гнойного воспаления переведены на нашу лечебную базу.

В отделении проводили предоперационную антибактериальную терапию по разработанным стандартам до верификации возбудителя (амоксициллин/клавуланат внутривенно за 30 мин до оперативного вмешательства: детям до 12 лет — 600 мг, старше 12 лет — 1200 мг). Оперативное вмешательство выполнено всем детям: остеоперфорация пораженной кости — 74 (100%), вскрытие флегмоны — 51 (68,9%), пункция пораженных суставов — 49 (66,2%), микроартротомия пораженных суставов — 16 (21,6%). Остеоперфорация сопровождалась измерением внутрикостного давления аппаратом Вальдмана, морфологическим исследованием столбика костной ткани и бактериологическим исследованием содержимого костномозгового канала.

В послеоперационном периоде дети были разделены на две группы: основную (n=35) и контрольную (n=39). Все дети получали базисную терапию: антибактериальные препараты (аминогликозид и цефалоспорин третьего поколения), противовоспалительное лечение (НПВС), инфузионная терапия, физиолечение, ГБО и иммобилизация конечности. В основной группе для коррекции иммунных нарушений с 5-х суток использовали препарат глюкозаминилмурамилдипептид (Ликопид) в дозе 0,001г сублингвально 1 раз в сутки в течение

10 дней.

Изучали уровень маркеров в острой фазе воспаления. У всех пациентов осуществляли забор 5 мл венозной крови из локтевой вены на 7-е и 14-е сутки после операции. Гепаринизированную кровь центрифугировали, плазму хранили при температуре —20 °С. Для количественного определения в исследуемом материале фактора некроза опухолей альфа человека (ФНО-α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) применяли наборы реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), содержащие все необходимые ингредиенты для постановки твердофазового иммуноферментного метода с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.

Анализ проводили с неразбавленными исследуемыми образцами.

Определение С-реактивного белка выполнялось иммунотурбидиметрическим методом. Исследование проводилось на биохимическом автоматическом анализаторе Sapphire-400 («Niigata Mehatronix», Япония) на базе городского диагностического центра Ставрополя.

Для определения нормальных значений маркеров воспаления (ФНО-α, ИЛ-1β, СРБ) была сформирована группа сравнения (здоровые дети), состоящая из 30 человек.

Кроме того, оценивали клинические данные (выраженность интоксикационного синдрома, локальную динамику воспалительного процесса), лучевые (рентгенография и компьютерная томография) и лабораторные данные (ОАК, СОЭ и биохимические показатели).

Результаты и обсуждение

Хронизации процесса у детей с местной формой ОГО не было в обеих группах. Повторных оперативных вмешательств не проводилось. Клинически в основной группе отмечались более ранние, чем в контрольной группе (в среднем на 6±0,5 сут) активизация больных, нормализация температуры, снижение СОЭ, уровня лейкоцитов, нормализация формулы крови. Длительность госпитализации детей основной группы составляла в среднем 21 день, тогда как контрольной — 24 дня. При оценке цитокинового статуса отмечено достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, СРБ) в сыворотке крови (см. таблицу).

Уровень ФНО-α на 7-е сутки в основой группе составлял 91,8±4,1 пкг/мл, снижаясь к 14-м суткам до 44,3±8,3 пкг/мл, что было достоверно ниже (p<0,01), чем в контрольной группе (92,0±2,0 пкг/мл). Динамика показателей ИЛ-1β в основной группе: на 7-е сутки — 120,0±30,8 пкг/мл, на 14-е сутки — 80,0±15,3 пкг/мл. В контрольной группе на 14-е сутки этот показатель оставался высоким (100,5±2,4 пкг/мл). Динамика показателей СРБ в основной группе: на 7-е сутки — 47,04±0,9 мг/л, на 14-е сутки — 12,9±0,4 мг/л. Уровень СРБ в контрольной группе на 14-е сутки оставался высоким (22,9±4,1 мг/л), что было достоверно выше, чем в основной группе (p<0,05).

Показатели всех маркеров воспаления в основной и контрольной группах были достоверно выше (F=52,8; p<0,001), чем в группе сравнения.

Снижение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β), СРБ в основной группе свидетельствует об уменьшении интенсивности воспалительного процесса у детей с ОГО.

На основании полученных данных главными причинами неудовлетворительных исходов при лечении ОГО являются: 1) поздняя диагностика; 2) выполнение оперативного вмешательства позднее 3 сут от начала заболевания; 3) неадекватное хирургическое вмешательство; 4) неадекватная консервативная терапия.

В основе развития ОГО лежат иммунные нарушения. В процессе заболевания у детей развивается вторичный иммунодефицит.

По данным литературы, при остром гематогенном остеомиелите в плазме крови значительно увеличены уровни таких медиаторов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β и лейкотриена В4. В образцах тканей повышены уровни ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, лейкотриена В4 и TGF-β1 [8, 9, 17].

Обычно препараты, применяемые для коррекции иммунных нарушений при ОГО, обеспечивают лишь пассивную иммунизацию. Крайне важным является использование препаратов, стимулирующих собственную иммунную систему пациента. В качестве подобного средства нами использовался препарат ликопид. Действующее вещество ликопида — глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП), представляет собой минимальный биологически активный фрагмент пептидогликана, который входит в состав клеточной стенки всех бактерий [3].

В естественных условиях ГМДП высвобождается из клеточной стенки бактерий при переваривании их макрофагами. Этот процесс в организме человека происходит непрерывно, за счет чего иммунная система поддерживается в активном состоянии и постоянной готовности к защите от чужеродных воздействий. Будучи природным модулятором иммунной системы, ликопид активирует макрофагально-фагоцитарное, гуморальное и клеточное звенья иммунитета, его действие в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции [1, 4].

Связывание ГМДП с NOD2-рецепторами приводит к целой серии событий внутри клетки, что заканчивается активацией фактора транскрипции NF-kB. У активированных Т-клеток наблюдается усиление цитотоксического потенциала, а В-лимфоциты увеличивают синтез иммуноглобулинов. Через продукцию колониестимулирующих факторов ГМДП индуцирует лейкопоэз, и восстанавливает количество гранулоцитов [6].

В послеоперационном периоде иммунная система детей с гнойно-воспалительными заболеваниями в значительной степени ослаблена за счет патогенного действия инфекционных агентов. Кроме того, данное иммунодефицитное состояние усугубляется

в результате применения антибактериальных препаратов. Применение ГМДП направлено на восстановление иммунитета больного и стимулирование защитных сил организма для самостоятельной борьбы с инфекцией. Включение ГМДП в комплексную

терапию острого гематогенного остеомиелита обеспечивает: значительное повышение эффективности стандартной терапии, существенное снижение курсовой дозы антибактериальных и противовирусных лекарственных препаратов, сокращение числа

койко-дней, снижение частоты хронизации, снижение частоты осложнений.

Таким образом, наши исследования убедительно свидетельствуют о необходимости проведения раннего оперативного вмешательства (до 3 сут) у детей с острым гематогенным остеомиелитом.

С учетом развития вторичного иммунодефицита при остром гематогенном остеомиелите у детей патогенетически обоснованным является применение современных иммуномодуляторов (глюкозаминилмурамилдипептида), которые позволяют уменьшить количество послеоперационных осложнений и сократить сроки лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева Е.И., Андронова Т.М., Володин Н.Н. и др. Иммунотерапевтические возможности применения Ликопида в педиатрии. Методическое пособие для врачей. М 2005; 11—23.
2. Железникова Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ. Журн микробиол 2005; 2: 104—112.
3. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. Сборник научных трудов «Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний. 10-летний опыт клинической практики». М 2005; 6—18.
4. Кулагина М.Г. Иммунопрофилактика и иммунокоррекция ликопидом инфекционно-воспалительных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Автореф. дис. …канд. мед. наук. Краснодар 2004; 24.
5. Никонова М.Ф. Пролиферативный статус ТН1- и ТН2-клеток человека. Иммунология 2006; 4: 203—208.
6. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидного ряда — иммунотропные лекарственные средства нового поколения. Юбилейный сборник научных трудов «Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний. 10-летний опыт клинической практики». М 2005; 6—18.
7. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. Иммунология 2005; 6: 368—376.
8. Хазиев А.Ф., Михайлова Н.А., Блинкова Л.П. Взаимодействие α-токсина Staphylococcus aureus с клетками эукариотов и их мишенями. Журн микробиол 2006; 2: 110—114.
9. Швыдченко И.Н., Нестерова И.В., Синельникова Е.Ю. Цитокин-секретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов. Иммунология 2005; 1: 31—33.
10. Arnold S.R. et al. Changing patterns of acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis: emergence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Pediatr Orthop 2006; 26: 6: 701—702.
11. Al-Nammari S.S. Methicillin resistant Staphylococcus aureus versus Methicillin sensitive Staphylococcus aureus adult hematogenous septic arthritis. Arch Orthop Trauma Surg 2007; 27: 91—92.
12. Arnold S.R. Changing patterns of acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis: emergence of community associated methicillinresistant Staphylococcus aureus. J Pediatr Orthop 2006; 26: 701—702.
13. Butler K.H. Incision and drainage. In: Roberts J.R., Hedges J.R., eds. Clinical Procedures in Emergency Medicine. 4th ed. 2004; 739—744.
14. Elizabeth S. Аntibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53: 928—935.
15. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulis G.M. Stanford Guide to Antimicrobial Therapy. 35th ed. 2005; 269.
16. Klenerman L. A history of osteomyelitis from the Journal of Bone and Joint Surgery: 1948 to 2006. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: 5: 667—670.
17. Klosterhalfen B. Local and systemic inflammatory mediator release in patients with acute and chronic posttraumatic osteomyelitis. J Trauma 1996; 40: 3: 372—378.
18. Korakaki E. Methicillin resistant Staphylococcus aureus osteomyelitis and septic arthritis in neonates: diagnosis and management. Jpn J infect Dis 2007; 60: 2—3: 129—131.