Комбинированное и медикаментозное лечение первично-метастатического рака почки

Согласно существующим в Украине стандартам диагностики и лечения всем больным с первично­метастатическим РП следует выполнять паллиа­тивную нефрэктомию (ПНЭ) [6]. На практике это вмешательство не всегда продлевает жизнь паци­ентов, обрекая их на дополнительные страдания [5, 7-9].

Нами изучена эффективность ПНЭ у больных РП, имеющих на момент первогодичного обращения к врачу множественные отдаленные метастазы (М). Выявлены факторы, позволяющие выработать по­казания и противопоказания к оперативному лече­нию [1, 2].

Целью исследования было улучшение результатов лечения больных РП, имеющих при первичном об­ращении множественные технически неудалимые М.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании проанализированы данные о 345 больных РП с отдаленными М, ле­чившихся в Донецком областном противоопухоле­вом центре с 1996 по 2007 г. Сформированы две группы пациентов: в основную группу (ОГ) включе­ны 192 больных, которым была выполнена ПНЭ; в контрольную (КГ) — 153 больных, которым прове­дено только консервативное лечение (лучевая и/или иммунотерапия). В соответствии с Междуна­родной TNM-классификацией злокачественных опухолей все опухоли относились к категории Т141Ч0-3М1.

По основным клинико-про гнос тическим признакам ОГ и КГ были идентичны. В обеих группах преобла­дали мужчины (Ог — 74,5 ± 3,2%, КГ — 67,5 ± 3,8%, р > 0,05), что обусловлено тем, что мужчины почти в 2 раза чаще болеют этой формой рака по сравне­нию с женщинами. Метастатическое поражение од­ного органа было почти у половины больных — 51,6   ± 2,3%, несколько реже отмечали поражение нескольких органов и тканей — 48,4 ± 2,3%. В ОГ метастатическое поражение одного органа было у 53,1   ± 3,7% лиц, нескольких — у 49,7 ± 3,7% боль­ных, в КГ — у 46,9 ± 4,0% и у 50,3 ± 4,0% пациентов соответственно. ОГ и КГ отличались друг от друга только по возрастной структуре: лица старше 60 лет составили в ОГ 39,1±3,5%, в КГ — 50,6±4,0% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 345 больных РП с отдаленными М от прогресси­рования опухолевого процесса умерло 264: в ОГ — 143, в КГ — 121. Средняя продолжительность жиз­ни (СПЖ) больных РП с М1, которым была выпол­нена ПНЭ, в 2 раза превышала СПЖ больных, ко­торым не проводилось хирургическое лечение: со­ответственно 14,3±1,0 и 7,2±0,5 мес (р<0,05). В ОГ умерли от прогрессирования РП в течение 6 мес с момента установления диагноза 42,0±4,1% боль­ных; в КГ — 57,9±4,5% (р<0,05). Из числа умерших от прогрессирования РП в ОГ пережили 3-летний период наблюдения 6,3±2,0% и 5-летний — 3,5 ± 1,5% пациентов. В КГ 3-летний период наблюдения пережили 0,8 ± 0,8% участников исследования (1 больной, умерший на 38-м месяце (3,1 года) после установления диагноза).

СПЖ у больных РП с М1 в легкие, которым была выполнена ПНЭ, составила 19,3 ± 1,0 мес, без хи­рургического лечения — 8,7 ± 0,8 мес (р<0,05). Следует подчеркнуть, что в группу с метастатиче­ским поражением легких вошли больные с множе­ственным или двусторонним поражением легких. В то же время при метастатическом поражении лег­ких и одновременно других органов СПЖ больных ОГ и КГ была практически одинаковой — соответ­ственно 7,7 ± 0,8 и 6,3 ± 0,6 мес (р>0,05).

При поражении М костной системы СПЖ была ста­тистически значимо больше у больных ОГ (15,9 ±I, 1 против 7,2±0,6 мес в КГ, р<0,05). Кроме того, СПЖ пациентов ОГ была больше и в случаях еди­ничного поражения кости, и при поражении не­скольких костных структур. При единичном пораже­нии СПЖ в ОГ составила 18,9±1,2 мес, в КГ — II, 0±0,8 мес; при множественном поражении — со­ответственно 13,5 ± 1,0 и 5,7 ± 0,5 мес (р<0,05).

Помимо локализации М, проанализировано влия­ние гистологических параметров опухоли на про­должительность жизни после ПНЭ. Для такого ана­лиза больных распределили на две группы: первая —   пациенты с хорошим прогнозом выживаемости (продолжительность жизни более 2 лет), вторая — пациенты с плохим прогнозом (умершие в течение 3 мес). Как известно, степень злокачественности опухолей различной локализации (в том числе и РП) является основным фактором прогноза. В на­шем исследовании значительно чаще длительная (более 2 лет) выживаемость больных с М1 РП от­мечена при опухолях низкой степени злокачествен­ности (высокодифференцированных).

Следует также обратить внимание на то, что среди недифференцированных (высокой степени злока­чественности) опухолей особое место занимает ве­ретеноклеточный, или саркоматоидный, рак [7]. По­явление в опухоли вытянутых фибробласто подоб­ных (саркоматоидных) клеток связано с феноменом эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ), лежащего в основе прогрессирования опу­холевого процесса, повышенной инвазивности и склонности к метастазированию [11]. Обычно этот феномен возникает в результате воздействия на опухолевые клетки экстрацеллюлярных факторов: полипептидных факторов роста (GF): наиболее часто трансформирующего бета (TGFP), эпидер­мального (EGF), роста гепатоцитов (HGF) и фибробластов (FGF); матричных металлопротеиназ и других, сигналы от которых влияют на активность регуляторов транскрипции (Snail, Slug, Twist, ZEB и др.). Эти регуляторы, в свою очередь, включают сигнальные пути, определяющие эпителиальные или мезенхимальные маркеры клеток, их подвиж­ность, пролиферацию, жизнеспособность и другое [11]. При РП феномен ЭМТ может включаться не­обычным путем, например через интерлейкин IL-15, который является мощным иммуно-модулятором и применяется для иммунотерапии разных форм ра­ка. В РП клетки экспрессируют мембраносвязанный IL-15. Его стимуляция растворимым рецептором IL15 включает сигналы, необходимые и достаточные для ЭМТ, что, по мнению авторов исследования [8], является беспрецедентным для IL-15.

В нашем исследовании такие опухоли диагности­рованы только в 12,5% случаев у больных, про­живших более 2 лет, и в 54,5% — у больных с ко­ротким периодом выживаемости. У пациентов с длительным периодом выживаемости опухоль бы­ла довольно четко ограничена, выявлена толстая фиброзная капсула или более тонкая, но только частично проращенная опухолью. У пациентов с плохим прогнозом отмечали изменения и в строме, признаки ее активации с большим числом молодых фибробластов, меньшим количеством более рыхло расположенных волокон. И только в 1 случае опу­холь, представленная веретеноклеточным раком, инвазировала ткань почки, замещая канальцы и обрастая клубочки.

В группе пациентов с коротким периодом выживае­мости в 1 случае среди клеток светлоклеточного РП выявляли клетки с крупными эозинофильными включениями в цитоплазме, что, согласно данным литературы, характерно для рабдоидных клеток, которые могут занимать от 5 до 50% объема опухо­ли и выявляются в агрессивных по течению не­оплазмах [10]. Однако для точной цитологической характеристики этого материа ла необходимо иммуногистохимическое исследование.

Одним из независимых критериев плохого прогно­за, в частности, при радикальной нефрэктомии [12] является инвазия сосудов опухолевыми клетками. В нашем материале инвазию сосудов гораздо чаще отмечали в группе короткого выживания больных (36,4 против 12,5% в группе длительного периода выживаемости). Некрозы в опухоли выявляют от 32,6  до 66,0% случаев [9]. Однако прогностическая точность их частоты низкая. Имеет значение про­тяженность некрозов: в частности, с плохим про­гнозом связывают наличие крупных некрозов [8]. В нашем материале в группе лиц с коротким перио­дом выживаемости крупные некрозы отмечали в 45,4% случаев; у пациентов с длительным перио­дом — в 37,5%. То есть, различия в их частоте ме­жду группами несущественны, но в первой группе не выявлены мелкие некрозы. Учитывая роль им­мунологического фактора в развитии и прогрессии РП, представляет интерес оценка выраженности лимфоидной инфильтрации в опухоли. Резко вы­раженная клеточная инфильтрация с наличием крупных лимфоидных скоплений отмечена только в 1 (9,1%) случае в группе лиц с коротким периодом выживаемости и в 3 (37,5%) случаях при длитель­ном периоде выживаемости; слабая, или мелко очаговая, инфильтрация выявлена, соответствен­но, в 6 (54,5%) и 3 (37,5%) случаях. Таким образом, большая степень лимфоцитарной инфильтрации опухоли отмечена у пациентов с длительным пе­риодом выживаемости, то есть можно предпола­гать защитную, отграничительную роль такой ин­фильтрации. Интересно, что в окружающей опухоль ткани почки в группе пациентов с длительным пе­риодом выживаемости воспаление с выраженной лимфоидной инфильтрацией отмечали чаще (50%), чем в группе пациентов с коротким периодом вы­живаемости (12,5%).

Подводя итоги, следует отметить, что тщательное гистологическое исследование опухоли позволит определить признаки прогноза длительности выжи­вания после ПНЭ при метастатическом РП. Среди них важнейшее значение имеет определение сте­пени злокачественности и особенно признаков ЭМТ. Менее значимы инвазия сосудов, наличие некрозов в опухоли, степень ее лимфоцитарной инфильтрации.

Однако ПНЭ, продлевая жизнь части пациентов, не решает проблему лечения первичнометастатиче­ского РП. Поэтому разработка средств медикамен­тозной терапии, которые были бы эффективны как после ПНЭ, так и в случаях, когда она не показана, является актуальной. Известно, что РП минималь­но чувствителен к химиотерапии (83 клинических исследования продемонстрировали эффективность данного метода лишь в 6% случаев), а также про­являет относительную радиорезистентность. Им­мунотерапия (IL-2 и/или IFN-a) применяется при РП, но имеет лишь относительноую эффектив­ность. Перспективы в лечении распространенного РП связывают с применением препаратов целена­правленного действия (таргетных), мишенями кото­рых являются молекулы, значимые для злокачест­венной трансформации клеток и прогрессирования опухолевого процесса. При этом преимущество имеют препараты, воздействующие на максималь­ное число опухольспецифических мишеней.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2009), для лечения больных с распро­страненным РП рекомендованы к применению 5 таргетных препаратов, эффективность которых бы­ла доказана в исследованиях III фазы; для каждого из них заявлена конкретная лечебная ниша. До это­го стандартом лечения метастатического РП счита­лась цитокиновая терапия. Первым препаратом этой группы, который был одобрен Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственны­ми средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) в декабре 2005 г. для приме­нения у пациентов с метастатическим РП, был Нексавар (сорафениб). Его преимущества обусловле­ны наиболее широкой панелью потенциальных мишеней для воздействия. Нексавар — мультикиназный ингибитор, прицельно действующий как на клетки опухоли, так и на ее сосудистую сеть: он не только блокирует пролиферацию клеток, но и на­рушает процессы ангиогенеза, что препятствует росту новообразования и его М. Эффект Нексавара реализуется путем ингибирования тирозинкиназной активности — VEGF-R, PDGF-R, C-Raf, c-kit, Flt-3.

Нексавар — инновационный препарат, появление которого позволило качественно изменить подход к лечению пациентов с поздними стадиями РП, значительно повысить его эффективность, увеличить продолжительность жизни и повысить ее качество у больных, ранее считавшихся безнадежными. В на­стоящее время препарат зарегистрирован в 50 странах. В Европе основным показанием для его применения является лечение больных РП поздних стадий при неэффективности или невозможности проведения иммунотерапии. При приеме Нексавара не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, веса пациента.

Профиль безопасности препарата позволяет про­водить непрерывную терапию, не требующую со­путствующего лечения, как при использовании дру­гих противоопухолевых лекарственных средств. Нексавар высокоэффективен и безопасен при мета статическом РП всех гистологических вариантов в качестве как 1-й, так и 2-й линии терапии после на­значения цитокинов или иных таргетных препара­тов (в том числе и при М в головном мозге), а также у больных в возрасте старше 65 лет .

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное лечение, включающее ПНЭ, у больных первично-метастатическим РП (Т14Ы0-3М1) позволяет достоверно улучшить от­даленные результаты по сравнению с консер­вативной терапией; СПЖ при этом увеличива­ется в 2 раза.
2. ПНЭ в комбинации с лучевой и иммунотерапи­ей по сравнению с аналогичным консерватив­ным лечением существенно увеличивает СПЖ при метастатическом поражении легких, а так­же при М в кости (как единичных, так и множе­ственных). При метастатическом поражении легких в сочетании с другими органами и тка­нями (легкие + кости, легкие + печень, легкие + головной мозг и др.) СПЖ больных ОГ и КГ практически одинакова.
3. Неблагоприятными прогностическими факто­рами являются такие гистологические пара­метры, как дифференцировка опухоли и ее ЭМТ.
4. Решение о необходимости выполнения ПНЭ следует принимать после всестороннего об­следования, что позволит избежать необосно­ванных хирургических вмешательств в случаях, когда эффективность ПНЭ сомнительна.
5. Согласно международному клиническому опы­ту, Нексавар является препаратом, который по­зволяет продлить жизнь больных первично­метастатическим РП и после выполнения ПНЭ, и в случаях, когда это вмешательство противо­показано.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондарь ГВ, Кудряшов АГ, Борота АВ. Паллиа­тивная нефрэктомия в комплексной терапии метастатического рака почки. Матеріали наукпракт симпозіуму за міжнародною участю «Сучасні підходи до лікування раку нирки», 23­25 квітня, Крим, 2010.
2. Кудряшов АГ. Паллиативная комплексная те­рапия метастатического рака почки. Новоутво­рення 2010; 5: 131-5.
3. Гайсенко АВ. Епідеміологія раку нирки в Україні. Матеріали наук-практ симпозіуму за міжнародною участю «Сучасні підходи до лікування раку нирки» 23-25 квітня, Крим, 2010.
4. Рак в Україні, 2007-2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцерреєстру України. Київ, 2009; 10. 95 с.
5. Русаков ИГ, Шевчук ИМ, Болотина ЛВ. Выбор метода лечения у больных диссеминирован­ным РП. Росс онкол журн 2006; 3: 18-22.
6. Стандарти діагностики і лікування онкологічних хворих. Наказ МОЗ України від 17.09.2007 № 554.
7. Постолюк ІГ. Міоепітеліальні пухлини молочної залози. Вестн неотложн восстанов мед 2006; 7 (1): 109-15.
8. Khawam K, Giron-Michel J, Gu Y, et al. Human renal cancer cells express a novel membranebound interleukin-15 that induces, in response to the soluble interleukin-15 receptor alpha chain, epithelial-to-mesenchymal transition. Cancer Res 2009; 69 (4): 1561-9.
9. Klatte T, Said JW, de Martino M, et al. Presence of tumor necrosis is not a significant predictor of sur­vival in clear cell renal cell carcinoma: higher prognostic accuracy of extent based rather than presence/absence classification. J Urol 2009; 181 (4): 1558-64.
10. Leroy X, Zini L, Buob D, et al. Renal cell carcino­ma with rhabdoid features: an aggressive neop­lasm with overexpression of p53. Arch Pathol Lab Med 2007; 131 (1): 102-6.
11. Radisky DC. Epithelial-mesenchymal transition. J Cell Scien 2005; 118: 4325-6.
12. 12. Zubac DP, Bostad L, Kihl B, et al. Organ-confined clear cell renal cell carcinoma: the prognostic im­pact of microvascular invasion, nuclear grade and tumour size. APMIS 2008; 116 (12): 1027-33.