Характеристика синдрома вторичной иммунной недостаточности и возможности его коррекции у пациентов в многопрофильном стационаре

Оценка спектра клинических проявлений синдрома вторичной иммунной недостаточности, отклонений в иммунном статусе у пациентов различных подразделений многопрофильного стационара. Целесообразность иммунотропной терапии в изученной группе пациентов и оценка эффективности коррекции проявлений вторичной иммунной недостаточности препаратом Ликопид. Результаты проведенных исследований.

О.В. СКОРОХОДКИИА, А.В. ЛУНЦОВ, Казанский государственный медицинский университет Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Скороходкина Олеся Валерьевна — доктор медицинских наук, кафедра клинической иммунологии с аллергологией 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. (843) 261-74-11

В исследовании проведена оценка спектра клинических проявлений синдрома вторичной иммунной недостаточности, а также отклонений в иммунном статусе у пациентов различных подразделений многопрофильного стационара. На основе полученных данных обоснована целесообразность иммунотропной терапии в изученной группе пациентов и осуществлена оценка эффективности коррекции проявлений вторичной иммунной недостаточности препаратом Ликопид. На фоне лечения у пациентов отмечалось как купирование острых проявлений воспалительного процесса, так и возникновение длительной ремиссии инфекционного синдрома в сочетании с нормализацией параметров иммунного статуса.

Ключевые слова: синдром вторичной иммунной недостаточности, Ликопид.

Синдром вторичной иммунной недостаточности (ВИН) — это нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде у взрослых и характеризующиеся хро­ническими инфекционно-воспалительными заболеваниями, торпидными к традиционной стандартной терапии [1]. В на­стоящее время среди вторичных иммунодефицитов выделя­ют 3 формы: приобретенная, индуцированная и спонтанная. Наиболее ярким примером приобретенной формы вторичной иммунной недостаточности является СПИД, развивающийся в результате поражения иммунной системы вирусом имму­нодефицита человека. В тоже время в широкой клинической практике существенно чаще наблюдается индуцированная и особенно спонтанная форма ВИН. Индуцированная вто­ричная иммунная недостаточность развивается вследствие конкретных причин, которыми могут служить рентгеновское излучение, цитостатическая терапия, длительное применение кортикостероидов, обширные травмы и хирургические вме­шательства, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию, такие как сахарный диабет, заболевания почек, печени, злокачествен­ные новообразования др. В свою очередь спонтанная форма ВИН характеризуется отсутствием явной причины, обуслав­ливающей нарушение иммунной реактивности. Клинически она проявляется в виде хронических, часторецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочной си­стемы, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочно-кишечного тракта, кожи, мягких тканей, вызванных оппортуни­стическими (условно-патогенными) микроорганизмами. Таким образом, частые обострения вялотекущих хронических воспа­лительных заболеваний различной этиологии (бактерии, грибы, вирусы) при отсутствии достаточного клинического эффекта после назначения стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания, должны рассматриваться как клини­ческие признаки ВИН.

Наряду с характерными клиническими проявлениями, син­дром вторичной иммунной недостаточности можно заподозрить и на основании данных рутинных лабораторных исследований. Снижение содержания форменных элементов периферической крови в гемограмме или снижение содержания IgA, IgM, IgG в сыворотке крови свидетельствуют об определенных наруше­ниях в иммунной системе и требуют назначения более углу­бленного обследования — исследования иммунного статуса, результаты которого позволят определить конкретный дефект и назначить адекватную корригирующую терапию.

Таким образом, синдром ВИН может лежать в основе клини­ческих проявлений инфекционного синдрома у пациентов, как с хирургической, так и терапевтической патологией. При этом адекватная коррекция иммунных нарушений у этих больных влияет на прогноз основного заболевания.

Целью нашего исследования явилось изучение спектра кли­нических проявлений и особенностей изменений показателей иммунного статуса при ВИН у пациентов в многопрофильном стационаре, а также оценка эффективности применения глюкозаминилмурамилдипептида (Ликопид) у больных с указанной патологией.

Материалы и методы

Нами обследованы 98 пациентов в возрасте от 19 до 67 лет, имевшие клинические признаки ВИН, находившиеся на стацио­нарном лечении в Республиканской клинической больнице МЗ РТ в течение 2010-2011г.г. В зависимости от характера основ­ной патологии нами были сформированы 2 группы пациентов: I-ю группу составили 45 больных, находившиеся на лечении в трех терапевтических отделениях: пульмонологии, нефро­логии и ревматологии. В свою очередь, 11-я группа больных была представлена 44 пациентами, имеющими патологию хирургического профиля, которые проходили лечение в от­делениях гнойной и абдоминальной хирургии, а также ЛОР отделении.

Наряду с общеклиническими методами исследования, объ­ём которых соответствовал медицинским стандартам основного заболевания, всем больным нами было проведено исследова­ние иммунного статуса, которое включало определение отно­сительного и абсолютного количества лимфоцитов, основных популяций: относительного и абсолютного количества CD3+ и CD19+ клеток, а также субпопуляций лимфоцитов CD3+/CD4+, CD3+/CD8+ клеток методом проточной цитометрии. Кро­ме того, определялась концентрация сывороточных иммуногло­булинов А, М и G в тесте простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Оценку показателей фагоцитоза с подсче­том индекса фагоцитоза и фагоцитарного числа осуществляли в тесте фагоцитоза.

По показаниям, с учетом клинических проявлений и вы­явленных изменений в иммунном статусе, с целью иммунокоррекции 34 пациентам нами назначался Ликопид в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, при этом у 16 пациентов был оценен и его проспективный эффект. Известно, что глю-козаминилмурамилдипептид (Ликопид), согласно современной классификации, относится к иммуномодуляторам микробного происхождения, является минимальным биологически актив­ным компонентом пептидогликанов, входящих в состав кле­точной стенки всех бактерий, и стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов) [2]. Кроме того, при выявлении наруше­ния антителообразования нами назначалась заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) в дозе 200 — 400 мг/кг массы тела.

С целью проведения сравнительной оценки эффективно­сти назначаемого лечения, 35 пациентов с рецидивирующим фурункулезом, которые не получали иммунотропную терапию, были включены в группу контроля.

Статистическую обработку материала проводили обще­принятым методом с определением относительных величин, средних арифметических и ошибок средних. Достоверность различий между группами оценивали с помощью непараме­трического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты

Анализ полученных результатов показал, что у больных I группы ВИН характеризовалась наличием рецидивирующих инфекционных процессов со стороны органов дыхания (хро­нический бронхит с частыми обострениями и рецидивирующие пневмонии) в 68,9% случаев, мочевыводящих путей (хрониче­ский пиелонефрит, рецидивирующий цистит) у 22,2% пациен­тов, других инфекционных процессов (инфекции мягких тканей в виде фурункулеза, пиодермии, а также рецидивирующая герпетическая инфекция) у 17,8% больных. Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев именно вышеопи­санные проявления инфекционных процессов, их тяжелое течение и отсутствие эффекта проводимого амбулаторного лечения являлись поводом для госпитализации этих боль­ных в соответствующие профильные отделения стационара. В свою очередь, у пациентов II группы, больных отделения хирургического профиля, были выделены следующие основ­ные клинические проявления ВИН: инфекции кожи и мягких тканей (рецидивирующий фурункулез) у 38,6%, гнойные за­болевания ЛОР органов (хронический синусит, отит, тонзил­лит) в 56,8%, затяжные гнойно-воспалительные процессы и осложнения у пациентов в послеоперационном периоде, а также септическое состояние в 22,7% случаев (рис. 1). Необ­ходимо подчеркнуть, что симптомы ВИН у четверти пациентов этой группы манифестировали в виде возникших осложнений после оперативных вмешательств и характеризовались нали­чием локальных инфекционно-гнойных проявлений и длитель­ным течением репаративного послеоперационного периода. Нами также отмечено, что течение хронических инфекционно-воспалительных процессов у всех обследованных пациентов характеризовалось недостаточной эффективностью ранее проводимой стандартной терапии, в том числе применения антибактериальных средств. Таким образом, вышеприведен­ные особенности течения заболеваний послужили причиной проведения углубленного обследования с исследованием па­раметров иммунного статуса и осуществлением консультации специалиста аллерголога-иммунолога с целью решения вопро­са о назначении иммунотропной терапии.

Дальнейший клинический анализ групп пациентов с диа­гнозом ВИН выявил, что проявления инфекционных про­цессов у 25 % пациентов развивались на фоне имеющихся хронических заболеваний внутренних органов. В этой группе больных в 36% случаев выявлялся сахарный диабет II типа, характеризовавшийся в подавляющем большинстве случаев субкомпенсированным или декомпенсированным течением. Хронические заболевания печени (хронический стеатогепатоз, гепатит, в том числе инфекционной природы, с лабораторными признаками цитолиза, холестаза), патология почек с формиро­ванием хронической почечной недостаточности выявлялись у 32% пациентов. В ряде случаев причинным фактором фор­мирования ВИН с клинической манифестацией инфекционных процессов являлось проведение медикаментозной терапии, характеризующейся подавлением активности клеток иммун­ной системы. Инфекционные осложнения у наблюдаемых нами пациентов развивались на фоне проведения иммуно-супрессивной терапии по поводу наличия сопутствующей аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 28% больных, факт длительного приме­нения системных кортикостероидов по поводу коллагенозов, а также в связи с наличием сопутствующей бронхиальной астмы тяжелого неконтролируемого течения, был отмечен у 24% пациентов этой группы. Таким образом, у четверти больных была установлена индуцированная форма ВИН. С другой стороны, у подавляющего большинства пациентов (75%) клинические признаки ВИН формировались вне чет­кой причинной связи с другими заболеваниями, при которых вероятно развитие иммуносупрессии, что характерно для спонтанной формы ВИН.

Важным этапом в уточнении диагноза ВИН является выявле­ние лабораторных маркеров нарушений в функционировании иммунной системы. Результаты исследования иммунного стату­са обследованных нами пациентов показали наличие отклоне­ний от нормальных параметров, которые были расценены как лабораторные признаки ВИН, у 87,7% больных. При этом более чем у трети пациентов отмечались относительная и/или абсо­лютная лимфопения (37,2% больных). Анализ количествен­ных характеристик популяций и субпопуляций лимфоцитов позволил выявить снижение Т-лимфоцитов у 30,7% больных преимущественно за счет снижения СД4+ клеток (30,7%), вме­сте с тем, изменение количества В-лимфоцитов отмечалось у 28,6% пациентов. Известно, что следствием нарушения функ­ционирования клеток иммунной системы может быть и угнете­ние гуморального звена иммунного ответа с формированием дисфункции на этапах образования иммуноглобулинов [3]. В нашем исследовании признаки нарушения антителообразования (гипогаммаглобулинемия или несоответствие уровня сывороточных иммуноглобулинов стадии и активности воспа­лительного процесса) отмечались в 23,2% случаев. При этом у подавляющего большинства пациентов (14,2%) выявлялось снижение уровня сывороточного иммуноглобулина класса G, у ряда больных также отмечалось уменьшение количества и IgA (7,1 % и 5.1%, соответственно). Следует подчеркнуть, что адекватная продукция специфических иммуноглобулинов в высокой степени определяет дальнейшую эффективность многих эффекторных механизмов антимикробного иммуните­та, в том числе, выполняя функцию опсонизации, молекулы антител повышают эффективность процесса фагоцитоза [3]. По результатам нашего исследования у подавляющего боль­шинства пациентов (69,7%), изолированно, или в комбинации с признаками иммуносупрессии со стороны других звеньев иммунной системы, отмечалось нарушение функциональной активности фагоцитов в виде снижения показателей процента фагоцитоза и фагоцитарного числа (табл. 1).

Следует отметить, что фагоцитарные реакции являются важ­ным проявлением системы врожденного иммунного ответа. При этом адекватное осуществление фагоцитоза с последующими этапами презентации антигена и выработки цитокинов фаго­цитами, в частности — макрофагами, является чрезвычайно важным для формирования эффективного адаптивного им­мунного ответа с активацией лимфоцитов и, в свою очередь, продукцией специфических иммуноглобулинов [3]. Таким образом, выявленные нами особенности изменений параметров иммунного статуса у обследованных пациентов послужили, с учетом клинических показаний, основанием для назначения Ликопида в качестве иммунотропной терапии. При наличии признаков нарушения антителообразования (у 12 больных) в комплексном лечении было обосновано применение также заместительной терапии с введением препаратов ВВИГ. Целью проведения иммунотропной терапии является купирование острых проявлений воспалительного процесса, а также достижение длительной ремиссии инфекционного синдрома или отсутствие рецидивов инфекционно-гнойных проявлений в дальнейшем. Критериями удовлетворительных результатов лечения являются отсутствие жалоб пациента, объективное отсутствие или устойчивая тенденция к нормализации как клинических, так и лабораторно-инструментальных проявлений воспалительного процесса [1]. Результаты нашего исследования показали, что у всех пациентов к моменту выписки из стационара отмечалось купирование инфекционных проявлений ВИН.

На фоне проведения комплексного лечения с назначением иммунотропной терапии в группе пациентов с клиническими проявлениями обострения рецидивирующего фурункулеза, а также у пациентов с респираторными проявлениями инфекционного синдрома (обострение хронического бронхита, синусита или тонзиллита) нами отмечена четкая прогредиентная положительная динамика интенсивности клинических симптомов (активность локального воспаления, интенсивность кашля и катаральных симптомов) у всех пациентов. Купирование проявлений отмечалось, как правило, уже на 7-10 день лечения. В свою очередь, признаки системной реакции на воспалительный процесс (температура тела) имели тенденцию к нормализации на 2-4 день от начала лечения. При этом пациенты с рецидивирующим фурункулезом, которые не получали иммунотропную терапию (группа контроля), демонстрировали более длительное сохранение клинических симптомов, а также температурной реакции (рис. 2).

Оценка параметров иммунного статуса пациентов в ди­намике после курса иммунотропной терапии также выявила позитивные изменения в виде нормализации показателей уровня лимфоцитов, фагоцитарной активности, а также про­дукции сывороточных иммуноглобулинов. Увеличение про­цента фагоцитоза до 69% (р<0,05), фагоцитарного числа до 4,0 отмечалось на 10-ый день после начала лечения, при этом при контрольном исследовании через 3 месяца нами было отмечено сохранение значений этих параметров в пределах нормы. В группе сравнения достоверно значимого увеличения показателей активности фагоцитов нами не было выявлено. При проведении сравнительной оценки, у пациентов, получав­ших Ликопид и заместительную терапию ВВИГ, была отмече­на нормализация уровня сывороточного иммуноглобулина G (16,9 г/л, p<0,05).

Динамический осмотр через 3 месяца 9 пациентов с реци­дивирующим фурункулезом и 7 больных с явлениями ЛОР-патологии в этой группе выявил наличие ремиссии инфекци­онного синдрома в сочетании с нормализацией показателей иммунного статуса у 87,5% пациентов.

Таким образом, анализ эффективности проведенного ле­чения продемонстрировал наличие положительного эффек­та иммунотропной терапии. При этом в нашем исследовании у пациентов с клиническими признаками ВИН на фоне лече­ния Ликопидом и ВВИГ отмечалось как купирование острых проявлений воспалительного процесса, так и возникновение длительной ремиссии инфекционного синдрома в сочетании с нормализацией параметров иммунного статуса.

Выводы

У пациентов с ВИН в многопрофильном стационаре, несмо­тря на многообразие клинических проявлений этой патологии, в большинстве случаев выявляется нарушения со стороны фагоцитарного звена иммунитета.

Включение Ликопида в комплексное лечение этих больных приводит к эффективной коррекции ВИН.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.П. и др. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) // Иммунология. —2000. — №5. — C. 8-9.
2. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета // Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний: сб. научных статей. — М. — 2005. — С. 6-18.
3. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология. Атлас. — М. — 2011. — 624 с.