Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени

Рак толстой кишки: описание и тенденции. Результаты проведенных исследований.

Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Поляков А.Н.

Введение

Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей. У 1 млн человек в мире и более 50 тыс. в России ежегодно устанавливается диагноз «ко­лоректальный рак»;. При этом заболеваемость и смертность от этой патологии имеет тенденцию к увеличению. В России у каждого третьего забо­левшего раком толстой кишки на момент поста­новки диагноза выявляются отдаленные метаста­зы, в первую очередь в печени (по данным зару­бежных авторов, в 20-50% случаев). Кроме того, 30-55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболева­ния в виде метастазирования в печень. В 25% случаев печень является единственным органом, пораженным метастазами, и в таком случае паци­енты могут быть кандидатами на хирургическое лечение [1,16].

Выживаемость пациентов с метастазами рака толстой кишки без специфического лечения или с применением лишь фторпиримидинов, как правило, не достигает одного года. Химиотерапия распространенного рака толстой кишки достигла существенного прогресса: при использовании со­временных препаратов медиана продолжитель­ности жизни превысила 20 мес., при этом данные исследований убедительно показывают преиму­щество схем с применением Элоксатина, иринотекана, таргетных препаратов в качестве первой линии ввиду высокой эффективности и благопри­ятного профиля токсичности [1,15]. Тем не менее в настоящее время единственным методом по­тенциально радикального лечения больных коло­ректальным раком с метастазами в печени оста­ется хирургический в виде резекции печени в том или ином объеме; также у онкологов на вооруже­нии есть методы локального воздействия на опу­холь в виде радиочастотной термоаблации, крио­деструкции, лазерной деструкции, электрохими­ческого лизиса и т.д. Уровень 5-летней выживае­мости пациентов, подвергнутых резекции печени по поводу метастазов колоректального рака, в среднем составляет 25%, но может достигать 35­58% в группах с хорошим прогнозом [2]. При этом операбельность, по данным разных авторов, не превышает 10-15%. Подавляющее большинство имеет противопоказания к резекции печени: мно­жественное билобарное поражение печени с во­влечением более 6 сегментов или остаточным объемом печеночной паренхимы менее 30%, по­ражение магистральных сосудистых структур, внепеченочное распространение болезни, нали­чие выраженной сопутствующей патологии [2-4]. Рецидив заболевания возникает у большинства пациентов: наиболее часто в печени, реже в легких, забрюшинных лимфоузлах, по брюшине. При наличии изолированного поражения печени оправданна, при отсутствии противопоказаний, повторная резекция.

Рациональность применения адъювант­ной химиотерапии при раке толстой кишки осно­вывается на представлениях о наличии микроме­тастазов после удаления определяемого опухо­левого очага. Стандартные режимы с включением 5-фтроурацила и кальция фолината показали свою эффективность в адъювантных схемах по­сле резекции толстой кишки по поводу рака, осо­бенно с метастазами в регионарные лимфоузлы [1]. Так, при наличии более 5 пораженных мета­стазами регионарных лимфоузлов 5-летняя вы­живаемость составила 44% в группе с адъювант­ной химиотерапией против 29% в группе наблю­дения (р<0,003); при поражении менее 5 лимфоузлов 71% и 58% соответственно (р<0,001); среди пациентов без метастазов в лимфоузлы 80% и 81% (р=1,0).

Проведенное многоцентровое исследова­ние (МОБАЮ) по изучению системной химиотера­пии в виде инфузии 5-фторурацила и кальция фолината (5РЫ/ЬУ) (в сочетании с Элоксатином или без него) в адъювантном режиме по поводу рака толстой кишки показало, что у пациентов с III стадией послеоперационная химиотерапия РОЬРОХ позволила улучшить отдаленные ре­зультаты по сравнению со схемой 5РЫ/ЬУ [17]. Добавление Элоксатина к стандартной адъ­ювантной терапии у пациентов с III стадией рака ободочной кишки при 6-летнем наблюдении сни­жает риск развития рецидива на 22%, риск смерти — на 20%. Аналогичные результаты получены в исследовании ЫБАБР С-07, показавшем преиму­щество схемы РЮХ (двухчасовая инфузия Элоксатина 85 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни в сочетании с еженедельным болюсным введением фторурацила и двухчасовой инфузией кальция фолината) над схемой 5РЫ/ЬУ [18]. Оценивалась бессобытийная выживаемость, в группе РЮХ относи­тельный риск составил 0,81 (95% ДИ 0,69-0,94).

Напротив, добавление иринотекана к фторурацилсодержащей схеме не привело к улучшению отдаленных результатов по сравне­нию со стандартной химиотерапией [13].

Адъювантная химиотерапия после удале­ния печеночных метастазов рака толстой кишки может улучшить отдаленные результаты лечения. Это показано в рандомизированном исследова­нии, сравнивающем результаты комбинированной терапии больных с метастазами рака толстой кишки в печени с результатами чисто хирургиче­ского лечения. Группе из 86 пациентов после хи­рургического этапа проведено 6 курсов химиоте­рапии по схеме 5-фторурацил 400 мг/м2 внутри­венно струйно с предварительным введением кальция фолината 200 мг/м2 внутривенно струй­но, 1-5 дни, каждые 28 дней. Токсические эффек­ты 3-4 степени развились у 24,7% (20 пациентов), наиболее частыми были гематологическая ток­сичность, стоматит, рвота, диарея, нейропатия. В контрольную группу вошли 87 больных. Пятилет­няя общая и безрецидивная выживаемость соста­вила 51,1% и 33,5% в группе больных с химиоте­рапией после резекции печени и 41,1% и 26,7% в группе контроля, соответственно [5]. Получено достоверное (0,028) увеличение показателей безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении, но улучшение общей выживаемости оказалось статистически недостоверно (р=0,13).

Целесообразность регионарной химиоте­рапии после резекции печени обусловлена высо­ким уровнем изолированного внутрипеченочного рецидива. Кроме того, возможно подведение бо­лее высоких доз химиопрепаратов без увеличе­ния системной токсичности. Проведено несколько рандомизированных исследований, показываю­щих эффективность внутриартериальной внутрипеченочной инфузии или комбинированной внутрипеченочной и системной химиотерапии после резекции печени, позволяющих увеличить общую и/или безрецидивную выживаемость в сравнении с системной химиотерапией или наблюдением [5­9]. Тем не менее существуют работы, опроверга­ющие успех адъювантной регионарной терапии, что, учитывая вероятность специфических побоч­ных эффектов (миграция катетера, склерозирующий холангит, тромбогеморрагические и инфек­ционные осложнения), не оправдывает, по мне­нию авторов, использование данного метода в рутинной клинической практике [10,11].

Материалы и методы

Материалом для работы послужили 416 историй болезни пациентов с метастазами коло­ректального рака в печени, находившихся на ле­чении в хирургическом отделении опухолей пече­ни и поджелудочной железы ГУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» РАМН с 1990 по 2007 г. В анализ включены больные, которым проведено хирурги­ческое или комбинированное лечение. У всех па­циентов морфологически подтвержден рак тол­стой кишки.

Всего выполнено 454 операции на печени по поводу метастазов рака толстой кишки. По­вторные резекции при внутрипеченочном про­грессировании выполнены 41 пациенту, два па­циента трижды подвергались вмешательству на печени по поводу метастазов колоректального рака (КРР). Синхронно с первичным очагом мета­стазы в печени выявлены у 180 пациентов (39,6%).

Преобладали операции в объеме гемигепатэктомии и больше 63,2%. В 31 случае, поми­мо резекции печени, были применены методы локальной деструкции метастазов (6,8%) радио­частотная термоаблация и/или криодеструкция. Эмболизация правой воротной вены с целью ги­пертрофии левой доли и снижения риска пече­ночной недостаточности в послеоперационном периоде выполнена 13 пациентам.

Условно радикальные операции (Ро) уда­лось выполнить в 399 случаях (87,9%). Опухоле­вые клетки по краю резекции (Р1) выявлены у 11 пациентов (2,4%). Паллиативные операции с оставлением макроскопически определяемой опухолевой ткани (Р2) выполнены 44 больным (9,7%).

Мужчины и женщины подвергались резек­ции печени по поводу метастазов КРР в печени одинаково часто 48,7% и 51,3%. Средний воз­раст пациентов составил 54,7±8,3 года (от 25 лет до 81 года).

Чаще метастазы поражали правую долю печени 218 случаев (48,1%). В левой доле ме­тастазы на момент операции выявлены в 81 слу­чае (17,8%), обе доли были поражены у 155 паци­ентов (34,1%). Операции по поводу солитарных метастазов выполнены в 227 случаях (50,0%), единичных в 116 (25,6%), множественных в 111 (24,4%).

При билобарном поражении печени в слу­чае выполнения обширной резекции на стороне большего поражения часто необходимо выполне­ние вмешательства на контралатеральной доле. В нашем отделении подобные операции проведе­ны 62 пациентам (21,6%). Предпочтение отдаем экономной резекции 42 пациента (67,7%). Ло­кальная деструкция метастазов на стороне мень­шего поражения после гемигепатэктомии выпол­нена 20 пациентам (32,3%).

Оценено внепеченочное распространение опухоли (табл. 1). При непосредственном распро­странении опухоли на соседние органы и ткани выполнялась резекция пораженных структур 46 пациентов (10,1%). У 12 из них инфильтрация ря­дом расположенных структур сочеталась с внепеченочными метастазами. Чаще всего производи­лась резекция диафрагмы 28 случаев (6,2%), во всех случаях пластика осуществлялась местными тканями. Распространение на паранефральную клетчатку и/или надпочечник отмечено в 12 слу­чаях (2,6%). Резекция нижней полой вены выпол­нена в семи случаях (1,5%), воротной в двух (0,5%). Также дважды (0,5%) выполнялась резек­ция внепеченочных желчных протоков.

При наличии резектабельных внепеченоч­ных метастазов в 73 случаях осуществлено их полное удаление, в 18 пришлось выполнить пал­лиативные операции с оставлением макроскопи­чески определяемой опухоли. Наиболее частая локализация внепеченочных метастазов 37 па­циентов лимфоузлы ворот печени, общей пече­ночной артерии и чревного ствола (40,7%).

У 17 пациентов на момент операции внепеченочные метастазы определялись в двух и более зонах.

Средний объем кровопотери при выпол­нении предельно обширной резекции печени (2235,6 мл) достоверно выше, чем при стандарт­ной гемигепатэктомии (1439,4 мл, р=0,0001). При экономной резекции этот показатель ниже, чем при гемигепатэктомии (965,4 мл, р<0,0001). Кровопотеря вне зависимости от объема операции составила 1396,2 мл.

Переливание эритроцитарной массы про­водилось 128 больным, что составило 28,2%, но этот показатель также зависит от объема опера­ции. При экономных вмешательствах на печени переливание крови потребовалось 30 больным (18%), что ниже (р=0,019) по сравнению с часто­той гемотрансфузий при выполнении стандартной гемигепатэктомии 29%. Значительно чаще (р=0,0017) массивное кровотечение, требующее гемотрансфузии, сопровождало предельно об­ширные резекции печени — в 50% случаев (36 операций).

Перед предполагаемой обширной резек­цией печени 13 больным в связи с небольшими размерами левой доли печени и планируемой операцией в объеме правосторонней гемиге­патэктомии в стандартном или расширенном ва­рианте, была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены с целью гипертрофии левой доли и увеличения объема остающейся паренхи­мы печени (future remnant liver volume).

С 1997 г. в отделении после резекции пе­чени стали использовать послеоперационную хи­миотерапию. В общей сложности ее получили 311 больных. У 136 пациентов в качестве адъювант­ной терапии использовали комбинацию 5фторурацила и кальция фолината, у 149 Элоксатина, 5-фторурацила и кальция фолината. Остальные 26 пациентов в силу разных причин получили другие схемы химиотерапии с включе­нием ралтитрексида, капецитабина, иринотекана, бевацизумаба.

Комбинация 5-фторурацила и кальция фолината (5-фторурацил 600 мг/м2/сут. в виде 96-часовой инфузии, кальция фолинат 100 мг/м2 в сутки струйно 1—4—й дни, каждые 28 дней) ис­пользовалась до 2004 г., в дальнейшем применя­ли режим FOLFOX-6 в модификации отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ (Элоксатин 100 мг/м2 в виде двухчасовой инфузии на 5% декстрозе, кальция фолинат 200 мг/м2 двухчасовая инфузия, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюсное введение, с последующим вве­дением 5-фторурацила 2400-3000 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии). Интервал между курсами две недели.

Химиотерапию по той или иной схеме начинали через 2-8 недель после операции на печени. Первый курс проводили регионарно, в печеночную артерию через установленный под рентгенологическим контролем катетер. После­дующие курсы вводили внутривенно (при наличии внепеченочных метастазов проводилась только системная химиотерапия).

С целью профилактики тошноты и рвоты за 30-60 мин. до начала химиотерапии вводили антагонисты серотониновых рецепторов (наибо­лее часто — ондансетрон 8 мг внутривенно или 16 мг перорально) и глюкокортикоиды (дексаметазон 8 мг внутривенно). При развитии гастроин­тестинальной токсичности в виде тошноты и рво­ты также назначали блокаторы 5НТ3-рецепторов дополнительно.

Побочные эффекты и токсичность регио­нарной и системной химиотерапии оценивали при осмотре и опросе больного и по данным лабора­торных показателей (еженедельно). Степень ток­сичности определяли согласно критериям National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, третья версия. Частоту побочных эффектов рассчитыва­ли на число пациентов.

При проведении регионарного курса, по­мимо нежелательного системного воздействия цитостатиков, возможно развитие местных осложнений. В связи с этим, весь период внутриартериальной инфузии больные находились под наблюдением медицинского персонала. Ангиографический контроль после установки катетера и тщательное наблюдение за больным позволяют снизить частоту осложнений, связанных с непра­вильной перфузией цитостатика: образование острых язв желудочно-кишечного тракта вслед­ствие воздействия препарата в высоких концен­трациях на стенку полого органа. Строгий по­стельный режим, контроль за состоянием кожных покровов и измерение пульсации на артериях нижних конечностей в течение всего периода ре­гионарной химиотерапии и первых суток после удаления катетера позволяют избежать тромбо­тических и ишемических осложнений.

Использовались стандартные критерии начала и продолжения лечения: абсолютное чис­ло нейтрофилов периферической крови >1500 клеток, число тромбоцитов >100 тыс., уровень гемоглобина выше 9 г/дл, уровень общего били­рубина не превышает двукратного значения верх­ней границы нормы (ВГН), активность АЛТ и АСТ > 3 х ВГН, уровень креатинина > 1,25 х ВГН, диа­рея и стоматит отсутствуют или не более чем первой степени, другая токсичность не более вто­рой степени.

При несоответствии критериям проведе­ние химиотерапии откладывали до снижения ток­сичности до первой степени, дозы препаратов редуцировали. В течение первых двух курсов до­за 5FU — 2400 мг/м2. Если не развивается ток­сичность более 1-й степени, к 3-му курсу доза 5FU повышалась до 3000 мг/м2.

При развитии нейтропении 4-й степени (абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 тыс./дл), тромбоцитопении выше 1 степени (число тромбоцитов менее 100 тыс/дл), а также диареи 4-й степени или другой значительной негемато­логической токсичности, проведение очередного курса откладывали до момента, когда состояние пациента придет в соответствие с критериями продолжения химиотерапии. При проведении по­следующих курсов дозу 5-фторурацила редуци­ровали с 3000 мг/м2 до 2400 мг/м2, а с 2400 мг/м2 до 2000 мг/м2.

Редукцию доз Элоксатина до 75 мг/м2 производили в следующих случаях: если разви­валась нейтропения 4-й степени, тромбоцитопения 3-4-й степени, диарея 4-й степени. В случае возникновения парестезии 2-й степени, дозу Элоксатина также уменьшали: вначале до 75 мг/м2, затем, если не отмечается регрессии симп­томов, до 50 мг/м2.

Каждому больному планировали проведе­ние 6 курсов химиотерапии, а при наличии внепеченочных метастазов не менее 8 курсов. Сред­нее число курсов, полученных больными, соста­вило 4,7 (от 2 до 8). Уменьшение длительности лечения было обусловлено токсичностью (n=4), прогрессированием (n=14), отказом от про­должения лечения (n=32).

Характеристика пациентов и результаты ис­следования

В зависимости от вида лечения (хирурги­ческое или комбинированное) больные разделе­ны на две группы: резекция печени выполнена 143 пациентам, операция в сочетании с последу­ющей химиотерапией по схеме FOLFOX или 5FU/LV 285 человекам. Проведена сравнитель­ная характеристика этих групп. Не получено до­стоверного различия в распределении больных по возрасту, полу и локализации первичной опу­холи. Также не выявлено статистической разницы в распространенности метастатического процесса на момент резекции печени, но при этом в группе комбинированного лечения достоверно чаще (29,5% против 18,9%, р=0,025) выполнялись до­полнительные манипуляции на печени (резекция контрлатеральной доли, РЧА, криодеструкция опухолевых узлов, сочетание методов).

В группе пациентов с послеоперационной химиотерапией у 126 пациентов (44%) расстояние от края опухоли до линии резекции было менее 10  мм, тогда как в группе хирургического лечения — в 13 случаях (9%), разница статистически до­стоверна, р<0,0001.

Интраоперационная кровопотеря более 2 л достоверно чаще имела место в группе хирур­гического лечения (25,9% против 12,3%, р=0,0007), при этом частота гемотрансфузий ста­тистически не различалась, р=0,07.

Таким образом, можно сделать вывод, что группы хирургического и комбинированного лече­ния сравнимы по основным клиническим характе­ристикам, однако в группе с послеоперационной химиотерапией чаще выполнялись дополнитель­ные манипуляции на печени. Также эти пациенты значительно чаще подвергались резекции печени с расстоянием от опухоли до линии резекции ме­нее 10 мм (прогностически неблагоприятный фак­тор).

Группа комбинированного лечения разде­лена на две подгруппы в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии 136 пациен­там проведена химиотерапия по схеме 5РЫ/ЬУ, 149 больным РОЬРОХ. Группы не отличались по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, времени выявления метастазов, размеру наибольшего метастаза, величине интраоперационной кровопотери и частоте послеоперационных осложнений. Однако следует отметить, что в группе больных, которым проводилась послеопе­рационная химиотерапия с использованием Элоксатина, достоверно чаще выполнялись опе­рации при большей распространенности заболе­вания. Так, поражение обеих долей печени диа­гностировано у 44,3% против 27,2%, р=0,004, множественные метастазы выявлены у 32,9% против 16,2%, р=0,0018. На момент операции ча­ще определялись внепеченочные очаги (20,1% против 8,1%, р=0,006). Частота выполнения пал­лиативных (16,1% против 3%, р=0,0004) и повтор­ных (9,4% против 3%, р=0,046) резекций печени также достоверно выше в этой группе.

Таким образом, у пациентов, которым проведена химиотерапия по схеме FOLFOX, до­стоверно чаще выявлялись прогностически не­благоприятные факторы. Это связано с тем, что внедрение этой схемы в качестве послеопераци­онной химиотерапии по времени совпало с рас­ширением показаний к резекции печени в отделе­нии. Больным в этой группе достоверно чаще вы­полняли дополнительные вмешательства на пе­чени (37,6% против 20,6%, р=0,0026), гемигепатэктомии (53,7% против 39,7%, р=0,025), чаще удаляли внепеченочные метастазы.

Осложнения после вмешательств на пе­чени по поводу метастазов рака толстой кишки выявлены в 131 случае (28,9%), погибло 16 чело­век (3,5%). Наиболее частое осложнение пече­ночная недостаточность развилось у 46 пациен­тов (10,1%), летальность составила 1,3% (6 пациентов).

При сравнении непосредственных резуль­татов обширных и экономных операций на печени необходимо отметить большую частоту осложне­ний в первой группе 36,2% против 16,2% (р<0,0001), и летальности 4,5% и 0,6% (р=0,0063) соответственно, что объясняется, естественно, большим объемом операции. Пече­ночная недостаточность после обширной резек­ции печени развилась в 15% случаев, и именно это осложнение чаще всего является причиной смерти после операции (1,4%). После экономных резекций печеночная недостаточность отмечена в 1,8% случаев.

Выше было отмечено, что 13 пациентам в качестве предоперационной подготовки была вы­полнена эмболизация правой ветви воротной ве­ны. Случаев печеночной недостаточности и ле­тальности в этой группе пациентов не было.

Желчеистечение и желчные свищи вто­рое по частоте осложнение при обширных резек­циях печени (29 пациентов, 10,1%). При желчеистечении более 1 мес. осложнение трактуется как желчный свищ (18 пациентов). При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже (2,4%, р=0,0012), что обусловлено значи­тельно меньшей раневой поверхностью, и, соот­ветственно, лучшим контролем желчестаза.

Как было отмечено выше, 31 пациент по­мимо резекции печени подвергся методам ло­кального воздействия на метастазы. Летальность в этой группе составила 3,2%, осложнения отме­чены у 25,8% больных.

Нами изучены побочные эффекты химио­терапии с использованием 5-фторурацила и кальция фолината с добавлением Элоксатина и без него у 285 пациентов.

Из 149 больных, получавших послеопера­ционную химиотерапию по схеме FOLFOX-6, осложнения развились у 86 (57,7%), однако в большинстве случаев они носили невыраженный и временный характер. Токсичность 3-4-й степе­ни была выявлена у 13 пациентов (8,7%). Наибо­лее часто отмечалась нейротоксичность у 78 пациентов (52,3%), но только у 5 (3,4%) она до­стигла 3-4-й степени. Гастроинтестинальная ток­сичность была вторым по частоте осложнением, а ее проявления 3-4-й степени отмечены у 8 боль­ных (5,4%). Гепатотоксичность развилась у 23 больных (15,4%), но только у одного пациента это осложнение имело 3-ю степень тяжести (0,7%). Гематологическая токсичность, в первую очередь нейтропения и тромбоцитопения, выявлены у 26 пациентов (17,4%), у шести 3-й степени (4,0%). Гнойно-воспалительные осложнения отмечены у шести больных, у трех 3-4-й степени. Отказано в продолжении адъювантного лечения из-за раз­вития токсических эффектов четырем пациентам (2,7%).

В группе больных (п=136) с послеопера­ционной химиотерапией по схеме 5Ри/ЬУ ослож­нения развились у 17 пациентов (12,5%), токсич­ность 3-4-й степени отмечена у 6 пациентов (4,4%). В одном случае (0,73%) лечение прекра­щено в связи с тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Частота развития побочных эффектов достоверно выше в группе больных, получавших РО1.РОХ-6 (р<0,0001).

Отдаленные результаты изучены у 308 пациентов (из анализа исключены нерадикально прооперированные больные и пациенты с внепеченочными метастазами). Общая пятии десяти­летняя выживаемость составила 37,1 ±4,3% и 24,6±5,2%, медиана 47 мес.

Адъювантную химиотерапию в плане ком­бинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени в отделении начали применять с 1997 г. В основную группу вошли 212 пациентов, которым проведено не менее 3 курсов химиотерапии в послеоперационном периоде по схеме Ри/ЬУ (5-фторурацил, кальция фолинат 111 больных) или РОЬРОХ (5-фторурацил, каль­ция фолинат, Элоксатин 101 больной). Пациен­ты, которым проведена другая химиотерапия, ис­ключены из анализа. При хирургическом лечении (86 пациентов) 5-летняя выживаемость состави­ла 25,5%, 10-летняя 18,6%, медиана 26 мес. При комбинированном подходе (с послеопераци­онной химиотерапией) 5-летняя и 10-летняя вы­живаемость составили 42,6% и 26,7%, медиана достигла 54 мес. Разница достоверна, р=0,012. Полученные результаты убедительно показывают преимущество комбинированного лечения боль­ных с метастазами рака толстой кишки в печени по сравнению с хирургическим.

Также нами были оценены отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов в зависимости от вида адъювантной химиотера­пии (табл. 2). Медиана продолжительности жизни в основной группе (FOLFOX) не достигнута, в кон­трольной составила 49 мес.

Изучена безрецидивная выживаемость в зависимости от схемы послеоперационной хи­миотерапии (рис. 1). Получена статистически до­стоверная разница (р=0,043) в безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших адъювантную химиотерапию с Элоксатином (трехлетняя 56,2%), по сравнению с группой с использованием 5-фторурацила и кальция фоли­ната (30,6%). При хирургическом лечении трех­летняя безрецидивная выживаемость составила 26,8%. Медиана до прогрессирования в основной группе не достигнута, в группе с 5-фторурацилом составила 18,0 мес., без химиотерапии 12,0 мес.

Полученные данные показывают преиму­щество схемы, содержащей Элоксатин, в каче­стве адъювантной химиотерапии после хирурги­ческого этапа.

Мы склонны связывать отсутствие досто­верной разницы общей выживаемости в зависи­мости от наличия Элоксатина в схеме адъювант­ной химиотерапии с расширением показаний к операциям на печени по поводу метастазов рака толстой кишки в последнее время, и, соответ­ственно, худшим прогнозом у этой группы боль­ных. Так как внедрение химиотерапии с использо­ванием Элоксатина по времени совпало с расши­рением показаний к операции на печени, то целе­сообразно выделить и отдельно изучить выжива­емость в различных прогностических группах.

Из представленных ранее литературных данных следует, что при синхронных метастазах прогноз хуже, чем при метахронных. Рисунок 2 демонстрирует результаты комбинированного лечения пациентов с синхронными метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии. Медиана в группе пациентов, получивших химиотерапию с Элоксатином, не достигнута, трехлетняя выжива­емость 87,5%. В группе с послеоперационной химиотерапией без Элоксатина медиана достигла 54 мес., трехлетняя выживаемость составила 61,8%.

Обращает на себя внимание статистиче­ски значимое (р=0,031) увеличение выживаемости в группе больных, получивших химиотерапию по схеме FOLFOX.

Изучены отдаленные результаты хирурги­ческого и комбинированного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени в зави­симости от числа метастазов. При солитарных метастазах (166 пациентов) получены наилучше результаты: 5-летняя выживаемость составила 42,9%, медиана достигла 50,0 мес. При единич­ных метастазах (77 пациентов) 5-летняя выжива­емость несколько хуже 36,5% (разница стати­стически недостоверна, р=0,43), медиана практи­чески такая же 48,0 мес. Десятилетняя выжива­емость в обеих группах сопоставима: 28,8% и 25,5% соответственно. При этом медиана выжи­ваемости в группе больных с множественными метастазами (65 пациентов) в два раза ниже, чем в предыдущих группах 27,0 мес., 5 лет прожили только двое пациентов (18,7%), десятилетней выживаемости нет.

Таким образом, число метастазов в пече­ни является важным прогностическим фактором, в связи с чем в таблицах 3, 4 и 5 показаны отда­ленные результаты хирургического и комбиниро­ванного лечения пациентов с метастазами коло­ректального рака в печени в зависимости от чис­ла метастазов.

Не получено статистически достоверной разницы в показателях выживаемостив зависимо­сти от вида операции гемигепатэктомия или экономная резекция. Следует указать, что обшир­ные вмешательства чаще выполнялись при не­возможности выполнения экономной резекции, то есть при более распространенном опухолевом поражении печени. В случае применения в группе больных с солитарными метастазами послеопе­рационной химиотерапии (110 пациентов) выжи­ваемость выше, медиана достигает 60 мес. (про­тив 27 мес. без химиотерапии). Разница статисти­чески достоверна (р=0,0017).

Разницы в общей выживаемости в зави­симости от схемы химиотерапии не получено (р=0,67), медиана в группе пациентов, получав­ших FOLFOX, не достигнута, в контрольной груп­пе 5FU/LV) составила 54 мес. (рис. 3).

В группе пациентов с единичными мета­стазами в печени (77 человек) выполнена 51 об­ширная резекция печени и 26 экономных. Исклю­чены из анализа выживаемости 10 пациентов с предельно обширной резекцией печени (табл. 4). Отмечается улучшение выживаемости при вы­полнении гемигепатэктомий по сравнению с эко­номными резекциями, однако разница статисти­чески недостоверна (р=0,74), медиана составляет 50 мес. в обеих группах.

В группе обширных резекций (в таблице не отражено) дополнительное лечение не оказало существенного влияния на отдаленные результа­ты: медиана продолжительности жизни 49,0 и 51.0   мес. (р=0,82). В случае экономных резекций химиотерапия значительно улучшила отдаленные результаты: никто не прожил 5 лет в группе без химиотерапии (8 пациентов), медиана составила 26.0  мес., при использовании адъювантного лече­ния (18 пациентов) 5и 10-летняя выживаемость, соответственно, достигли 47,9% и 31,9%, медиана составила 57,0 мес. Разница статистически до­стоверна (р=0,007).

Отдаленные результаты лечения пациен­тов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени отображены в таблице 5, 10­летней выживаемости в этой группе нет. При об­ширных резекциях получены лучшие результаты, но разница недостоверна (р=0,79). Адъювантная химиотерапия в этой группе позволила суще­ственно улучшить отдаленные результаты (р<0,0001).

На рисунке 4 показано влияние схемы адъювантной химиотерапии на отдаленные ре­зультаты при комбинированном лечении пациен­тов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени. Использование схемы РОЬРОХ (33 пациента) в качестве адъювантной химиоте­рапии позволило улучшить 3-летнюю выживае­мость: 56,8% против 44,0% по сравнению со схе­мой 5РЫ/ЬУ (17 пациентов), однако разница недо­стоверна (р=0,3), медиана в основной группе не достигнута, в контрольной группе медиана соста­вила 27 мес.

Нами изучена выживаемость 46 больных, которым осуществлена паллиативная резекция печени (Р1-Р2). Прогноз таких пациентов крайне неблагоприятный до 3 лет не дожил ни один человек, 2-летняя выживаемость составила 16,7% в группе без химиотерапии, 20,7% в груп­пе с послеоперационной терапией. Медианы про­должительности жизни 13 и 18 мес. соответ­ственно, то есть меньше, чем в случае примене­ния химиотерапии с использованием современ­ных препаратов (согласно данным литературы). Статистически достоверной разницы в зависимо­сти от вида лечения (комбинированный или хи­рургический) не получено (р=0,41). Паллиативная резекция печени не может быть рекомендована для лечения пациентов с распространенным ра­ком толстой кишки.

Прогноз пациентов, у которых, помимо ме­тастазов в печени, определяются внепеченочные очаги (в лимфатических узлах ворот печени и по ходу сосудов чревного ствола, по брюшине, в лег­ких и т.д.), также крайне неблагоприятен. Однако в таком случае выполнение операций при полном удалении определяемых метастазов позволяет добиться обнадеживающих результатов. В этой группе (78 пациентов) есть 5-летняя выживае­мость 8,6%. Химиотерапия после хирургическо­го этапа проведена 53 пациентам и позволила улучшить отдаленные результаты 3-летняя вы­живаемость составила 22,7% против 7,5%, 5­летняя 15,2% (без химиотерапии никто не про­жил 5 лет), медиана 22 мес. против 16. Разница достоверна (р=0,023).

В таблице 6 показаны результаты хирур­гического (6 человек) и комбинированного лече­ния (14 человек) пациентов с изолированным по­ражением печени, к которым, помимо резекции печени, применены методы аблации.

Медиана выживаемости в группе пациен­тов без профилактической химиотерапии не до­стигла года. При проведении комбинированного лечения 3и 5-летняя выживаемость составили 52,4% и 26,2%, медиана достигла 48 мес.

Нами проанализированы отдаленные ре­зультаты 60 пациентов, которым перед резекцией печени проводилась химиотерапия. Пятилетняя выживаемость при этом составила 33,2% против 39,8% (при сравнении с группой из 248 пациентов, которые подверглись резекции печени без неоадъювантного лечения), медиана в обеих группах достигла 48 мес., р=0,17. Разница в выживаемо­сти недостоверна, относительный риск смерти 1,37 (95% ДИ 0,85-2,43).

Перед резекцией печени химиотерапия с применением современных препаратов (Элоксатин, иринотекан, ралтитрексед, таргетные препа­раты) проведена 36 больным, медиана продолжи­тельности жизни составила 52 мес., в группе больных с предоперационной химиотерапией по схеме FOLFOX (24 пациента) медиана достигла 24 мес., однако разница недостоверна, р=0,24.

Изучено влияние эффекта предопераци­онной химиотерапии на отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с метаста­зами колоректального рака в печени: прогресси­рование отмечено у 31 пациента, стабилизация в 15 случаях, регрессия опухоли у 14 больных.

В первом случае медиана продолжительности жизни достигла 24 мес., во втором 48, в случае регрессии 63 мес., но разница не достигла ста­тистической разницы р=0,26 (при сравнении 1-й и 3-й групп). Однако ввиду небольшого числа наблюдений, необходимо дальнейшее изучение роли предоперационной химиотерапии в зависи­мости от перечисленных параметров при комби­нированном лечении больных с метастазами ко­лоректального рака в печени.

Заключение

Сочетание резекции печени с предопера­ционной эмболизацией правой ветви воротной вены, а также с методами локального воздей­ствия на метастазы позволило увеличить опера­бельность пациентов с распространенным коло­ректальным раком. Частота побочных эффектов адъювантной химиотерапии по схеме 5РЫ/ЬУ со­ставила 12,5%. Токсичность 3-4-й степени имела место у 4,4% больных. Адъювантная химиотера­пия по схеме РОЬРОХ, в режиме как системного, так и внутриартериального введения препаратов, применима у пациентов после резекции печени, в том числе после обширной. Частота побочных эффектов составляет 57,7%, наиболее частое периферическая нейропатия. Токсичность 3-4-й степени отмечена у 8,7% больных.

Отмечено достоверное улучшение отда­ленных результатов при комбинированном лече­нии (по сравнению с хирургическим). Так, медиа­на продолжительности жизни в группе больных с послеоперационной химиотерапией по схеме Ри/ЬУ составила 49 мес., по схеме РОЬРОХ не достигнута, при хирургическом подходе 26 мес. Пятилетняя выживаемость пациентов с внепеченочными метастазами при удалении всех опреде­ляемых очагов и послеоперационной химиотера­пией составила 15,2%. В случае применения аблационных методик (помимо резекции печени) с последующей химиотерапией также достигнута 5­летняя выживаемость 26,2% .

Трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно (р=0,043) выше в группе пациентов, которым проведена адъювантная химиотерапия РОЬРОХ, по сравнению с группой 5Ри/ЬУ 56,2%, и 30,6% соответственно, ОР=1,48; 95% ДИ (1,01­2,29). В случае применения адъювантной химио­терапии по схеме РОЬРОХ отмечена тенденция к улучшению 3-летней выживаемости в общей группе пациентов (75,1% против 62,3%, р=0,17), а также при единичных (72,4% против 60,7%, р=0,178) и множественных метастазах (56,8% против 44,0% р=0,3). Кроме того, послеопераци­онная химиотерапия с использованием Элоксатина улучшила 3-летнюю выживаемость при син­хронных метастазах колоректального рака в пе­чени 87,5% против 61,8%, р=0,031.

Проведенный анализ сравнения хирурги­ческого и комбинированного методов лечения наглядно свидетельствует о преимуществе по­следнего. Международный опыт и опыт нашего отделения подтверждает Элоксатин как опти­мальный выбор для больных с метастазами коло­ректального рака в печень.

Таким образом данным пациентам реко­мендуется химиотерапия на основе современных противоопухолевых препаратов.

Литература

1. Laweus D., I. Taylor. Chemotherapy for colorectal cancer an overview of current manage­ments for surgeons. EJSO, 2005.
2. Eddie K. Abdalla, Rene Adam et el. Im­proving Respectability of Hepatic Colorectal Metastases: Expert Consensus Statement. Ann Surg Oncol, 2006.
3. Piere-Alain Clavien, Henrik Petrowsky et al. Strategies for Safer Liver Surgery and Partial Liver Transplantation. N Engl J Med, 2007.
4. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. практическая медицина. Москва 2005.
5. Guillaume Portier, Dominique Elias et al. Multicenter Randomized Trial of Adjuvant Fluoroura­cil and Folinic Acid Compared With Surgery Alone After Resection of Colorectal Liver Metastases. FFCD ACHBTH AURC 9002 Trial. J Clin Oncol, 2006.
6. Kemeny MM et al. Combined-modality Treatment for Resectable Metastatic Colorectal Car­cinoma to the Liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy an Intergroup study. J Clin Oncol, 2002.
7. Kemeny NE et al. Hepatic arterial infusion after liver resection. N Engl J, 2005.
8. Ligidakis NJ et al. Metastatic liver disease of colorectal origin: The value of locoregional immunochemotherapy combined with systemic chemo­therapy following liver resection: Results of a pro­spective randomized study. Hepatogastroenterology 48:1685-1691, 2001.
9. Ligidakis NJ et al. Resection versus resec­tion combined with pre and postoperative chemotherapy-immunotherapy for metastatic colorectal cancer. A new look at an old problem/ Hepatogastro­enterology 42:155-161, 1995.
10. Rudorf C et al. Prospective randomized trial on adjuvant hepatic-artery infusion chemothera­py after R0 resection of colorectal liver metastases. Lagenbecks Arch Surg 384: 243-249, 1999.
11. Lorenc M et al. Muller HH. Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion of 5-fluoracil plus folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. Ann Surg 1998; 228:756-762.
12. Nancy Kemeny et al. Hepatic arterial in­fusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl G Med 341:2039-48. 1999.
13. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803). J Clin Oncol 2004;22:Suppl:3500.
14. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adju­vant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
15. deGaramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: efficacy results with a median follow-up of 4 years. In: Proceedings of the 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, 2005:167.
16. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г. Вестник ГУ РОНЦ им. Бло­хина РАМН, 2007. т.18, №2 (прил.1).
17. De Gramont A, Boni C, Navarro M et al. Oxaliplatin/5-FU/LV in stage II and III colon cancer: Updated results (as of January 04) for efficacy and neurotoxicity of the MOSAIC trial. Ann Oncol 15:III73, 2004 (abstr 275PD).
18. Kuebler JP, Wieand HS, O’Conell MJ at al. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemo­therapy for Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07. J Clin Oncol., 2007. Vol.25:2198-204.