Клиническое значение, диагностика, терапия и вторичная профилактика инфекций мочевых путей у беременных

Системное изло­жение основных сведений, касающихсяя терминологии, классификации, критериев диагностики, основ про­филактики и лечения различных вариантов ИМП у бе­ременных.

Инфекции мочевых путей: терминология, классификация, критерии диагностики, основы профилактики и лечения различных вариантов у беременных.

В. И. Медведь, д.м.н., профессор, руководитель отделения внутренней патологии беременных Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины

Инфекции мочевых путей (ИМП) относятся к числу наи­более распространенных видов патологии у беременных, и вместе с тем это источник особенно частых врачебных ошибок. К сожалению, врачи нередко занимаются гипер­диагностикой пиелонефрита, а лечение различных форм ИМП у беременных в большинстве случаев неадекватно. Именно поэтому частота этого тяжелого заболевания, по данным национальной статистики, в несколько раз превы­шает общепризнанные цифры, приводимые ВОЗ.

В настоящей статье автор попытался системно изло­жить основные сведения, касающиеся терминологии, классификации, критериев диагностики, основ про­филактики и лечения различных вариантов ИМП у бе­ременных. Эти знания важны не только для акушеровгинекологов, но и для терапевтов, а также для семейных врачей, наблюдающих женщин в период беременности.

ИМП это наличие бактерий в моче (бактериурия) в сочетании с воспалительной реакцией эпителия моче­вых путей. Согласно современным представлениям, вы­деляют инфекции нижних и верхних мочевых путей. К ин­фекциям нижних мочевых путей относятся уретрит и ци­стит (у мужчин еще и бактериальный простатит), верхних пиелонефрит. И первые, и вторые инфекции подразде­ляются на неосложненные и осложненные [2, 10, 20].

Это разделение имеет чрезвычайно важное прак­тическое значение (о нем будет сказано позже) и бази­руется на учете клинического фона или определенных условий, при которых возникает и развивается ИМП. Су­ществует пять групп факторов, осложняющих ИМП.

1. Анатомические нарушения мочевых путей: врож­денные аномалии развития и/или расположения почек, почечных лоханок, мочеточников, мочевого пузыря; поликистоз почек, стриктуры мочеточников и/или уретры; мочекаменная болезнь.
2. Функциональные нарушения мочевой систе­мы: нейрогенный (гиперреактивный) мочевой пу­зырь, пузырно-мочеточниковый и/или мочеточнико­лоханочный рефлюксы.
3. Тяжелые сопутствующие заболевания: сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недоста­точность, СПИД, нейтропения различного генеза.
4. Инструментальные (инвазивные) методы урологи­ческого обследования или лечения.
5. Механические повреждения, травмы мочевых пу­тей.

Наличие у больной любого из перечисленных выше факторов требует квалифицировать ИМП как ослож­ненную. Следует особо подчеркнуть, что среди них от­сутствует беременность, то есть это физиологическое состояние женщины как таковое не является осложня­ющим фактором. К сожалению, в некоторых литератур­ных источниках ИМП у беременных рассматривается как осложненная, что считается ошибочным.

Практический смысл разделения ИМП на неослож­ненные и осложненные состоит в том, что первые мо­гут наблюдаться врачом общей практики, терапевтом, акушером-гинекологом, вторые требуют консульта­ции специалиста-уролога. Диагностические критерии и регламент лечения неосложненных ИМП довольно четко определены, обследование и терапия больных с осложненными ИМП являются более специализирован­ными и индивидуализированными.

Источник ИМП нормальная микрофлора, кото­рая колонизирует периуретральную область и принад­лежит чаще всего к семейству энтеробактерий, а также к видам коагулазонегативных стафилококков. Наибо­лее частым возбудителем неосложненных ИМП в совре­менных условиях остается E. coli (около 80%), затем St. saprophyticus (до 10%), значительно реже определяют­ся Klebsiella spp., Pr. mirabilis, Enterobacter spp., а также грамположительная флора стрептококки групп В и D, St. epidermidis [1, 6, 14, 16]. В 95% случаев неосложнен­ные ИМП с установленным этиопатогеном вызваны од­ним микроорганизмом. Тем не менее в 0,5-30% случаев в моче больных бактериологическое исследование не выявляет патогенной флоры [16, 18].

Воспалительный процесс в мочевыводящей систе­ме, особенно у женщин, развивается восходящим путем: сначала микрофлора колонизирует уретру и мочевой пузырь, вследствие чего развивается острый цистит; затем благодаря пузырно-мочеточнико-лоханочному рефлюксу происходит инфицирование почечной лохан­ки с адгезией возбудителя к уротелию; и, наконец, раз­вивается острый пиелонефрит. Гематогенное инфици­рование почек происходит очень редко и лишь в слу­чае сочетания высокой степени бактериемии с наруше­нием уродинамики или венозного оттока.

Хотя физиологическая беременность не рассматри­вается как фактор, осложняющий ИМП, определенные изменения в организме беременной создают предпо­сылки для развития и рецидивирования острых ИМП. Следует отметить, что речь идет о вполне нормальных изменениях, присущих беременности как таковой.

К наиболее значимым факторам, способствующим инфицированию мочевого тракта у беременных, от­носятся следующие:

• гипотония и гипокинезия почечных лоханок и мо­четочников, дилатация мочеточников (вследствие действия прогестерона);
• гипотония и увеличение объема мочевого пузы­ря, увеличение объема остаточной мочи, ино­гда появление пузырно-мочеточникового и/или мочеточнико-лоханочного рефлюксов;
• повышение pH мочи, появление глюкозурии;
• механическое сдавление мочеточников увеличен­ной маткой и расширенными яичниковыми вена­ми (во второй половине беременности, преимуще­ственно справа);
• ослабление сфинктера уретры (в конце беремен­ности);
• гемодинамические нарушения в чашечно­лоханочной системе и мочеточниках (в поздние сроки беременности);
• супрессия иммунологической реактивности, зна­чительное повышение концентрации глюкокортикоидов.

Все вышеперечисленные факторы делают ИМП у беременных весьма частой патологией, предрасполо­женной к рецидивированию. Следует также особо под­черкнуть, что острый пиелонефрит, возникший во вре­мя беременности (гестационный пиелонефрит), в боль­шинстве случаев правосторонний.

По данным эпидемиологических исследований [19, 21], распространенность среди беременных бессим­птомной бактериурии составляет около 8%, острой ин­фекции нижних мочевых путей 1-4%, верхних 1-2,5%. Доказано, что частота острых манифестных ИМП, в част­ности наиболее тяжелой и опасной формы пиелонеф­рита, зависит от выявления и лечения у беременных бессимптомной бактериурии: в случае активного лече­ния менее чем у 5% таких женщин клинически развива­ется ИМП, при отсутствии лечения у 15-57% [12]. Вме­сте с тем лишь у 1-2% беременных, у которых был отри­цательный результат бактериологического исследова­ния мочи при первом обращении, в дальнейшем разви­лась острая ИМП [9, 12].

Многочисленными рандомизированными исследо­ваниями продемонстрировано также клиническое зна­чение ИМП. Доказано, что последние повышают риск преждевременных родов в два раза, рождения детей с низкой массой тела (< 2500 г) в 1,5 раза [13]. Кроме того, острые ИМП у беременных, вероятно, способствуют бо­лее частому развитию гипертензивных расстройств, амнионита (воспаления амниона), преждевременному разрыву плодных оболочек, а также хронической ИМП в будущем.

На основании вышеизложенных результатов иссле­дований доказательной медициной приняты как бес­спорные два важных положения:

• у беременных следует проводить скрининг на бес­симптомную бактериурию;
• бессимптомная бактериурия подлежит лечению.

Для практических врачей принципиальное значе­ние имеет правильное установление варианта ИМП у беременной, поскольку это определяет адекватность назначаемого лечения. Приведем общепризнанные консенсусные диагностические критерии различных вариантов неосложненных ИМП с некоторыми коммен­тариями.

Бессимптомная бактериурия:

• наличие бактерий в средней порции мочи в коли­честве >105 КОЕ*/мл, определенных дважды с ин­тервалом >24 ч (один и тот же вид микроорганиз­мов);
• отсутствие клинических симптомов;
• лейкоцитурия (пиурия) +/-.

Итак, клинически значимая бактериурия, согласно критериям ВОЗ, это достаточно большое количество микробов в моче 100 тыс. и более в 1 мл, причем в двух последовательных посевах, взятых через 3-7 сут, но не меньше, чем через 1 сут. Следует подчеркнуть, что необ­ходимо получить одинаковый результат, то есть в обо­их посевах должен быть выделен идентичный возбуди тель. Такие жесткие требования обосновываются тем, что примерно в 20% случаев (у беременных до 40%) имеют место ложноположительные результаты, кото­рые не подтверждаются повторным посевом [19]. Таким образом, двукратное определение бактериурии при­звано защитить значительный контингент беременных от неоправданного антибактериального лечения и од­новременно отобрать тех пациенток, которым такое ле­чение абсолютно показано.

В странах с ограниченными ресурсами здравоохра­нения крайне сложно не только выполнить условия дву­кратного бактериологического исследования мочи, но даже ввести скрининг всех беременных на бессимптом­ную бактериурию. Так, в Украине до сих пор такой скри­нинг не проводится. С учетом этого рекомендуются дру­гие, менее дорогостоящие методы определения бакте­риурии, исследование солей азотистой кислоты или микроскопия чисто собранного образца мочи [13].

Хотим обратить внимание читателя еще на один очень существенный момент: бессимптомная бакте­риурия может сопровождаться пиурией, т.е. наличи­ем патологически увеличенного количества лейкоци­тов в моче, а может наблюдаться и без нее. Это не име­ет дополнительного клинического значения, и лече­ние в обоих случаях назначается одинаковое. А самое главное состоит в том, что наличие лейкоцитурии при полном отсутствии клинических симптомов не являет­ся основанием для диагностики ни одной из нозологи­ческих форм ИМП уретрита, цистита, а тем более пие­лонефрита. К сожалению, чрезвычайно распространен­ной ошибкой врачей, наблюдающих беременных, явля­ется диагностика пиелонефрита лишь на основании из­менений в анализе мочи (!). Это приводит к неоправдан­но частому применению уроантисептических средств, причем обычно в малых дозах и очень коротким кур сом. Вред от такого лечения как материальный, так и ме­дицинский, для матери и ребенка довольно существен.

Инфекция нижних мочевых путей (острый цистит):

• клиническая симптоматика (дизурия, частые им­перативные позывы, боль над лобком);
• пиурия (>104 лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия:
• coli >102 КОЕ/мл;
• другие уропатогены >105 КОЕ/мл.

Итак, без клинической симптоматики ставить ди­агноз острой инфекции нижних мочевых путей нель­зя. Более того, бактериурия не является обязательным признаком: если при наличии характерных жалоб и пи­урии бактерии в средней порции мочи отсутствуют, это дает основания диагностировать острый уретрит, а не цистит.

Инфекция верхних мочевых путей (острый пиелонефрит):

• клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в пояснице, дизурия);
• пиурия (>104 лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия (>104 КОЕ/мл).

Чрезвычайно важно обратить внимание врачей на то, что принципиальное отличие нижних и верхних ИМП состоит не в характеристиках анализа мочи, а в особен­ностях клиники: пиелонефрит обязательно сопрово­ждается общей реакцией организма, цистит ограничи­вается местными проявлениями. Таким образом, каки­ми бы значительными ни были изменения в моче, диа­гноз острого пиелонефрита при отсутствии явной кли­нической симптоматики ставить нельзя.

Комментируя особую клиническую форму ИМП гестационный пиелонефрит (синоним пиелонефрит бе­ременных), хотим подчеркнуть, что это по определению острое заболевание. Следовательно, абсолютно не­приемлемы термины «обострение» и «фаза ремиссии» гестационного пиелонефрита, а тем более «хрониче­ский гестационный пиелонефрит». Вместе с тем впол­не адекватные характеристики этой патологии реконвалесценция (выздоровление) и рецидив. Единствен­ное отличие гестационного пиелонефрита от обычного острого состоит в том, что он возникает в период бере­менности. Кроме того, гестационный пиелонефрит мо­жет развиться лишь у здоровой прежде женщины, т.е. если она не страдала хроническим пиелонефритом. Как уже отмечалось выше, в подавляющем большинстве случаев гестационный пиелонефрит правосторонний. Предпосылки для его развития создают физиологиче­ские изменения мочевыделительной системы, прису­щие беременности, которые также обусловливают вы­раженную склонность к рецидивированию и возникно­вению осложнений.

После постановки правильного диагноза важней­шей задачей врача является назначение адекватного лечения. Для небеременных последнее довольно четко определено многими современными международными руководствами, в частности Рекомендациями Европей­ской ассоциации урологов (2004) [20]. Определенные ограничения применения антибактериальных средств у беременных, о которых мы неоднократно писали [7, 8], несколько усложняют задачу терапии ИМП, но остав­ляют вполне достаточные возможности. Можно утверж­дать, что принципиальные подходы к лечению неослож­ненных ИМП во время беременности (выбор препара­та, условия и пути введения, продолжительность курса, последующее наблюдение и предупреждение рециди­ва) признаны на международном уровне [9, 12, 19, 21], и ими следует руководствоваться.

Лечение бессимптомной бактериурии

Состоит в однократном назначении высокоэффек­тивного безопасного антибиотика или в проведении ко­роткого (трехдневного) курса лечения. Варианты, реко­мендуемые в современных условиях, таковы:

• фосфомицина трометамол 3 г однократно;
• амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут;
• цефуроксима аксетил 250 мг 2 раза в сутки в тече­ние 3 сут;
• цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 сут;
• нитрофурантоин 100 мг 4 раза в сутки в течение сут.

При любом варианте лечение проводят амбулатор­но, препарат назначают внутрь.

Эффективность вышеописанных схем практически одинакова. Тем не менее удобство и экономичность однократного применения фосфомицина трометамола делают именно эту схему предпочтительной. Ее до­полнительные преимущества уменьшение риска по­бочных реакций и снижение вероятности селекции ре­зистентных штаммов микроорганизмов. Что касается безопасности для плода и новорожденного, то лишь схема с использованием нитрофурантоина имеет огра­ничение в Ill триместре беременности из-за возмож­ности развития гемолитической анемии у новорож­денного (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), остальные могут применяться на всех сроках беремен­ности.

Через 2 нед после лечения обязательно проводят культуральное исследование мочи. В случае отрица­тельного результата (стерильность мочи или бактериурия <104 КОЕ/мл) беременную в дальнейшем наблюда­ют в обычном режиме. При наличии у нее факторов ри­ска ИМП целесообразно продолжительное профилак­тическое назначение фитотерапии (Канефрон Н 2 табл. или 50 капель З раза в сутки). Если повторно определя­ется бессимптомная бактериурия, то назначают анти­бактериальное лечение, выбирая другую схему среди вышеприведенных или руководствуясь установленной чувствительностью выявленных микроорганизмов.

Лечение острого цистита

В случае, если это первый эпизод во время беремен­ности, то лечение не отличается от терапии бессимптом­ной бактериурии, т.е. идентично изложенному выше.

Если у беременной возникает рецидив инфекции нижних мочевых путей, то рекомендуемые схемы лече­ния таковы:

• фосфомицина трометамол З г 2 раза с интервалом 48 ч;
• амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут;
• цефуроксима аксетил 500 мг 2 раза в сутки в те­чение 7 сут;
• цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 сут;
• нитрофурантоин 100 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут.

В случае рецидива ИМП целесообразно избрать схе­му с иным препаратом по сравнению с лечением перво­го эпизода болезни. Если же инфекция нижних мочевых путей развилась у беременной, у которой раньше лечи­ли бессимптомную бактериурию, для терапии следует назначить другой препарат из числа вышеперечислен­ных. Лечение проходит амбулаторно, перорально.

Лечение острого (гестационного) пиелонефрита

Пациенты с острым пиелонефритом подлежат го­спитализации. Лечение базируется на таких принципах:

• эмпирическая антибактериальная терапия по ступенчатой схеме продолжительным курсом;
• обеспечение адекватного питьевого режима;
• противовоспалительная терапия;
• коррекция коагуляционных нарушений;
• симптоматическое лечение;
• последующая профилактика рецидива.

Основу терапии пиелонефрита составляют антибио­тики. Начинают их введение парентерально внутри­венно (наиболее часто) или внутримышечно и про­должают до снижения лихорадки в течение 48 ч.

Как правило, в случае эффективности эмпирической антибактериальной терапии парентеральное введе­ние длится З-4 сут, после чего переходят на пероральную форму того же или близкого по своей природе ан­тибиотика и применяют его не менее 10 сут. Общая про­должительность курса антибактериальной терапии ге­стационного пиелонефрита должна составлять не ме­нее 14 сут.

Следует подчеркнуть, что поскольку пиелонефрит это заболевание с преимущественным поражением интерстиция почек, нужно подбирать такой антибиотик, который способен накапливаться в необходимой кон­центрации как в моче, так и в почечной паренхиме. Именно поэтому ошибочно назначение нитрофуранов, нефторированных хинолонов, макролидов и тетрациклинов (последние, как известно, вообще во время бе­ременности не применяют). Кроме того, назначаемый антибиотик должен воздействовать на все микроорга­низмы, которые наиболее часто являются причиной пи­елонефрита.

Рекомендуемые схемы лечения таковы:

• амоксициллин/клавуланат 1,2 г внутривенно 3 раза в сутки в течение 5 сут (обычно 3-4 сут), за­тем per os 1 г 2 раза в сутки в течение 14 сут от на­чала лечения;
• цефуроксим 1,5 г 3 раза в сутки в течение 5 сут, да­лее цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 сут;
• цефтриаксон 2 г 1 раз в сутки в течение до 5 сут, затем цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 сут.

Не исключается необходимость применения двух антибиотиков одновременно. Так, в руководстве, издан­ном под эгидой Европейского бюро ВОЗ (2002) [9], ре­комендуется в случае острого пиелонефрита у бере­менной вводить внутривенно ампициллин 2 г каждые 6 ч и гентамицин 5 мг/кг 1 раз в сутки, до нормализации температуры в течение 48 ч, а в дальнейшем применять амоксициллин 1 г 3 раза в сутки в течение до 14 сут от начала антибактериальной терапии.

Итак, лечение пиелонефрита должно быть агрессив­ным и предполагает полную эрадикацию возбудителя. К сожалению, в нашей стране, с одной стороны, присут­ствует явная гипердиагностика инфекций верхних мо­чевых путей у беременных, с другой, лечение по по­воду установленного диагноза ни в коей мере не отве­чает современным принципам. Последствия такого по­ложения довольно печальны наблюдаются развитие антибиотикорезистентности у микроорганизмов и хронизация ИМП у женщин. Имеют место и тяжелые по­следствия. Так, в минувшем году впервые за много лет в Украине из-за неквалифицированного лечения умерла молодая женщина от гестационного пиелонефрита. Эта материнская смерть была признана, безусловно, пре­дотвратимой.

Профилактика рецидивов ИМП

Показана беременным, перенесшим два и более эпизодов цистита или однократно пиелонефрит. Иначе говоря, в соответствии с современными представлени­ями т.н. супрессивную терапию следует проводить сра­зу после окончания курса лечения инфекции верхних мочевых путей или рецидива инфекции нижних моче­вых путей. Такое лечение должно продолжаться до кон­ца беременности и еще 2 нед после родов.

Рекомендуемые схемы супрессивной терапии:

• амоксициллин 250 мг вечером (перед сном);
• нитрофурантоин 100 мг вечером (перед сном);
• фосфомицина трометамол 3 г вечером (перед сном) 1 раз в 10 дней.

Кроме перечисленных, существует также схема с ежевечерним применением котримоксазола 960 мг [10], однако следует помнить, что показатель резистент­ности E. coli к этому препарату в современных условиях составляет около 30% [12, 17].

Алгоритм предупреждения, лечения и вторичной профилактики ИМП в период беременности приведен на рисунке.

Вспомогательным средством лечения и особен­но профилактики ИМП у беременных являются уроантисептические растительные сборы. В своей клиниче­ской практике мы с успехом используем современный фитониринговый препарат Канефрон Н, в состав кото­рого входят стандартизованные экстракты травы зо­лототысячника, корня любистка и листьев розмарина. На мочевыделительную систему Канефрон Н оказыва­ет комплексное воздействие: спазмолитическое, диуре­тическое, противовоспалительное, антибактериальное. Кроме того, препарат улучшает почечную гемодинами­ку (расширяет артериолы клубочков) и одновременно может уменьшать протеинурию. Основным преимуще­ством Канефрона Н в акушерской клинике является аб­солютная безопасность для плода и отсутствие побоч­ных эффектов. Применение препарата может быть про­должительным курсами по 6-8 нед.

Таким образом, проблема ИМП у беременных чрезвычайно актуальна и важна, однако представле­ние о ней врачей общей практики, терапевтов и даже акушеров-гинекологов в значительной мере не отве­чает ее значимости. Автор надеется, что изложенные в данной статье систематизация, диагностические крите­рии и регламенты лечения отдельных вариантов ИМП помогут коллегам в их практической работе.

КОЕ колониеобразующие единицы

Литература

1. Березняков И.Г. Особенности диагностики и лечения инфекций нижних мочевых путей у женщин // Медицин­ские аспекты здоровья женщины. 2006. № 1. С. 38-43.
2. Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. Харь­ков: Константа, 2004. 448 с.
3. Дядык А.И., Багрий Л.В., Яровая Н.Ф. Инфекции мо­чевыводящих путей при беременности // Украинский. химиотерапевтический. журнал.2000. № 4. С. 61-65.
4. Иванов Д.Д. Антибактериальная терапия остро­го цистита и пиелонефрита у женщин // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2007. № 1. С. 40-43.
5. Колесник М.О., Медведь В.І., Дудар І.О. та ін. Особливості фармакотерапії захворювань сечової систе­ми під час вагітності // Український журнал нефрології та діалізу. 2004. № 1. С. 42-46.
6. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение не­осложненных инфекций мочевых путей (современная концепция) // Врачебное сословие. 2005. № 7. С. 2-7.
7. Медведь В.І. Особливості антибактеріальної терапії під час вагітності // Мистецтво лікування. 2004.№ 8. С. 9-13.
8. Медведь В.И. Особенности фармакотерапии в пе­риод беременности // Therapia. № 9. С. 33-39.
9. Оказание помощи при осложненном течении бе­ременности и родов: руководство для врачей и акуше­рок (пер. с англ.). Женева: ВОЗ, апрель 2002. 104 с.
10. Перепанова Т.С. Инфекции почек и мочевыводя­щих путей: современные подходы к терапии // Фарматека. 2004. № 3/4. С. 16-22.
11. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность фактор, определяющий выбор антимикробных препа­ратов для терапии инфекций мочевыводящих путей // Врачебное сословие. 2004. № 4. С. 10-18.
12. Руководство по эффективной помощи при бере­менности и рождении ребенка / М. Энкин, М. Кейрс, Дж. Нейлсон и др. Пер. с англ. Санкт-Петербург: Петропо­лис, 2003. 480 с.
13. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р. Практические подходы к выбору антибио­тиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей // Урология. 2002. № 2. С. 8-14.
14. Bishop M.C. Uncomplicated urinary tract infection // EAU Update Series. 2004. V.2, Issue 3. P. 143-150.
15. Durier J.L. Antianaerobic use in chronic inflammation, urgency, frequency, urgeincon-tinence and in interstitial cystitis // Drugs. 2003. № 7. P. 1031-1034.
16. ECO-SENS-проект. Мультинациональные, мульти­центровые исследования по изучению распространен­ности и чувствительности патогенов, вызывающих не­осложненные инфекции нижних мочевых путей // Врачеб. сословие.2004.№ 3.С. 32-36.
17. Interstitial Cyctitis symposium, National Institutes of Health.Bethesda, 1995.P. 112.
18. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens // Dis. Mon.2003.V. 49, № 2.P. 71-82.
19. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software.
20. Uncomplicated UTIS in adults//EAU Guidlines on urinary tract and male genital tract infections.2004.P. 9-14.
21. Villar J., Lydon-Rochelle M.T., Gulmezoglu A.M., Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
22. Vazguez J.C., Villar J. Treatmtnts for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, issue 4. Frt. No. : CD002256. D0I:10.1002/1465858. CD 002256.