Хроническая ишемия головного мозга: синдромологические подходы к терапии

И.А.Щукин^И1, А.В.Лебедева¹, Г.С.Бурд¹, М.С.Фидлер¹, Р.К.Шихкеримов², А.М.Исмаилов³, М.Э.Бельгушева⁴, С.В.Петров⁵

¹ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России,

²ГБУЗ Городская поликлиника №166 Департамента здравоохранения г Москвы.

³ГБУЗ Городская поликлиника №218 Департамента здравоохранения г Москвы.

⁴ГБУЗ Городская больница г Московский Департамента здравоохранения г Москвы.

⁵ГБУЗ Городская поликлиника №69 Департамента здравоохранения г Москвы.

Проблема цереброваскулярных заболеваний в послед­ние десятилетия приобретает все большую актуаль­ность. Это связано с целым рядом факторов, ведущими из которых являются увеличение продолжительности жизни и появление новых и эффективных методик диагностики и лечения и целого ряда хронических сосудистых заболе­ваний. В результате увеличивается число пациентов с забо­леваниями, традиционно характерными для пожилого и старческого возраста.

По оценкам Организации Объединенных Наций, населе­ние мира в возрасте 60 лет и старше насчитывало в 2000 г. 600 млн человек, что почти втрое превышало численность этой возрастной группы в 1950 г. (205 млн человек). В 2009 г она превысила 737 млн, а к 2050 г. составит более 2 млрд человек, еще раз утроившись за 50 лет. В 2009 г. удельный вес населения 60 лет и старше в среднем по миру составлял 10,8%. Он был наименьшим в Катаре и ОАЭ (1,9%), а наи­большим — в Японии (29,7%) [1].

Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) — это термин, пришедший на смену традиционно применявше­муся в России и странах бывшего Советского Союза тер­мину «дисциркуляторная энцефалопатия». По данным З.А.Суслиной, число пациентов с явлениями дисциркуляторной энцефалопатии в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 тыс. населения [2]. По дан­ным отдела статистики Департамента здравоохранения г. Москвы в 2012 г. на диспансерном учете находились око­ло 1 млн пациентов с диагнозом ХИГМ.

Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» предложен Г.А.Максудовым и В.М.Коганом в 1958 г. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) этот термин отсутствует. Среди состояний, наиболее близких по клинической картине, в МКБ-10 упоминаются «цереб­ральный атеросклероз», «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия», «гипертензивная энцефалопатия», «другие уточненные поражения сосудов мозга», в том чис­ле «ишемия мозга (хроническая)», «цереброваскулярная болезнь неуточненная». Дисциркуляторная энцефалопа­тия — состояние, проявляющееся прогрессирующим мно­гоочаговым расстройством функций головного мозга, об­условленным недостаточностью церебрального кровооб­ращения. Клинически ХИГМ, или дисциркуляторная энце­фалопатия, представляет собой заболевание, включающее ряд синдромов: синдром когнитивных нарушений, асте­нический синдром, синдром эмоциональных нарушений, головокружение, нарушения сна и т.д.

В то же время имеется некоторое несоответствие между, казалось бы, по сути одинаковыми терминами, что вносит определенные трудности в работу врача. Так, дисциркуляторная энцефалопатия традиционно подразделялась на ста­дии, что облегчало подход к диагностике и лечению этой группы пациентов, ХИГМ никак не стратифицируется.

В развитии дисциркуляторной энцефалопатии выде­ляют три стадии: на I стадии доминируют субъективные расстройства в виде головных болей и ощущения тяжести в голове, общей слабости, повышенной утомляемости, эмоциональной лабильности, снижения памяти и внима­ния, головокружения, чаще несистемного характера, не­устойчивости при ходьбе, нарушения сна; на II стадии симптомы сходны с таковыми при I стадии, в то же время нарастает частота нарушений памяти, снижения трудо­способности, усугубляются головокружение, неустойчи­вость при ходьбе, астенический синдром, появляется не­выраженная очаговая неврологическая симптоматика; на III стадии на первый план выступают когнитивные рас­стройства, зачастую достигая уровня деменции, и очаговая неврологическая симптоматика.

Умеренные когнитивные и астенические расстройства у пациентов с ХИГМ

Еще в 1962 г. канадским исследователем V.Kral был вве­ден термин «доброкачественная старческая забывчивость» [3], в последующие годы многими авторами были предло­жены другие определения, несущественно отличающиеся друг от друга, — когнитивное снижение, связанное с воз­растом; возрастное ухудшение памяти; поздняя забывчи­вость и когнитивное снижение [4]. Все описанные дефини­ции подразумевали прежде всего резидуальные изменения со стороны когнитивной сферы, но не достигающие уров­ня деменции.

Термин «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) был впервые введен исследовательской группой из Нью-Йоркского университета в 1980-х годах [5]. В отдельную нозологическую единицу УКР было выделено в 1999 г. после публикации работы американских исследователей R.Petersen и соавт. «Mild cognitive impairment: clinical cha­racterization and outcome» [6].

С клинической позиции УКР представляет собой ухуд­шение со стороны когнитивной сферы, занимающее про­межуточную позицию между естественными возрастными изменениями и деменцией. По мере старения у любого здорового человека отмечаются незначительные измене­ния со стороны когнитивной сферы, чаще всего затраги­вающие область памяти, но эти изменения, как правило, никак не сказываются на социальном и бытовом функцио­нировании человека. По данным R.Petersen (2009 г.), лишь у 1 из 100 человек на протяжении всей жизни не отмечается когнитивного снижения.

УКР традиционно можно разделить на два основных подтипа — амнестическое и неамнестическое [7].

Амнестическое УКР представляет клинически значимое ухудшение памяти, но не соответствующее критериям деменции. Обычно и пациенты, и их родственники самостоя­тельно отмечают нарастание забывчивости. В то же время остальные когнитивные сферы, такие как исполнительные функции, речь, ориентация, длительное время остаются интактными или затрагиваются очень незначительно.

Неамнестический тип УКР, как правило, характеризуется незатронутостью сферы памяти, но наличием нарушений со стороны других когнитивных сфер: внимание, речь, зрительно-пространственные навыки. Неамнестическое УКР, как правило, не приводит к развитию болезни Альцгеймера, но может трансформироваться в другие ти­пы деменций: лобно-височная дегенерация (болезнь Пика) или деменция с тельцами Леви [8]. По данным цело­го ряда исследований, у 90% пациентов с амнестическим типом УКР в последующем происходит прогрессирование в болезнь Альцгеймера.

В генезе УКР у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями лежит, как правило, разобще­ние между корой и подкорковыми структурами, что в пер­вую очередь может быть обусловлено поражением белого вещества. С клинической позиции такой симптомокомплекс носит название лобной дисфункции.

Клинически лобная дисфункция проявляется снижени­ем внимания и концентрации, замедлением психических процессов, трудностями с переключением, нарушениями со стороны праксиса и гнозиса, ухудшениями памяти. Кро­ме того, для этих пациентов характерен целый ряд коморбидных состояний, ухудшающих течение основного забо­левания — апатия, астения, нарушения памяти, депрессия и тревога [9]. Коморбидные, в особенности эмоциональные расстройства, оказывают неблагоприятное воздействие на динамику УКР: в исследовании J.Modrego и соавт. (2004 г.) было выявлено, что максимальный риск развития деменции имеют пациенты с УКР, страдающие депрессией [10].

С точки зрения структурных изменений у пациентов с УКР, обусловленным цереброваскулярными заболевания­ми, конкурируют два основных процесса — «накапливаю­щиеся» лакунарные инфаркты и прогрессирующая лейкоэнцефалопатия (поражение белого вещества) [11]. В од­ном из крупных европейских исследований (LADIS) оце­нивалась роль поражения белого вещества, а именно поте­ри белого вещества, в генезе когнитивных расстройств [12]. Авторы выявили, что поражение белого вещества удваивает риск развития деменции, кроме того, низкие по­казатели по краткой шкале психического статуса были связаны с лакунарными кистами в области таламусов.

У пациентов с УКР сосудистой этиологии также отмече­ны уменьшение объема гиппокампов и атрофия коры и подкорковых структур [13]. В то же время в одном из по­следних исследований (2013 г.) авторы не нашли связи между степенью поражения белого вещества и конверсией УКР в деменцию [14]. Таким образом, роль цереброваскулярных заболеваний в генезе когнитивных нарушений очевидна, однако остается ряд открытых вопросов, как, на­пример, сочетание нейродегенеративного и сосудистого поражения вещества головного мозга и роль амилоидной ангиопатии в генезе когнитивных нарушений у пациентов старческого возраста, подходы к медикаментозной и не­медикаментозной коррекции и т.д.

Астенический синдром хорошо изучен у пациентов, пе­ренесших острые нарушения мозгового кровообращения. Было показано, что до 75% пациентов после инсульта стра­дают от астении, а врачи зачастую не придают значения данному состоянию [15]. В настоящее время в целом ряде крупных исследований показано, что постинсультная астения, как правило, осложняет восстановительный пе­риод, значительно ухудшает состояние пациентов, трудно поддается коррекции, снижает качество жизни и связана с увеличением смертности [16, 17].

В то же время несмотря на то, что одним из основных составляющих дисциркуляторной энцефалопатии являет­ся астенический синдром, как в отечественной, так и зару­бежной литературе работ, освещающих данный вопрос, крайне недостаточно. В пожилом возрасте астенический синдром наблюдается у более чем 70% пациентов, а поряд­ка 43% больных указывают, что испытывают астению по­стоянно [18].

В крупном многоцентровом европейском исследова­нии, включившем 10 стран, было показано, что 27% лиц в возрасте от 50 до 65 лет испытывали признаки астении в последний месяц, а в группе старше 65 лет симптомы, ха­рактерные для астении, были отмечены у 37% пациентов [19]. В то же время большинство авторов признают, что ис­тинные цифры распространенности астении в популяции остаются неизвестны. Так, в одном из исследований было показано, что распространенность астенического синдро­ма в подгруппе лиц от 64 до 75 лет была ниже, чем у более молодых пациентов — от 36 до 63 лет [20].

Очевидно, что основную группу пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией составляют лица пожилого и старческого возраста, а зачастую и те, кто ранее перенес инсульт или инфаркт миокарда. Кроме того, те же факторы риска (гипертоническая болезнь, дислипидемия, диабет, нарушения ритма сердца), которые, с одной стороны, при­водят к острым сосудистым катастрофам, а с другой сторо­ны, способствуют прогрессированию сосудистой мозго­вой недостаточности, играют важнейшую роль в развитии астенического синдрома.

В основе формирования астенического синдрома у па­циентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопати­ей, прежде всего лежит энергетический дефицит. С возрас­том, и в особенности у пациентов с сосудистыми заболева­ниями, изменяются продукция и утилизация аденозинтрифосфата (АТФ). Начальный этап синтеза АТФ происходит на клеточной мембране, где специфические молекулы-пе­реносчики транспортируют энергетические субстраты из пищи внутрь клетки. С возрастом и в условиях ишемии снижается способность клеток утилизировать «тяжелые» энергосодержащие субстанции. Так, в молодом возрасте основным субстратом для кардиомиоцитов являются жир­ные кислоты, а в пожилом — глюкоза [21].

Есть данные, что астения в пожилом возрасте может быть обусловлена митохондриальной дисфункцией. Пока­зано, что у пожилых снижается интенсивность синтеза АТФ на мембране митохондрий, уменьшается активность транспортных цепей электронов и ферментов, участвую­щих в цикле Кребса [22]. Как правило, с возрастом про­исходит прогрессирование хронических заболеваний, что усугубляет ишемическое повреждение органов и в первую очередь мозга.

Лечение астенического синдрома и когнитивных рас­стройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопати­ей представляет определенные трудности, к настоящему времени не существует четких терапевтических алгорит­мов. Для коррекции астении используется несколько клас­сов фармакологических препаратов. Основными являются психостимуляторы, антидепрессанты и препараты, подав­ляющие сонливость. Психостимуляторы как противоастенические средства, пожалуй, наиболее изучены при мно­гих неврологических заболеваниях, включая рассеянный склероз (РС), болезнь Паркинсона (БП) и инсульт. Метилфенидат, оборот которого в России запрещен, показал свою эффективность у пациентов с БП и астенией. Другим препаратом, используемым для лечения астении, является модафинил, основными показаниями которого являются нарколепсия и дневная сонливость. Ацетил-L-карнитин (АЛК) показал свою эффективность при астении у пациен­тов с РС. Амантадин, трициклический амин, используемый как противовирусное средство, показал высокую эффек­тивность в плацебо-контролируемых исследованиях в плане купирования астении у больных с РС. В одном из ис­следований были показаны хорошая переносимость и эф­фективность комбинации амантадина и АЛК. Определен­ный интерес представляет использование антидепрессан­тов, и в первую очередь ингибиторов обратного захвата серотонина. Показана эффективность пароксетина как препарата, который, наряду с уменьшением выраженности депрессии у пациентов с неврологическими заболевания­ми, также снижает выраженность астении.

К настоящему времени нет четких международных ре­комендаций по лечению когнитивных расстройств, в осо­бенности легких и умеренных. В ряде плацебо-контролируемых исследований препаратов, используемых для лече­ния болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, ривастигмин), у пациентов с УКР не было отмечено снижения риска прогрессирования до уровня деменции [23-26]. В исследовании R.Petersen и соавт. (2005 г.) [27] у пациен­тов с УКР оценивалось влияние высоких доз витамина Е (2000 Ед/сут) и донепезила. Авторы показали, что риск развития болезни Альцгеймера достоверно уменьшался в первые 12 мес лечения донепезилом, однако через 36 мес такого эффекта отмечено не было. Витамин Е не оказывал какого-либо влияния на прогрессирование болезни Альцгеймера.

Большое внимание со стороны как исследователей, так и практикующих специалистов уделяется методикам, на­правленным на тренировку когнитивной сферы, в частно­сти когнитивную реабилитацию, тренировку памяти и внимания. Авторами показано достоверное улучшение со стороны когнитивной сферы у пациентов с УКР к моменту окончания тренировки. Также немаловажным является влияние на факторы риска цереброваскулярных заболева­ний. Так, в одном из исследований было выявлено, что адекватная физическая нагрузка (быстрая ходьба по 150 мин в неделю) у пациентов с УКР через 6 мес достовер­но улучшает по сравнению с контрольной группой когни­тивную функцию [28].

В настоящее время в медицинской практике широко используются лекарственные препараты, влияющие на метаболизм, среди которых важное место занимает L-карнитин. Это вызвано тем, что L-карнитин и его про­изводные, из которых наиболее широко изучен ацетил-L-карнитин, выполняют важнейшую функцию в организме человека. L-карнитин переносит остатки жирных кислот в виде ацетил-L-карнитина из цитоплазмы в матрикс ми­тохондрий, где ацильные группы подвергаются β-окислению; АЛК доставляет ацетильную группу в цикл Кребса. Результатом β-окисления и превращений в цикле Кребса является образование АТФ — энергии, которая необходи­ма для функционирования всех клеток, тканей и систем организма.

В последнее время стало очевидным, что, кроме своей основной функции, митохондрии выполняют и целый ряд других, таких, например, как запуск программируемой клеточной смерти (апоптоз). Нарушение функции мито­хондрий, связанное с менее эффективным производством энергии, является основным этапом повреждения клеток. Эти повреждения ведут к снижению выработки энергии из продуктов питания, что приводит к нарушению важных процессов метаболизма и дальнейшему развитию клеточ­ных повреждений, вплоть до гибели клетки. Процесс раз­рушения митохондрий осуществляют активные формы кислорода — АФК (свободные радикалы), генераторами ко­торых являются сами митохондрии. Часть образующихся АФК не успевают поглощаться клеточной антиокислитель­ной системой и реагируют с окружающими митохондриальными мембранами и митохондриальной ДНК (мДНК). Особенно чувствительны к токсическим эффектам окис­лительного стресса мДНК, частично из-за отсутствия ком­пенсационных механизмов защиты. С течением времени повреждения митохондрий накапливаются и, в конечном счете, это приводит к их уничтожению. Специфические мутации мДНК, которые не обнаруживаются у молодых лиц, появляются при старении. Существует целая теория старения, основанная на увеличении митохондриальных повреждений кислородными радикалами, приводящих к накоплению мутаций мДНК.

Митохондриальный окислительный стресс также вно­сит свой вклад и в появление нейродегенеративных за­болеваний. В этой связи выяснить, каким путем можно подавить или уменьшить разрушения митохондрий, — важная задача проводимых во многих странах исследо­ваний. Специально разработанные для этой цели препа­раты, по-видимому, могут значительно улучшить здо­ровье и продлить жизнь человека. Поскольку L-карнитин и АЛК вносят существенный вклад в митохондриальный синтез АТФ, являясь кофакторами ключевых митохондриальных белков, можно предположить, что они способ­ны защищать митохондрии от окислительного стресса. Недавние эксперименты in vitro со всей очевидностью указывают, что нейропротекторное действие АЛК, уста­новленное ранее в большом числе работ, реализуется прежде всего через его влияние на митохондриальные процессы.

В одной из работ американских ученых было сообщено, что связанное с возрастом нарушение митохондрий у ста­рых животных было значительно уменьшено введением АЛК и α-липоевой кислоты. В экспериментальном 4-ме­сячном исследовании молодым и старым крысам (в воз­расте 4 и 21 мес соответственно) давали с пищей АЛК и липоевую кислоту. Анализ частиц гиппокампа с использова­нием электронных методов микроскопии показал уве­личение количества неповрежденных митохондрий для обеих групп. Наряду с этим у старых крыс также было от­мечено существенное сокращение количества поврежден­ных митохондрий. Авторам работы представляется весьма перспективным подход, при котором для стабилизации структуры и функции клеток митохондрий в гиппокампе мозга и связанных с ним клеток эндотелия используют оп­тимальное потребление этих клеточных метаболитов. Эти и другие исследования, упомянутые в работе, также подра­зумевают, что по мере старения необходимо более высо­кое потребление АЛК.

Таким образом, становится все более очевидным, что коррекцию митохондриальных дисфункций разной этио­логии, включая и старение, можно осуществлять с помо­щью препаратов, которые в последнее время стали назы­вать энерготропными. В последние годы АЛК, наряду с L-карнитином, коэнзимом Q10 и некоторыми другими, вы­ходит в первый ряд энерготропных препаратов. Если по­следние два вещества достаточно хорошо известны россий­ским врачам и накоплен значительный клинический опыт их применения, то АЛК до последнего времени был недосту­пен для отечественного здравоохранения, хотя это соедине­ние выполняет важные функции в клеточном метаболизме и применяется в мировой клинической практике.

Из зарубежных публикаций многие специалисты уже знают, что это производное L-карнитина, которое исполь­зуется для лечения целого ряда болезней и потенциально может продлить человеческую жизнь. Потребительские исследования как в Европе, так и в США указывают, что АЛК является сейчас одним из наиболее употребляемых в этих странах веществ. К настоящему времени имеется большое число сообщений по экспериментальному и клиническо­му изучению АЛК, тем не менее исследования по его при­менению в разных областях медицины продолжают раз­виваться, о чем можно судить по значительному увеличе­нию количества ссылок в поисковых системах, таких как, например, Google и PubMed. Эти исследования оказывают существенное воздействие на разработку новых методов профилактики и лечения разных заболеваний с использо­ванием препаратов на основе АЛК.

Таким образом, учитывая высокую социальную значи­мость хронических форм нарушения мозгового кровооб­ращения, негативное влияние когнитивных расстройств и астенического синдрома на течение ХИГМ и отсутствие четких терапевтических стратегий, представляются край­не важными изучение данного вопроса и поиск новых препаратов, способных облегчить состояние пациентов.

Целью настоящего исследования было оценить в дина­мике выраженность астенического синдрома, когнитив­ных нарушений, эмоциональных расстройств и показате­лей качества жизни у пациентов с ХИГМ и исследовать воз­можность использования АЛК, препарата, обладающего метаболическими и нейропротективными свойствами, с целью коррекции указанных нарушений.

Материалы и методы

Основными критериями включения пациентов в иссле­дование были: достоверный диагноз ХИГМ, наличие асте­нического синдрома, на включении пациент должен был быть стабилен по клиническому, неврологическому и гемодинамическому статусу в течение 28 дней.

Критериями исключения были: грубые когнитивные рас­стройства, соответствующие критериям деменции, влияю­щие на возможность участия в программе, нежелание со­трудничать в рамках программы, тяжелая степень инвалидизации, неспособность выполнять любую из процедур программы, тяжелая депрессия (более 30 баллов по Госпи­тальной шкале депрессии и тревоги — HADS ), требующая консультации психиатра, выраженные нарушения функ­ции почек или печени, тяжелая сердечная недостаточ­ность, повышенная чувствительность к компонентам пре­парата АЛК.

На протяжении всего наблюдения пациенты получали те­рапию по показаниям (антигипертензивную, сахароснижающую, антиагрегантную, гиполипидемическую и т.д.). Пациенты были разделены «слепым» методом на две группы — основную и контрольную. В основной группе на протяжении всего периода наблюдения пациенты получали комбинацию АЛК (лекарственный препарат Карницетин^® в капсулах по 295 мг №60, содержание АЛК в 1 капсуле — 250 мг) по 2 капсулы 3 раза в день и винпоцетин по 5 мг 3 раза в день. В контрольной группе пациенты получа­ли только винпоцетин по 5 мг 3 раза в день. Период наблю­дения за пациентами составил 60±2 дня.

Всего было 2 визита: визит скрининга/начала лечения (1-й визит), и визит окончания лечения (2-й визит). На всех визитах проводилась оценка по субъективной шкале оцен­ки астении (MFI-20), визуальной аналоговой шкале (VAS) оценки астении, госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS. Оценка качества жизни проводилась по Европейско­му опроснику качества жизни (EuroQol). Проводился физикальный осмотр с оценкой жизненно важных функций (ды­хание, артериальное давление, пульс). Астенический син­дром диагностировался на основании описанных диагно­стических критериев. Также анализировались сосудистые факторы риска — наличие артериальной гипертензии, са­харного диабета, дислипидемии, нарушений сердечного ритма, курения, инсульт или инфаркт в анамнезе.

В исследуемую популяцию вошли 82 пациента с диагно­зом ХИГМ. В основной группе были 55 (67,1%) пациентов, которые получали комбинацию АЛК и винпоцетина, 27 (32,9%) пациентов составили контрольную группу, участники которой получали только винпоцетин.

Средний возраст пациентов в основной группе составил 63,16±6,93 года, в контрольной — 64±8,42 года. Мужчин в основной группе было 24 (43,6%), в контрольной -12 (44,4%).

Статистически значимой разницы между группами по всем показателям на момент включения в программу не было (табл. 1).

Средний балл по MoCA соответствовал умеренному ког­нитивному снижению. При этом также какой-либо суще­ственной разницы между мужчинами и женщинами внут­ри основной и контрольной групп отмечено не было.

На момент включения средний балл по HADS составлял 15,36 в основной группе и 16,15 — в контрольной, что соот­ветствовало умеренно выраженной тревоге/депрессии. На момент включения в исследование уровень астении по шкале MFI-20 соответствовал выраженной астении: 66,07 балла — в основной группе (6,45 по VAS) и 62,89 балла (5,4 по VAS) в контрольной группе.

При анализе факторов риска в исследуемой популяции было выявлено, что все пациенты имели широкий набор со­судистых факторов риска: 78 пациентов страдали артериаль­ной гипертензией, у 34 пациентов имела место достоверная дислипидемия, большинство пациентов получали статины, 14 больных страдали сахарным диабетом типа 2, нарушения ритма сердца как постоянного, так и пароксизмального ха­рактера были отмечены у 12 пациентов, курил 21 больной, инсульт в анамнезе имел место у 4 пациентов.

Статистическая обработка материала проводилась с по­мощью статистического пакета SPSS 14.0. С учетом нерав­номерности распределения показателей на основании проверки с помощью критерия Колмогорова-Смирнова сравнение показателей между несвязанными группами проводилось с помощью непараметрических методик — критерия Манна-Уитни и χ-квадрата. Внутригрупповой анализ проводился с использованием критерия Вилкоксона. Для анализа корреляционных связей использовался коэффициент Спирмана. Дальнейшее представление дан­ных приводится в виде медиан (25 и 75-й перцентиль).

Результаты и обсуждения

1. Умеренное когнитивное расстройство

На момент включения в наблюдательную программу ме­диана балла по MoCA в основной группе составила 27 бал­лов, что соответствовало УКР.

При детальном анализе количества баллов по разным когнитивным сферам было выявлено следующее: по зри­тельно-конструктивным/исполнительным навыкам ме­диана составила 4 балла (52,8% пациентов имели балл меньше 5); в сфере называния медиана балла была 3, лишь 18,2% не смогли назвать представленных на картинках жи­вотных; в сфере внимания 54 (98%) пациента имели нару­шения разной степени выраженности, медиана составила 5 баллов (максимально возможный результат — 7 баллов); нарушения со стороны сферы речи выявлены у 18 (36,7%) пациентов — медиана 3 балла; 9 (16,4%) пациентов имели сложности с абстракцией — медиана 2 балла; отсроченное воспроизведение было нарушено у 50 (70,9%) пациентов — медиана 4 балла, и 8 (14,5%) пациентов не могли в полной мере ориентироваться, однако сложности возникали толь­ко с датой и днем недели.

В контрольной группе медиана балла по MoCA была не­сколько ниже — 26 баллов, но данное различие было стати­стически незначимо (р=0,138).

При анализе выраженности изменений в тех или иных когнитивных сферах были получены следующие данные: зрительно-конструктивные навыки — медиана 5 баллов (48,1% пациентов имели менее 5 баллов); называние — ме­диана 3 балла (7,4% пациентов не смогли полностью вы­полнить задание); внимание — медиана 5 баллов (63% па­циентов имели балл ниже 7,0); речь — медиана 2 балла (51,8% пациентов имели балл ниже 3); абстрактное мыш­ление — медиана 2 балла (14% пациентов не смогли вы­явить связи между предложенными объектами); отсрочен­ное воспроизведение — медиана 4 балла (74,1% пациентов не смогли воспроизвести ранее предложенные слова); ориентация — медиана 6 баллов (лишь 11,1% не смогли правильно назвать дату или день недели).

Через 2 мес терапии в основной группе медиана балла по MoCA составила 28 баллов (25% — 27; 75% — 29), при этом по сравнению с визитом включения отмечено стати­стически значимое нарастание балла (р=0,000). В конт­рольной группе на визите окончания лечения медиана со­ставила 27 баллов (25% — 24,75; 25% — 28). При сравнении показателей в основной и контрольной группах выявлена статистически достоверная разница (р=0,005); рис. 1.

При этом прирост суммарного количественного балла по MoCA в основной группе был более выражен — медиана прироста в основной группе составила 2 балла (25% — 1,0; 75% — 3,0), в контрольной — 1 балл (25% — 0,75; 75% — 1,25), также отмечена статистически значимая разница между показателями (р=0,01).

При сравнении групп по когнитивным сферам на 2-м визите статистическая разница была достигнута толь­ко по показателю абстракции (р=0,017); табл. 2.

2. Эмоциональные нарушения

При анализе эмоциональных нарушений в основной и контрольной группах на визите включения медиана обще­го балла в основной группе составила 16 баллов (25% — 10; 75% — 20), в контрольной — 17 баллов (25% — 12; 75% — 21). При этом в основной группе медиана балла по разделу тре­воги составила 8 баллов (25% — 5; 75% — 12), а по разделу депрессии — 7 баллов (25% — 4; 75% — 10), что соответство­вало субклинически выраженным эмоциональным рас­стройствам.

В контрольной группе несколько значимее, но статисти­чески недостоверно преобладала тревога — 10 баллов (25% — 6; 75% — 11), по разделу депрессии медиана, так же как и в контрольной группе, составила 7 баллов (25% — 5; 75% — 10).

При анализе эмоциональных расстройств на визите включения в программу статистически значимой разницы между группами по HADS выявлено не было (см. табл. 1). Тревога и/или депрессия у большинства пациентов либо не выявлялись, либо имели минимальную выраженность. На фоне проведенного лечения отмечена положительная динамика как по тревоге, так и по депрессии в обеих груп­пах (табл. 3). Статистически значимой разницы между группами достигнуто не было, что как раз и обусловлено исходным относительно благоприятным эмоциональным статусом пациентов обеих групп.

3. Астения

Медиана балла по шкале MFI-20 в основной группе на визите включения в программу составила 67 баллов (25% -59; 75% — 74), в контрольной — 66 баллов (25% — 57; 75% -72), что соответствовало выраженной астении (отсутствие астении — от 20 до 30 баллов).

При детальном анализе разных аспектов астенического синдрома в основной группе выявлены следующие показа­тели: общая астения — 15 баллов (25% — 13; 75% — 16), ак­тивность — 14 баллов (25% — 11; 75% — 16), мотивация — 12  баллов (25% — 9; 75% — 13), физическая астения — 13 бал­лов (25% — 12; 75% — 16), психическая астения — 13 баллов (25% — 12; 75% — 15). В контрольной группе медиана балла общей астении составила 14 баллов (25% — 10; 75% — 16), активность — 14 баллов (25% — 11; 75% — 15), мотивация — 13  баллов (25% — 8; 75% — 15), физическая астения — 13 бал­лов (25% — 11; 75% — 14), психическая астения — 13 баллов (25% — 10; 75% — 15).

На фоне проведенного лечения в основной группе ме­диана суммарного клинического балла по шкале MFI-20 составила 53 балла (25% — 48; 75% — 58), а в контрольной — 57 баллов (25% — 50; 75% — 65), отмечена статистическая разница между группами (р=0,044); рис. 2.

В то же время при сравнении показателей разных аспектов астеническо­го синдрома статистически значимо (р=0,018) различался только показатель общей активности (табл. 4). Кроме того, в основной группе нарастание суммарного клинического балла было значительно лучше, чем в контрольной: 14 бал­лов (25% — 8; 75% — 21) в основной группе и 3 балла — в контрольной (25% — 0,0; 75% — 8); р=0,000.

По визуальной аналоговой шкале астении на включении пациентов в программу медиана в основной группе соста­вила 6,4 балла (25% — 5,7; 75% — 7,2), в контрольной -5,5 балла (25% — 4; 75% — 7,5). На 2-м визите медиана балла по визуальной аналоговой шкале астении в основной группе составила 3,5 балла (25% — 2,4; 75% — 4,8), в конт­рольной — 4,5 (25% — 2,8; 75% — 7,0). Несмотря на то, что суммарный балл в основной группе был ниже, статистиче­ской значимости достигнуто не было (р=0,187).

4. Качество жизни

На момент включения в программу в основной группе 49,1% пациентов имели проблемы с мобильностью, 40% испытывали трудности с самообслуживанием, 89,1% не могли в полной мере справляться с повседневной деятель­ностью, 80% испытывали боль или дискомфорт, 80% ощу­щали беспокойство или депрессию и 87,3% больных отме­тили, что в настоящее время общий уровень здоровья при­мерно такой же (30,9%) или хуже (56,4%), чем в последние 12 мес.

В контрольной группе показатели качества жизни были следующие: 63% пациентов имели проблемы с мобиль­ностью, у 33,3% были трудности с самообслуживанием, 77,8% имели трудности в повседневной деятельности, 67,7% жаловались на боль или дискомфорт, 63% ощущали беспокойство или депрессию, 88,9% чувствовали себя либо хуже, либо так же, как и в предыдущие 12 мес.

На фоне проведенного лечения в основной группе от­мечено статистически значимое улучшение по большин­ству показателей качества жизни, за исключением пара­метра мобильности (р=0,175). В контрольной группе отли­чия были менее выражены.

При сравнении показателей качества жизни на 2-м визите между группами статистически значимая разница была до­стигнута только по показателю общего уровня здоровья за последние 12 мес (рис. 3), в основной группе 72,7% пациен­тов отметили, что их здоровье лучше, чем ранее, в контроль­ной группе — лишь 25,9% (р=0,000).

По VAS общий уровень качества жизни на 2-м визите в основной группе составил 71 (25% — 65; 75% — 80), в контрольной — 60 (25% — 47; 75% — 75) (р=0,002); рис. 4.

5. Корреляционные связи

При анализе корреляционных связей на 1-м визите в обеих группах выявлено, что чем выше был балл по HADS, тем выше был уровень астении (r=0,373, p=0,005), при этом тревога не имела связи с астенией, в отличие от депрессии (r=0,376, p=0,005). Также чем выше был уровень астении, тем ниже было качество жизни по VAS (r=-0,581,p=0,000).

На 2-м визите появляются новые корреляционные свя­зи, в частности в основной группе, чем выше был балл по MoCA, тем более значимые нарушения по HADS имел па­циент (r=0,486, p=0,001), причем преимущественно за счет подшкалы тревоги (r=0,506, p=0,000). Также показатель ка­чества жизни был выше у пациентов без когнитивных на­рушений (r=0,233, p=0,037). Как и на 1-м визите, чем выше был уровень астении, тем ниже было качество жизни по шкале EuroQol (r=-0,5751, p=0,000). В контрольной группе отмечались такие же связи разной силы.

Заключение

Таким образом, на фоне комбинированной терапии Карницетином и винпоцетином, в отличие от изолиро­ванной терапии винпоцетином, быстрее и существеннее уменьшается выраженность когнитивных расстройств у пациентов с ХИГМ — прирост суммарного клинического балла по MoCA составил 2 балла в основной группе и 1 балл — в контрольной (p=0,001). Также сочетанное ис­пользование АЛК и винпоцетина, в отличие от изолиро­ванной терапии винпоцетином, способствует значимому снижению проявлений астении у пациентов с ХИГМ — прирост суммарного клинического балла по MFI-20 соста­вил 14 баллов в основной группе и 3 балла — в контроль­ной. Показатель качества жизни был выше у пациентов, ко­торые получали комбинированную терапию Карницетином и винпоцетином.

Выявлено, что астения и тревога/депрессия являются коморбидными состояниями, оказывающими друг на друга взаимно негативное влияние, кроме того, показано, что астения оказывает существенное отрицательное влияние на показатель качества жизни у пациентов с ХИГМ.

Наши результаты подтверждают данные, полученные в других исследованиях. Так, в работе С.Н.Думы и соавт. (2012 г.) было показано, что использование АЛК ослабляет проявления астении, уменьшает неврологическую и веге­тативную симптоматику, способствует значимому улучше­нию по всем когнитивным шкалам у пациентов с синдро­мом дисплазии соединительной ткани [29]. Это свидетель­ствует в пользу общих механизмов развития астении, ког­нитивных расстройств и эмоциональных нарушений при разных нозологиях, при которых, возможно, на первый план выступают процессы, связанные с нарушением син­теза энергетических субстратов на мембране митохонд­рии, что может быть эффективно компенсировано на­значением АЛК.

Литература/References

1. World Population Ageing, 2007.
2. Суслина З.А., Румянцева С.А. Нейрометаболическая терапия хронической ише­мии мозга. Методическое пособие. М., 2009. / Suslina Z.A., Rumiantseva S.A. Neirometabolicheskaia terapiia khronicheskoi ishemii mozga. Metodicheskoe posobie. M., 2009. [in Russian]
3. Kral VA. Senescent forgetfulness: benign and malignant. Can Med Assoc J 1962; 86: 257-60.
4. Ritchie K, Touchon J. Mildcognitive impairment: conceptual basis and current nosolo­gical status. Lancet 2000; 355 (9199): 225-8.
5. Petersen RC, Morris JC. Mild cognitive impairment as a clinical entity and treatment target. Arch Neurol 2005; 62 (7): 1160-3.
6. Petersen RC, Smith GE, Waring SC et al. Mild cognitive impairment: clinical characteri­zation and outcome. Arch Neurol 1999; 56 (3): 303-8.
7. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS et al. Mild cognitive impairment: ten years la­ter. Jr Arch Neurol 2009; 66 (12): 1447-55.
8. Molano J, Boeve B. Mild cognitive impairment associated with limbic and neocortical Lewy body disease: a clinicopathological study. Brain 2010; 133 (Pt 2): 540-56.
9. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М.: МЕДпресс-информ, 2013. / Gusev E.I., Bogolepova A.N. Kognitiv-nye narusheniia pri tserebrovaskuliarnykh zabolevaniiakh. M.: MEDpress-inform, 2013. [in Russian]
10. Modrego PJ, Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive impairment in­creases the risk of developing dementia of Alzheimer type: a prospective cohort stu­dy. Arch Neurol 2004; 61 (8): 1290-3.
11. Jokinen H, Lipsanen J, Schmidt R et al. Brain atrophy accelerates cognitive decline in cerebral small vessel disease: the LADIS study. Neurology 2012; 78 (22): 1785-92.
12. LADIS Study Group. 2001-2011: a decade of the LADIS (Leukoaraiosis And DISabili­ty) Study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disea­se? Cerebrovasc Dis 2011; 32 (6): 577-88.
13. Eckerstrom C, Olsson E, Klasson N et al. High white matter lesion load is associated with hippocampal atrophy in mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Di-sord 2011; 31 (2): 132-8.
14. Devine ME, Fonseca JA,Walker Z. Do cerebral white matter lesions influence the rate of progression from mild cognitive impairment to dementia? Int Psychogeriatr 2013; 25 (1): 120-7.
15. Leegaard OF. Diffuse cerebral symptoms in convalescents from cerebral infarction and myocardial infarction. Acta Neurol Scand 1983; 67: 348-55.
16. Christensen D, Johnsen SP, Watt T et al. Dimensions of post-stroke fatigue: a two-year follow-up study. Cerebrovasc Dis 2008; 26: 134-41.
17. Glader EL, Stegmayr B, Asplund K. Poststroke fatigue: a two-year follow-up study of stroke patients in Sweden. Stroke 2002; 33: 1327-33.
18. Hardy SE. Qualities of fatigue and associated chronic conditions among older adults. J Pain Symptom Manage 2010; 39: 1033-42.
19. Schultz-Larsen K. Tiredness in daily activities: a subjective measure for the identifica­tion of frailty among non-disabled community-living older adults. Arch Gerontol Geriatr 2007; 44: 83-93.
20. Aggarwal VR, McBeth J, Zakrzewska JM et al. The epidemiology of chronic syndro­mes that are frequently unexplained: Do they have common associated factors? Int J Epidemiol 2006; 35: 468-76.
21. Kates AM, Herrero P, Dence C et al. Impact of aging on substrate metabolism by the human heart. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 293-99.
22. Lanza IR, Nair KS. Muscle mitochondrial changes with aging and exercise. Am J Clin Nutr 2009; 89: 467-71.
23. Winblad B, Gauthier S, Scinto L et al. Safety and efficacy of galantamine in subjects with mild cognitive impairment. Neurology 2008; 70: 2024-35. [Erratum, Neurology 2010; 75: 1485.]
24. Feldman HH, Ferris S, Winblad B et al. Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer’s disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. Lancet Ne­urol 2007; 6: 501-12. [Erratum, Lancet Neurol 2007; 6: 849.]
25. Thal LJ, Ferris SH, Kirby L et al. A randomized, double-blind, study of rofecoxib in pati­ents with mild cognitive impairment. Neuropsychopharmacology 2005; 30: 1204-15.
26. Doody RS, Ferris SH, Salloway S et al. Donepezil treatment of patients with MCI: a 48-week randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2009; 72: 1555-61.
27. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M et al. Vitamin E and donepezil for the trea­tment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005; 352: 2379-88.
28. Lautenschlager NT, Cox KL, Flicker L et al. Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 1027-37.
29. Дума С.Н., Лисиченко О.В., Лукьянова Г.В. Психовегетативные, астенические и когнитивные нарушения при дисплазии соединительной ткани: выбор опти­мальной терапии. Фарматека. 2012; 7. / Duma S.N., Lisichenko O.V., Luk’ianova G.V. Psikhovegetativnye, astenicheskie i kognitivnye narusheniia pri displazii soedini-tel’noi tkani: vybor optimal’noi terapii. Farmateka. 2012; 7. [in Russian].