Кардиология

Клинико-метаболические особенности ишемической болезни сердца у женщин в климактерическом периоде

Особенности. Течение. Тенденции. Обзор литертуры.

 О.А. Барбук, Н.А. Манак

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Сердечно-сосудистые  заболевания  (ССЗ)  являются основной причиной смертности, заболеваемости и инвалидизации среди мужчин и женщин старше 40 лет в индустриально развитых странах [8], в том числе в Беларуси. По данным Американской ассоциации сердца (АНА, 2002 г.), в США 32 млн  женщин  страдают  ишемической  болезнью сердца (ИБС) (для сравнения: мужчин 30 млн), а 63% женщин, умерших от ИБС, не имели ранее симптомов коронарной болезни [4, 11]. Аналогичная ситуация констатирована в Европе на Европейском конгрессе кардиологов в сентябре 2005 г., где было отмечено, что смертность от ССЗ у женщин превысила смертность у мужчин (55% и 43% соответственно). Традиционно ИБС рассматривается как болезнь мужчин среднего и пожилого возраста, что часто приводит к недооценке риска ИБС  у  женщин  как  самими  пациентками,  так  и врачами [11]. У 50-летней женщины риск развития ИБС составляет 46% , а риск смерти от нее – 36% [20]. В течение последних 20 лет количество ССЗ среди  мужчин  уменьшается,  а  среди  женщин устойчиво  увеличивается,  что  не  может  объясняться  только  старением.  Результаты  многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что начало климакса у женщин вызывает резкое повышение риска развития ССЗ.

Это  обусловлено  глубокой  перестройкой  гормонального профиля и психофизиологической реакцией на происходящие изменения [5]. Кроме того, развитие и течение ИБС у женщин в климактерическом  периоде  имеют  ряд  особенностей  (психоэмоциональные, клинические, метаболические, эндокринные и иммунологические),  изучение которых – цель данной статьи.

Климактерий (от греч. climacter – ступень лестницы) – физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме   женщины   преобладают   инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функции [1]. В климактерическом периоде общепринято выделять перименопаузу (начиная с 45 лет) – время возрастного снижения функции яичников, которое объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст наступления менопаузы устанавливается  ретроспективно  – через 12 месяцев  отсутствия менструаций [4]. Этот период характеризуется развитием клинического симптомокомплекса климактерического синдрома (КС), который включает    вазомоторные,    эндокринные    и    нервнопсихические нарушения. Наиболее типичными его симптомами являются приливы жара к лицу, голове  и  верхней  половине  туловища,  потливость, сердцебиение,   головокружения,   эмоциональная лабильность,  нарушение  сна,  парестезии,  утомляемость.  В  патогенезе  КС  существенную  роль играют   изменения   функционального   состояния гипоталамических  структур  и  нарушения  вегетативного равновесия вследствие изменений синтеза  нейротрансмиттеров  (норадреналина  и  допамина), участвующих в процессе терморегуляции.

Повышение  тонуса  норадренергических  и  допаминергических структур центральной нервной системы обусловливает пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара, который сопровождается повышением уровня  лютеинизирующего (ЛГ)  и тиреотропного (ТТГ)        гормонов        при      отсутствии            изменений в уровне содержания   фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина и тиреоидных гормонов в плазме периферической крови. У пациенток с КС секреция ТТГ значительно повышена в ночное время, что способствует учащению приливов жара в это время суток. Высокий уровень активных фракций тиреоидных гормонов способствует повышению       чувствительности  периферических тканей к катехоламинам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции. По данным капилляроскопического исследования, ощущение жара возникает вследствие центральной гипертермии и появляется спустя 30–60 с после развития вазомоторных   реакций   [1].   Универсальным   гормональным   признаком,   характеризующим   период менопаузы в жизни женщины, является дальнейшее повышение уровней гонадотропинов – как ЛГ, так и ФСГ (более 20 МЕ/л) в плазме крови и резкое снижение, а впоследствии и дефицит эстрогенов в периферической крови [28].

 Следующий  период  –  постменопауза,  который длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. В этом периоде различают раннюю постменопаузу (3–5 лет после наступления менопаузы) и позднюю постменопаузу (более 5 лет от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников) [4]. В результате наступления климактерия женский организм функционирует в течение ряда лет в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося  переходом  к  новому  гормональному  гомеостазу. Последний характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием  андрогенов.  Усиливающийся  дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого  года  после  менопаузы  уровень  содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ – приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение  уровня  гонадотропинов  [1].  Процесс угасания функции яичников в организме женщины сопровождается рядом изменений, способствующих развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Условно эти изменения могут быть разделены на две группы:

  •    метаболические,    включающие    изменения обмена липидов и липопротеинов, инсулина и углеводов, а также гемостаза и фибринолиза;
  •    неметаболические,    к    которым    относятся дисфункция  эндотелиальных  клеток,  изменения функции сердца, гемодинамики и прочие механизмы.

Клинически у больных ИБС в климактерическом периоде отмечается атипичный болевой синдром, приступы  вазоспастической  стенокардии,  симпатоадреналовые пароксизмы. При проведении велоэргометрической пробы (ВЭП) у женщин данной возрастной группы чаще, чем у мужчин, выявляется безболевая ишемия миокарда. В связи с тем что ИБС у женщин развивается в более старшем возрасте по сравнению с мужчинами, у них чаще выявляются сопутствующие артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), сердечная недостаточность,  что  утяжеляет  прогноз  ИБС.  У женщин со стабильной стенокардией напряжения чаще, чем у мужчин, случаются приступы стенокардии  вне  активной  физической  нагрузки:  во время сна, после еды, во время стресса [6]. Особенности  гемодинамики  характеризуются  большей частотой встречаемости гиперкинетического типа кровообращения с увеличением периферического  сопротивления.  Повышение  тонуса  симпатической нервной системы (СНС) у женщин с КС играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности [1].

Климакс является одним из факторов, ухудшающих функцию эндотелия сосудистой стенки. У пациенток с ИБС в данной возрастной группе при ультразвуковом исследовании плечевой артерии наблюдается нарушение эндотелийзависимой релаксации, которая проявляется снижением прироста диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию либо парадоксальной вазоконстрикцией.  Изменение  реактивности  эндотелия можно рассматривать как раннее проявление атеросклероза [6,11].

По  данным  проспективных  исследований,  большая часть метаболических факторов риска ИБС – общая для мужчин и женщин [11]. Однако у женщин чаще встречаются дислипидемия и нарушения углеводного обмена, а повышенный уровень общего холестерина (ОХС) в большей, чем у мужчин, степени увеличивает риск ССЗ. Уже к 55 годам более чем у половины женщин уровень ОХС выше 6,2 ммоль/л. У представительниц слабого пола  большее  прогностическое  значение  имеют снижение уровня холестерина ЛПВП и повышение триглицеридов        (ТГ)     [13].                             Взаимосвязь                         между уровнем холестерина ЛПВП и ИБС более выражена у женщин, чем у мужчин [18]. Повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг/дл сопровождается снижением риска ИБС у мужчин на 2%, а у женщин – на 3%. Уровень ТГ повышается приблизительно на 10% после угасания функционирования яичников у женщин. Возможно, это связано с измененным клиренсом ТГ, который снижен у пожилых  женщин  [8].  По  данным  Фремингемского исследования, несмотря на более низкий по сравнению с мужчинами уровень ТГ, у женщин коэффициент  регрессии  между  этим  показателем  и риском развития ИБС был в 5 раз больше, чем у мужчин [8]. Уровень холестерина ЛПНП как предиктора ИБС менее важен у молодых женщин, но в более старшей возрастной группе сопоставим с уровнем холестерина ЛПНП у мужчин и является значимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой  системы,  в  частности  инфаркта миокарда [41]. В ряде исследований показано, что у женщин переход от благоприятных показателей липидного обмена к неблагоприятным связан не с возрастом, а именно с угасанием функции яичников. В экспериментальных исследованиях убедительно показан кардиопротективный эффект эстрогенов, реализуемый через специфические эстрогенные рецепторы (ER), в частности ERα и ERβ (C. J. Gruber et al.), содержащиеся в большом количестве в кардиомиоцитах (КЦМ), фибробластах и коронарных сосудах (S. Needling et al.). Таким образом,  менопаузу  можно  считать  уникальным «женским» фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой   системы,   что   объясняет   более позднее (на 10–15 лет) начало развития ИБС у женщин по сравнению с мужчинами.

 Гипоэстрогенемия играет роль пускового фактора в развитии комплекса нарушений, входящих в понятие                «менопаузальный                   метаболический    синдром», который включает повышение общего холестерина и ХС ЛПНП, липопротеина (α) (ЛП (α)), триглицеридов,    уменьшение             концентрации                  ХС ЛПВП,  нарушение  углеводного  обмена,  сосудистой функции, повышение уровня фибриногена и агрегации  тромбоцитов  [8].  Так  как  источником для биосинтеза половых гормонов является холестерин, состоящий преимущественно из липопротеинов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия. Вместе с тем при уменьшении концентрации эстрогенов  снижается  активность  липазы  печени,  что приводит к уменьшению уровня ХС ЛПВП. Вышеуказанные  изменения  липидного  спектра  развиваются в среднем за 2–3 года до наступления менопаузы [14] и прогрессируют в постменопаузе. В постменопаузе среди субфракций ЛПНП выявлен подтип мелких наиболее плотных частиц, особенно атерогенных, вероятно, из-за высокой их чувствительности к окислению или большой склонности к проникновению в стенки сосудов из-за малых размеров. Повышенное содержание этих частиц наиболее часто наблюдается у лиц с абдоминальным  ожирением  и  инсулинорезистентностью, что характерно для женщин с климактерическим синдромом [10]. В проспективных популяционных исследованиях было показано, что у лиц, имеющих  меньший  размер  частиц  ЛПНП,  риск развития инфаркта миокарда и других проявлений ИБС выше [9, 23, 37]. Число мелких плотных субфракций  ЛПНП  увеличивается  параллельно  повышению уровня апопротеина (а), который также считается независимым фактором риска кардиои цереброваскулярных  заболеваний.  При  медикаментозном снижении количества мелких плотных ЛПНП происходит значительное уменьшение ангиографических  проявлений  коронарного  атеросклероза [38]. Снижение всех подфракций ЛПНП (мелкие и крупные частицы) отмечено под влиянием аторвастатина в дозе 80 мг/сут [24], а при сочетании аторвастатина с омега-3 жирными кислотами достоверно уменьшалось количество мелких плотных частиц параллельно снижению постпрандиальной                                                гипертриглицеридемии         [26], уменьшалась также концентрация продуктов перекисного окисления. По литературным данным, фибраты  тоже  способствуют  снижению  уровня мелких плотных частиц ЛПНП наряду с увеличением катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов, что свидетельствует о необходимости регулярного приема липидснижающих препаратов пациентками с ИБС в климактерическом периоде с учетом метаболических нарушений.

Общепризнано, что важным атерогенным фактором  являются  модифицированные  ЛПНП.  Окисленные ЛПНП играют ключевую роль на всех стадиях развития атеросклеротического процесса: в повреждении  эндотелиальных  клеток  сосудов  и нарушении   проницаемости   эндотелия,   адгезии моноцитов, превращении их в макрофаги, а также в образовании атеросклеротических бляшек. Одновременно модифицированные ЛПНП ингибируют  эндотелийзависимую  релаксацию  сосудов.  У женщин в период менопаузы активность окислительного стресса повышена [20]. Кроме того, чем больше времени прошло с момента наступления менопаузы, тем более высока активность окислительного  стресса  [34].  Установлено  множество факторов, которые играют важную роль в стимуляции окислительного стресса у женщин в период менопаузы. Прежде всего это ангиотензин-2 и эндотелин, которые повышают синтез супероксида. Соответственно уменьшение биодоступности NO приводит к вазоконстрикции. Модифицированные ЛПНП  легко  образуют  агрегаты,  которые  поглощаются фагоцитами. Окисленные ЛПНП проникают под эндотелий, накапливаются в интиме сосудистой стенки, образуя липидное ядро бляшки, от величины и состава которого зависит ее стабильность. Признано, что разрывам более подвержены небольшие, мягкие бляшки, содержащие много липидов и имеющие тонкую фиброзную капсулу. Критическим  для  разрыва  является  содержание липидов  в  атероме  более  40%  ее  объема  [12]. Окисленные ЛПНП также влияют на антитромбогенную активность эндотелиальной поверхности, снижая уровень тканевого активатора плазминогена и повышая содержание ингибитора активатора плазминогена-1. Модифицированные окисленные ЛПНП, являющиеся одним из важных компонентов оксидативного стресса, участвуют в активации воспалительного процесса в атеросклеротических бляшках [7].

 Понимание роли воспаления в атерогенезе привело к появлению новых предикторов коронарной болезни сердца, таких как С-РБ – индикатора системного  воспаления.  В  последнее  время  установлено, что С-РБ является предиктором не только  сердечно-сосудистых событий,  но и скорости прогрессирования атеросклероза [40]. Уровень СРБ находится  в прямой корреляции с тяжестью ИБС  у  женщин  [39],  а  также  с  эндотелиальной дисфункцией  у  больных  ИБС  [31].  Фибриноген (Фг), тоже являющийся белком острой фазы воспаления,   может   стимулировать   пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, повышать вязкость крови и проявлять митогенные свойства [35, 36]. Более того, связываясь с липопротеинами   в   интиме   сосудов,   Фг   усиливает накопление внеклеточных липидов в фиброзных бляшках.                   Гиперфибриногенемия     также    может быть признаком воспаления, связанного с атеросклерозом [35].

Атеросклероз относится к аутоиммунным процессам, ключевым звеном которых является образование в крови больных атеросклерозом антител (АТ) к модифицированным ЛПНП и аутоиммунных комплексов, включающих их в качестве антигенов (АГ). Некоторые авторы отмечают высокую атерогенность этих комплексов, связанную с их цитотоксичностью и способностью индуцировать образование пенистых клеток. В.С. Гуревич и соавт. [3] продемонстрировали повышенное содержание АТ к окисленным липопротеинам у женщин с ИБС в постменопаузе. Отложение в субэндотелиальном слое интимы артерий модифицированных ЛПНП, приобретающих аутоантигенные свойства, стимулирует   продукцию   эндотелиальными   клетками провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул с запуском каскада воспалительных реакций. Это приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке и дестабилизации атеросклеротических  бляшек,  что  играет  большую роль в прогрессировании клинических осложнений атеросклероза.

Факт развития ИБС у женщин преимущественно в менопаузальном периоде положен в основу гипотезы о протективной роли эстрогенов по отношению к ИБС. Тем не менее результаты известных исследований HERS (2763 женщины в постменопаузе с ИБС в возрасте до 80 лет) и WHI (16 608 женщин в постменопаузе) [16, 32] показали, что гормонзаместительная терапия (ГЗТ) не снижает риск ИБС у женщин в постменопаузе [2]. Поэтому в настоящее время основными показаниями для ГЗТ являются наличие климактерических жалоб, симптомов урогенитальной атрофии, профилактика остеопороза, а также преждевременная менопауза, но не первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний и не вторичная профилактика неблагоприятных исходов ИБС [27]. Тем более что под влиянием эстрогенов происходит изменение качественного состава и уменьшение размеров ЛПНП [2], а также увеличение концентрации С-РБ [29].

В то же время известно, что на фоне терапии статинами у больных ИБС снижается уровень С-РБ и уменьшается риск развития коронарной патологии [30]. В исследовании 4S у женщин профилактический эффект статинов был выше, чем у мужчин. Аторвастатин имеет ряд преимуществ в воздействии на показатели липидного спектра и процессы воспаления по сравнению с другими статинами (исследование WATCH). Так, препарат тормозит включение окисленных ЛПНП в дифференцирующиеся моноциты, влияет на активность воспалительных медиаторов в циркулирующих моноцитах перед их проникновением в сосудистую стенку и дифференциацией  в  макрофаги  [21].  Под  действием аторвастатина повышается активность параоксоназы – фермента, обеспечивающего антиоксидантную функцию ЛПВП.  Аторвастатин превосходит другие статины и по влиянию на ТГ: при приеме дозы 40 мг их уровень снижается на 32%, тогда как симвастатина – на 15%, правастатина – на 10%, ловастатина – на 2% и флувастатина – на 13% [22]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро – в течение первых 2 недель приема (на 80% от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы [25]. Уже при назначении начальной (10 мг) дозы препарата, которая эквивалентна 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и ловастатина, 80 мг флувастатина, достигается снижение уровня ХС ЛПНП не менее чем на 30% [22]. Все вышеуказанное говорит о предпочтительном назначении аторвастатина женщинам с ИБС в климактерическом периоде.

 Таким образом, несмотря на то что у женщин развитие ССЗ отсрочено приблизительно на 10 лет по сравнению с мужчинами, течение заболевания и его прогноз часто оказываются более неблагоприятными, чем у мужчин. При оценке риска развития  коронарной патологии  необходимо  учитывать особенности патофизиологии женского организма  в  климактерическом  периоде.  Подходы  к терапии ИБС у мужчин и женщин должны быть дифференцированными.

 

Литература

1.  Балан В.С. и др. // Клиника, диагностика, профилактика  и  заместительная  гормональная терапия / под ред. В.И. Кулакова, Е.М. Вихляевой. – М., 1996. – С. 5–17.

2.  Гончаренко Н.В., Старостина Т.А., Демидова Е.М. // Заместительная гормональная терапия – гармоничная зрелость женщины: сб. статей /под ред. В.И. Кулакова. – М.: МИК, 2000. – С.8–20.

3.  Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Шатилина Л.В. и др. // Кардиология. – 2004. – № 4. – 76–77.

4.  Дюкова Г.М. // Лечащий врач. – 2003. – № 1. – С. 48–50.

5.  Кааджа Р., Розано Д.М.С., Рекелхофф Д.Ф. //Междунар. мед. бюллетень. – 2003. – № 18.

6.  Карпов  Ю.А.,  Сорокин  Е.В.  //  Стабильная ишемическая  болезнь  сердца:  стратегия  и тактика лечения. – М.: Реафарм, 2003. – С.105–187.

7.  Климов А.Н., Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. //Мед. академ. журнал. – 2005. – Т. 5, № 2.– P.18–32.

8.  Сметник В.П. // Рус. мед. журнал. – 2001. – Т.9, № 9 (128). – С. 354–358.

9.  Соколов Е.И., Горбачева О.И., Щукина Г.Н. и др. // Клин. медицина. – 2004. – № 4. – С. 25–29.

10. Соколов  Е.И.,  Перова  Н.В.,  Щукина  Г.Н.  //Кардиология. – 2005. – № 10. – С. 91–96.

11. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицына И.В. и др. // Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 98–104.

12. Ambrose J.A., Weinrauch M. // Аrch. Intern. Med.– 1996. – Vol. 156, N 8. – P. 1382–1391.

13. Bush T.L., Miller V.T. // Miеnopause physiology and pharmacology. – New York: Year Book Medical Publishers Inc., 1987. – P. 187–208.

14. Chen L.D., Kushawaha R.S., Mc ‘Gill H.Jr. et al.// Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 136 (1). – P.89–98.

15. Crawford S.L., Johannes C.B. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P. 1803–1806.

16. Davis S., DinataleI., Rivera-Woll L. // J. Endocrinol. – 2005. – Vol. 185. – P. 207–222.

17. Goldsland I.F., Stimpel M., Zanchetti A. Hypertension  after  Menopause.  –  Berlin–New  York: Walter de Gruyter, 1997. – P. 43–51.

18. Gordou D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al.// Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 8–15.

19. Heart  Disease  and  Stroke  Statistics-2003  Update.  –  Dallas:  American  Heart  Association,2002.

20. Helmersson J., Mattson P., Basu S. // Clin. Sci. (Lond.). – 2002. – Vol. 102. – P. 39–43.

21. Hernandez-Presa M.A., Martin-Venturq J.L., Ortega M. // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 160. –P. 49–58.

22. Jones P., Kafonek S., LauroraI. et al. // Amer. J.Cardiol. – 1998. – Vol. 81. – P. 582–587.

23. Lamarche B., Fchernof A., Moorjani S. et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – Р. 69–75.

24. Lawrence J.M., Reid J., Taylor G.J. et al. // Atherosclerosis – 2004. – Vol. 174. – P. 141–150.

25. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.N. et al.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – Vol.15. – P. 678–682.

26. Nordoy A., Hansen J.B., Brox J. et al. // Nutr.Metab. Cardiovasc. Dis. – 2001. – Vol. 11. – P.7–16.

27. Oelkers W. // Mol. Cell Endocrinol. – 2004. – Vol.217. – P. 255–261.

28. Paul F., Brenner V.D. // J. Obstet. Gynecol. –1988. – Vol. 72. – P. 6–11.

29. Ridker P.M., Hennekens C., Rifai N. et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 713–716.

30. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. // Circulation. –1999. – Vol. 100. –P. 230–235.

31. Rosano G.M.C., Cerquetani E., Gebara O. et al.// Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23, Abstr. Suppl. –P. 592.

32. Rubig A. // Climacteric. – 2003. – Vol. 6, suppl. 3.– P. 49–54.

33. Schenck-Gustafsson K. // Eur. Heart J. – 1996. –Vol. 17, suppl. D. – P. 2–8.

34. Signorelli S.S., Neri S., Sciacchitano S. et al. // Maturitas. – 2001. – Vol. 39. – P. 39–42.

35. Smith E.B., Crosbie L. // Atherosclerosis. – 1999.– Vol. 89. – P. 127–136.

36. Smith E.B., Thonpson W.D. // Thromb. Res. –1994. – Vol. 73. – P. 1–19.

37. Stampfer M.J., Krauss R.M., Ma J. et al. // J.Amer. Med. Assoc. – 1996. – Vol. 276. – P. 882–888.

38. Superko H.R., Krause R.M. // Circulation. – 1994.– Vol. 90. – P. 1056–1069.

39. Tataru M.C., Heinrich L. et al. // Eur. Heart J. –2002. – Vol. 21. – P. 1000–1008.

40. Van ger Meer I.M., Moniek P.M. C-reactive protein  predicts           progression     of         atherosclerosis measured at various sites in the arterial tree. –2002.

41. Zimetbaum P., Frisham W.H., Osi W.L. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1992. – Vol. 12. – Р.416–423.

Медицинские новости. – 2008. – №14. www.mednovosti.by

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook