Кардиология

Клиническая эффективность комбинации алискирена с амлодипином у больных с эссенциальной артериальной гипертензией

Сравнительная клиническая оценка эффективности двух комбинаций препаратов – алискирен + амлодипин и рамиприл + амлодипин у больных с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) с нормальной и избыточной массой тела. Данные обследования 60 больных с ЭАГ II стадии, II степени, высокого и очень высокого риска.

Крутиков Е.С., Чистякова С.И., Польская Л.В., Шахназаров А.А., Крымский государственный университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь, Украина, Клиническое территориальное медицинское обьединение «Университетская клиника», Симферополь, Украина

Резюме. Проведена сравнительная клиническая оценка эффективности двух комбинаций препаратов – алискирен + амлодипин и рамиприл + амлодипин у больных с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) с нормальной и избыточной массой тела. Обследовано 60 больных с ЭАГ II стадии, II степени, высокого и очень высокого риска. Пациенты были рандомизированы в две группы (по 30 человек) в зависимости от получаемой терапии. Пациенты I группы получали комбинированное лечение рамиприл + амлодипин, II группы – алискирен + амлодипин. В обеих группах были пациенты с нормальной и избыточной массой тела. У пациентов с нормальной массой тела к 12-й неделе исследования не выявлено достоверных различий в достижении целевых уровней артериального давления (АД). К 12-й неделе исследования целевого АД достигли 80% пациентов I группы и 86,7% пациентов II группы. При избыточной массе тела комбинация алискирен + амлодипин имеет преимущества над комбинацией рамиприл + амлодипин в достижении целевых цифр систолического и диастолического АД. К 12-й неделе целевого АД достигли 46,6% пациентов I группы и 80% пациентов II группы. Обе комбинации оказывают существенный нефропротекторный эффект, снижая уровень микроальбуминурии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, целевой уровень артериального давления, комбинированная терапия, рамиприл, амлодипин, алискирен.

Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, что обусловливает актуальность клинических исследований, посвященных ее изучению. Высокое артериальное давление (АД) ассоциируется с увеличением риска развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности. Особенно велик риск этих осложнений у больных с избыточной массой тела.

Цель терапии ЭАГ – не только снизить АД и поддерживать его на целевом уровне, но и защитить органы, являющиеся «мишенью» воздействия повышенного АД. Прежде всего, это эндотелий сосудов, миокард, головной мозг, почки [2, 4].

На сегодняшний день большинству пациентов с ЭАГ (больные с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при II и III степенях повышения АД, при наличии сахарного диабета, субклиническом поражении одного и более органов мишеней и др.) необходима комбинированная терапия антигипертензивными препаратами [1, 6].

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет ряд неоспоримых преимуществ. При наличии рациональных комбинаций происходит не механическое сложение их эффективности, а потенцирование действия: различные классы гипотензивных лекарственных средств влияют на различные звенья патогенеза ЭАГ, дополняя друг друга. Достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является также уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения [3, 9, 12].

К рациональным комбинациям относят следующие: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонист кальциевых каналов (АКК); иАПФ и тиазидный диуретик; блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) и АКК; БРА и тиазидный диуретик [7].

Одной из наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов признана комбинация иАПФ и антагониста кальциевых каналов (АКК). Как иАПФ, так и АКК снижают АД за счет вазодилатации, при этом пути, с помощью которых осуществляется гипотензивное действие иАПФ и АКК, различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при совместном применении у больных с АГ. Помимо высокой эффективности применение иАПФ и АКК обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротекторным действием [5, 11]. Продолжается поиск новых комбинаций антигипертензивных препаратов, позволяющих эффективно снижать АД, обладающих органопротекторными свойствами и минимальным количеством побочных эффектов. К таким комбинациям, возможно, будет отнесена комбинация прямого ингибитора ренина (ПИР) и АКК. Однако клиническая эффективность данной комбинации изучена мало и требует дальнейших исследований.

Цель исследования – провести сравнительную клиническую оценку эффективности комбинаций препаратов «алискирен и амлодипин» с комбинацией «рамиприл и амлодипин» у больных эссенциальной артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела.

Материалы и методы

Нами обследовано 60 больных с гипертонической болезнью II стадии, II степени, высокого и очень высокого риска. Средний возраст пациентов составил 41,4±3,2 года. Длительность ЭАГ составляла не более 5 лет. Все обследованные не принимали постоянной антигипертензивной терапии в течение предшествовавших 6 месяцев или более.

В зависимости от получаемого лечения все обследованные пациенты были разделены на две сопоставимые между собой группы (обе группы включали в равном количестве пациентов с нормальной и избыточной массой тела).

I группу составили пациенты, получающие комбинированное антигипертензивное лечение, включающее рамиприл 10 мг/сут и амлодипин 5 мг/сут. Пациенты II группы получали лечение, включающие алискирен 300 мг/сут и амлодипин 5 мг/сут.

Критерии исключения из исследования: клапанные пороки сердца, сложные нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA (1984), сахарный диабет, наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда или острого нарушения кровообращения. Во всех случаях исключалась симптоматическая артериальная гипертензия. Программа обследования включала стандартные и дополнительные методы диагностики больных с артериальной гипертензией, предусмотренные приказом МОЗ Украины №436 от 03.07.2006 г.

На протяжении исследования пациенты вели дневник самоконтроля АД. Для оценки эффективности антигипертензивной терапии проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием аппарата CardioTens фирмы Meditech (Венгрия): в дневное время – каждые 15 минут, ночью (с 22 до 7 ч.) – каждые 30 мин. Рассчитывали показатели среднесуточного, среднедневного, средненочного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), а также степень ночного снижения САД и ДАД.

Критерием эффективности лечения считалось достижение целевых показателей АД: «офисного» АД  (<140/90  мм рт.ст.);  среднесуточного  АД  (<125/80  мм рт.ст.),  среднедневного  АД  (<135/85 мм рт.ст.), средненочного АД (<120/70 мм рт.ст.) по данным СМАД.

Контроль эффективности терапии проводился на 2-й неделе исследования, на 4-й и через 12 недель исследования. СМАД проводилось до включения в исследование и через 12 недель на фоне антигипертензивной терапии.

Дополнительно определялись микроальбуминурия в суточной моче методом ИФА и расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле СКD EPI.

Статистические расчеты проводились с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10, Microsoft Excel. При анализе применялись методы описательной статистики (для количественных переменных вычислялись n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимум, максимум; для категориальных – частота и доля в процентах). Критерий Вилкоксона (критерий?j) применялся для связанных выборок для сравнения показателей до и после лечения, критерий Фишера (критерий ) для оценки значимости различий двух групп. При выполнении сравнений уровень значимости (р) был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Показатели среднедневного САД и ДАД по данным СМАД в обеих группах пациентов статистически не отличались. Так, среднедневное САД в I группе пациентов составило 166,7±5,5 мм рт.ст., во II –165,8±5,6 мм рт.ст. (Pj=0,7), среднедневное ДАД в I группе пациентов составило 107,2±4,1мм рт.ст., во II группе – 106,8±4,2 мм рт.ст. (Pj=0,8). При этом у пациентов с избыточной массой тела в обеих группах достоверно чаще (Pj=0,03) по сравнению с больными с нормальной массой тела отмечалось недостаточное (менее 10%) ночное снижение АД (non-dipper).

На фоне лечения у пациентов обеих групп с нормальной массой тела отмечалась сопоставимая динамика снижения АД. Ко 2-й неделе исследования целевого АД достигли 40% пациентов I группы с нормальной массой тела и 46,6% пациентов II группы (Pj=0,5), к 4-й неделе исследования целевого АД достигли 73,3% пациентов I группы с нормальной массой тела и 80% пациентов II группы (Pj=0,5),  к  12-й  неделе  исследования  целевого  АД  достигли  80%  пациентов  I группы  и  86,7% II группы соответственно (Pj=0,5).

К 12-й неделе исследования по данным СМАД среднедневное САД в I группе пациентов с нормальной массой тела составило 133,6±3,7 мм рт.ст., во II группе – 130,5±3,8 мм рт.ст. Средне-дневное ДАД равнялось 82±3,5 мм рт.ст. в I группе, 81,6±3,4 мм рт.ст. – во II группе (РjI и II групп пациентов с нормальной массой тела достоверных отличий не выявлено (табл. 1). =0,5). К 12-й неделе выявлено статистически значимое снижение САД и ДАД по сравнению с исходными цифрами в обеих группах больных с нормальной массой тела (Рт=0,05). При этом между показателями АД

Таблица 1. Показатели суточного мониторирования АД у пациентов с нормальной массой тела через 12 недель терапии

ПоказательI     группа до         лечения(n=15)I     группа через     12 нед.      лечения (n=15)II     группа до    лечения(n=15)II     группа через      12 нед.       лечения (n=15)
САД дневное163,9±5,5133,6±3,7*162,7±5,9130,5±3,8*
ДАД дневное104,3±4,582±3,5*102,3±4,281,6±3,4*
Суточный  ин-декс САД, %17,1±2,117,6±2,216,3±2,216,8±2,3
Суточный  индекс ДАД, %15,2±2,316,3±2,214,4±2,715,2±2,1

*Рт – достоверность с данными до лечения.

У пациентов с избыточной массой тела динамика снижения АД была хуже, чем у больных с нормальной массой тела.

На 2-й неделе исследования целевого АД достигли 26,6% пациентов I группы с избыточной массой тела и 40% пациентов II группы (Pj=0,3). К 4-й неделе целевого АД достигли 40% пациентов I группы с избыточной массой тела и 66,6% пациентов II группы (Pj=0,13). К 12-й неделе исследования целевого АД достигли 46,6% пациентов I группы и 80% пациентов II группы с избыточной массой тела (Pj=0,043).

К 12-й неделе исследования по данным СМАД среднедневное САД в I группе пациентов с избыточной массой тела составило 146,5±9,7 мм рт.ст., во II группе – 131,1±4,8 мм рт.ст. (Рjсреднедневное ДАД равнялось 94,6±4,5 мм рт.ст. в I группе и 81,1±3,4 мм рт.ст. – во II группе (Рj=0,043) (табл. 2).=0,04);

Таблица 2. Показатели суточного мониторирования АД у пациентов с избыточной массой тела через 12 недель терапии 

ПоказательI группадо         лечения(n=15)I       группачерез      12 нед.  лечения (n=15)II группадо        лечения(n=15)II      группачерез      12 нед.  лечения (n=15)
САД дневное169,6±3,4146,5±9,6*162,7±3,9131,1±4,8*
ДАД дневное111,1±3,794,6±4,5*102,3±3,281,1±3,4*
Суточный  ин-декс САД, %9,1±2,313,1±2,29,2±2,114,8±2,3
Суточный  индекс ДАД, %9,1±2,116,3±2,29,4±2,315,2±2,1

*Рт – достоверность с данными до лечения.

Таким образом, выявлены статистически значимые различия в показателях среднедневного САД и ДАД между пациентами I и II групп с избыточной массой тела на фоне проводимого лечения к 12-й неделе исследования. Лучшая динамика снижения АД у больных с избыточной массой тела наблюдалась в группе пациентов, получавших комбинацию алискирена с амлодипином.

На фоне лечения в обеих группах пациентов с избыточной массой тела отмечалась нормализация циркадного ритма АД. К 12-й неделе исследования в обеих группах больных с избыточной массой тела также выявлено статистически значимое снижение среднедневного САД и ДАД по сравнению с исходными цифрами (Рт=0,05).

В обеих группах (с нормальной и избыточной массой тела) выявлены признаки субклинического поражения  почек:  микроальбуминурия  выявлена  у  12 пациентов  I группы  (40%)  и  10  пациентов II группы (33,3%), начальное снижение СКФ (< 90 мл/мин) выявлено у 10 пациентов I группы (33,3%) и 11 пациентов II группы (36,6%). У пациентов с избыточной массой тела в обеих группах достоверно чаще определялась микроальбуминурия (I группa: Рj=0,025, II группа: Рj=0,03).

В обеих группах пациентов (с нормальной и избыточной массой тела) на фоне терапии достоверно снизился уровень микроальбуминурии (Рт=0,005), к 12-й неделе исследования микроальбуминурия не выявлялась ни у одного из пациентов обеих групп. При этом СКФ на фоне лечения достоверно не изменилась (Рт=0,7) в обеих группах.

Данным исследованием нами было показано, что комбинация прямого ингибитора ренина и антагониста кальциевых каналов может быть рекомендована больным с ЭАГ, особенно при избыточной массе тела. Эффективность данной комбинации обусловлена разными механизмами действия ПИР и АКК (АКК уменьшают АД главным образом за счет периферической вазодилятации, ПИР непосредственно связываются с ренином, угнетают его активность, уменьшают образование ангиотензина I и II), что обусловливает потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении.

Рецепторы к проренину имеются в головном мозге, сердце, почках, т.е. располагаются в основных органах-мишенях. Алискирен, блокируя активный центр как ренина, так и активированного проренина, обеспечивает протекцию органов-мишеней [10]. В исследовании нами показаны нефропротекторные возможности данной комбинации.

При избыточном весе существует опасность дополнительного повреждения органов-мишеней. Доказано, что жировая ткань способна сама синтезировать стимуляторы собственного роста. Количество адипоцитов в организме человека закладывается при рождении, и с течением жизни их количество не изменяется. Объем жировой ткани увеличивается за счет дифференцировки незрелых жировых клеток (преадипоцитов) в зрелые адипоциты и их роста. Вырабатываемый зрелыми адипоцитами ангиотензин проходит полный каскад превращений за счет локальных компонентов РААС с образованием ангиотензина II (АТ II). АТ II является фактором дифференцировки преадипоцитов, способствуя их росту [8]. При назначении ПИР блокируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) в начальной точке активации и прерывается каскад РААС на этапе превращения ангиотензиногена в АТ I как в циркулирующей крови, так и в тканях. Возможно, этим объясняется более выраженный гипотензивный эффект данной комбинации у пациентов при избыточной массе тела.

Выводы:

1. У пациентов с ЭАГ при избыточной массе тела по данным суточного мониторирования АД чаще отмечаются нарушения циркадного ритма АД, недостаточное (менее 10%) ночное снижение АД, достоверно чаще определяются признаки субклинического поражения почек (микроальбуминурия).

2. У пациентов с нормальной массой тела комбинированная антигипертензивная терапия с использованием рамиприла и амлодипина по сравнению с комбинацией алискирена и амлодипина не имеет достоверных различий в достижении целевых уровней АД к 12-й неделе приема.

3. У пациентов с избыточной массой тела комбинация алискирена и амлодипина имеет преимущества перед комбинацией рамиприла и амлодипина в достижении целевых цифр систолического и диастолического АД (Рj=0,04) к 12-й неделе исследования.

4. Обе комбинации антигипертензивных препаратов обладают нефропротекторным эффектом и позволяют достоверно снизить уровень микроальбуминурии к 12-й неделе лечения у пациентов как с нормальной, так и с избыточной массой тела.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Карпов Ю.А. // Рос. мед. журнал. – 2011. – № 2. – С.1568–1571.

2. Сиренко Ю.Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии. – Донецк, 2011. – 288 с.

3. Чазова И.Е. // Consilium Medicum (Кардиология). – 2011. – №13. – С.68–74.

4. Шбиеридзе Д.В. // Системные гипертензии. – 2011. – №3. – С.40–43.

5. Gradman A. // J. Amer. Soc. Hypertens. – 2010. – Vol.4, N2. – P.90–98.

6. Gradman A. // Cur. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2012. – Vol. 21, N5. – Р.486–491.

7. Mancia G., Laurent S., Agabati-Rosel E. et al. // J. Hypertension. – 2009. – Vol.27. – P.2121–2158.

8. Nair H., Ching I.// Nephr. Clin. Pract. J. – 2009. – N3. – Р.121–127.

9. Phyllis A. // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol.34, N8. – Р.610–617.

10. Pimenta E., Oparil S. // Ther. Clin. Risk Management. – 2009. – Vol.5. – P.459–464.

11. Sood N., Reinhart K.M., Baker W.L. // Amer. J. Health System. Pharmacy. – 2010. – Vol.67, N11. – Р.885–889.

12. Vogel A.K. // U.S. Pharmacist. – 2012. – Vol.37, N6. – Р.46–50.

Медицинские новости. – 2013. – №8. – С. 76-79.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook