Кеторолак в современном послеоперационном обезболивании: возможности применения в стационаре и при реализации стационар-замещающих технологий

Н.П. ШЕНЬ, д.м.н., профессор, В.В. ЛОГВИНЕНКО, П.Б. ВАСИЛЕНКО Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС Тюменского государственного медицинского университета, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №2», Тюмень 

Применение НПВС в ближайшем послеоперационном периоде сегодня является золотым стандартом при про­ведении хирургических операций как в стационаре, так и в амбулаторной практике. НПВС могут играть важ­ную роль в коррекции острой боли и в периоперационном периоде. Тем не менее имеются противоречивые мнения, касающиеся их связи с рядом неблагоприятных эффектов, таких как тошнота, рвота, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, формирование острой почечной недостаточности и др. Настоя­щий обзор позволяет сделать заключение о хорошем профиле безопасности кеторола и позволяет рекомендо­вать его как препарат первой линии в монотерапии и в схемах мультимодальной анальгезии, при купирова­нии послеоперационной боли у пациентов хирургического профиля, в т. ч. и при реализации стационар-замещающих технологий.

Ключевые слова: кеторол, кеторолака трометамин, послеоперационная анальгезия, стационар-замещающие технологии.

Интерес к амбулаторной хи­рургической помощи в по­следнее десятилетие имеет тенденцию к росту во всем мире в связи с развитием стационар-за­мещающих технологий. В некото­рых странах доля «однодневной хирургии» составляет 75—87% от общего количества плановых опе­раций [1, 2]. Важным фактором развития этой тенденции за рубе­жом является финансовая заинте­ресованность страховых компа­ний, дефицит госпитальных коек, доказанная фармако-экономическая результативность и, безуслов­но, пациентоцентрированный подход [3, 4]. В России же на пер­вое место выступают экономичес­кая ситуация, пожелания пациен­тов и развитие стационар-замещающих технологий в рамках реали­зации приоритетного националь­ного проекта «Здоровье», разра­ботанного с целью повышения со­циальной эффективности различ­ных организационных форм меди­цинской помощи. Одновременно с разработкой малоинвазивных хирургических тех­ник происходит внедрение не только новых препаратов, но и научнообоснованных стратегий, поз­воляющих осуществить адекват­ную анестезиологическую защиту пациента, гарантировать его быст­рое и комфортное восстановление в раннем послеоперационном пе­риоде и возвращение к привычно­му образу жизни [5—7]. В связи с этим растет интерес специалистов к неопиодным анальгетическим средствам как к препаратам выбо­ра при кратковременном медицин­ском наблюдении. Наряду с активным развитием со­временной анестезиологии, в ме­дицинском сообществе до сих пор

не сложилось окончательного мне­ния об оптимальном виде антиноцицептивной защиты при стацио-нарзамещающих технологиях, ре­ализуемых в амбулаторных услови­ях. Имеются сторонники как реги­онарных методов обезболивания, так и общей анестезии [8—13], также широк и выбор препаратов и технологий для проведения по­слеоперационной анальгезии. Это связано, на наш взгляд, с отсутст­вием конкретных ориентиров, поз­воляющих объективно оценить до­стоинства и недостатки каждого из методов.

Обычно для оценки качества меди­цинской помощи используют ана­лиз летальности, послеоперацион­ных осложнений, сроки лечения и наличие или отсутствие жалоб па­циентов. В последнее время среди оценочных параметров появились такие осложнения, как развитие инфаркта, острого нарушения моз­гового кровообращения, повтор­ная госпитализация [14, 15]. При­стальное внимание стали уделять и таким факторам, как развитие послеоперационного делирия, по­слеоперационной боли, требую­щие пересмотра традиционной схемы, тошнота и рвота, голово­кружения, которые часто являются побочными эффектами примене­ния анальгетиков; оценивается общая удовлетворенность пациен­та лечением [16, 17]. Одними из наиболее безопасных препаратов для купирования по­слеоперационного болевого синдро­ма в современной хирургии, в т. ч. и хирургии одного дня, считаются НПВС неселективного действия. Их эффективность зачастую превос­ходит селективные, а безопасность выше, т. к. зависит не только от выраженности ингибирования ЦОГ, но и от других фармакологи­ческих свойств препаратов. На­пример, имеет значение печеноч­ная, кишечная циркуляция, опре­деляющая более длительный кон­такт препарата со слизистой желу­дочно-кишечного тракта, что при­водит к увеличению гастроэнтеро­логической токсичности НПВС. В связи с этим неселективные НПВС с определенными фармако­логическими свойствами (корот­ким T¹/₂, быстрым всасыванием и элиминацией, отсутствием пече­ночной рециркуляции) и «сбалан­сированной» активностью в отно­шении ингибиции ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут превосходить селективные ингибиторы ЦОГ по эффективности и не уступать им по безопасности. Одним из таких препаратов явля­ется кеторолака трометамин (Кеторол). В России он используется исключительно у взрослого насе­ления, между тем в США и Европе описан опыт его применения и в детской практике. Так, A.M. Lynn с соавт. [18] провели исследование фармакокинетики и фармакодинамики кеторолака трометамина у

детей. Авторы отмечают, что ин­формация о фармакокинетике кеторолака в этой группе пациентов является редкой, что делает дози­рование препарата сложным про­цессом. В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследо­вании проведено изучение эффек­тивности и безопасности обезбо­ливания кеторолаком у детей ясельного возраста, проведен под­бор эффективной дозы методом изучения его клиренса. В ходе ис­следования измерялось насыще­ние препаратом при 4- и 6-часо­вых интервалах в виде внутривен­ной 10-минутной инфузии. Авто­рам удалось доказать отсутствие побочных эффектов со стороны печени и функции почек. В дозе 0,5 и 1 мг/кг при заявленной крат­ности введения не происходило накопления кеторолака, но у детей старше 6 мес. была установлена потребность в 4-часовых интерва­лах, в то время как у более млад­ших достаточным оказался 6-часо­вой.

В сравнительном исследовании кеторолака трометамина (в дозе 180 мг по 60 мг на одно введение) с ацетаминофеном (в дозе 8 г по 2 г на одно введение), проведен­ном у взрослых пациентов после хирургических операций, оценива­лась удовлетворенность послеопе­рационным обезболиванием и его эффективностью по визуально-аналоговой шкале [19]. Потреб­ность в дополнительном введении препарата была одинаковой (в среднем у 15% пациентов), в то же время жалобы на тошноту в группе кеторолака были реже (11,9 про­тив 16,7%). Оценка удовлетворен­ности обезболиванием также была выше в группе кеторолака (8,33 ± 1,9 в сравнении с 7,72 ± 2,4) в свя­зи с более длительным анальгетическим эффектом. Авторами также отмечены риски, связанные с воз­можным развитием печеночной дисфункции у пациентов, получа­ющих ацетаминофен, особенно у лиц, злоупотребляющих алкого­лем.

В сравнительном рандомизирован­ном исследовании упреждающей анальгезии в амбулаторной прак­тике P. Sethi с соавт. [20] исследо­вали эффективность тапентадола (опиоидный анальгетик централь­ного действия), этодолака (селек­тивный ингибитор ЦОГ-2) и кеторолака. Было установлено, что 10 мг кеторолака были сравнимы по обезболивающему эффекту со 100 мг тапентадола и эффективнее 400 мг этодолака. Кроме того, не­желательными эффектами тапентадола были возможная остановка дыхания в начале приема и привы­кание в дальнейшем, этодолака — гастроинтестинальные симптомы. Нельзя не отметить, что в совре­менных рекомендациях по приме­нению кеторола беременность и кормление грудью являются про­тивопоказанием. Между тем еще 15 лет назад проводились иссле­дования эффективности послеопе­рационного обезболивания кеторолаком операции кесарева сече­ния. На фоне продленной эпидуральной анальгезии проведено сравнение эффективности кеторолака с опиоидным анальгетиком меперидином, показавшее кеторолака трометамин более эф­фективным как в отношении меньшей кратности введения (p < 0,005), так в частоте побоч­ных эффектов [21]. В большинстве исследований, оце­нивающих безопасность и эффек­тивность парентерального исполь­зования кеторолака трометамина для послеоперационного обезбо­ливания, средняя частота развития нежелательных эффектов состав­ляет около 1%. Среди них наибо­лее часто отмечается головная боль, тошнота, метеоризм, запор или диарея, головокружение, ане­мия, стоматит [22]. В большом постмаркетинговом исследовании с участием 10 тыс. пациентов, по­лучавших кеторолака трометамин, риск развития серьезных побоч­ных эффектов, таких как желудоч­но-кишечные кровотечения и аб­доминальная боль, считался дозозависимым, с более высокой час­тотой происходящим у пациентов, которые достигли 65 лет, особенно при назначении ежедневных доз, превышающих 60 мг/сут более 5 дней.

Изучение механизма развития по­бочных эффектов при приеме НПВС является ключом к их сокра­щению. Так, одновременное при­менение кеторолака с ацетилсали­циловой кислотой или другими НПВС однонаправленного дейст­вия, препаратами кальция, глюкокортикоидами, этанолом может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений. Совместное назна­чение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом — гепато- и нефротоксичность. Из-за его способности сни­жать продукцию простагландина, кеторолака трометамин может вы­звать гастроинтестинальные симп­томы и нефротоксический эффект и должен быть использован с ос­торожностью у пациентов с хрони­ческими расстройствами этих ор­ганов и систем. Между тем в ис­следованиях, посвященных разви­тию нежелательных эффектов, от­мечается, что наиболее частым среди них была тошнота. Авторы обращают внимание на то, что час­то в ближайшем послеоперацион­ном периоде сложно дифференци­ровать причины развития нежела­тельных эффектов, т. к. имеют ме­сто и факторы интраоперационной анальгезии и седации и продлен­ной инфузии ряда наркотических анальгетиков с целью проведения мультимодальной анальгезии [23,24].

Известно, что НПВС, благодаря си­нергизму сопиоидами при прове­дении контролируемой пациента­ми анальгезии, могут способство­вать снижению дозы последних и

тем самым ограничивать такие не­желательные эффекты, как тошнота и рвота. В исследовании S.Y. Kim с соавт. [25] пациенты после тиреоидэктомии были разделены на три группы: всем больным было введено по 12 мг селективного центрального блокатора рвотного центра ондансетрона, вместе с этим группа I дополнительно полу­чила фентанил (15 мкг/кг), груп­па II — фентанил в дозе 12,5 мкг/кг и кеторолак (1,5 мг/кг), а в группе III вводился фентанил в дозе 10 мкг/кг и кеторолак (3 мг/кг). Оценивали интенсивность боли, наличие тошноты, рвоты и головокружения в первые 24 ч по­сле операции.

Интенсивность послеоперацион­ной боли была сходной во всех трех группах и не превышала до­пустимых величин, однако после­операционная тошнота и рвота встречались значительно реже в группах II и III (р < 0,05), чем в группе I. Послеоперационное го­ловокружение в III группе разви­валось значительно реже, чем в группах I и II (р < 0,05). Таким об­разом, кеторолак в сочетании с более низкими дозами опиоидного анальгетика фентанила и той же дозы ондансетрона был связан с той же эффективностью в отноше­нии анальгезии, но менее выра­женными нежелательными эффек­тами, а именно — тошнотой и рво­той после операции. Повышение доли НПВС и снижение опиоидов также было связано с меньшей ча­стотой и интенсивностью после­операционного головокружения. Те же результаты показало исследо­вание Д.М. Сабирова с соавт. [26]. В частности, было установлено, что одновременное назначение анальгетиков с различным меха­низмом действия потенцирует их обезболивающий эффект и умень­шает риск возникновения ослож­нений. Метод усиления обезболи­вающего эффекта интраплевральной анальгезии с назначением ке­торола у пациентов с тяжелой сочетанной травмой, особенно в пер­вые часы после получения травмы грудной клетки и операции, авто­ры признают высокоэффектив­ным. Кроме того, известно, что фактором риска угнетения функ­ции дыхания у пациентов, получа­ющих опиоиды, является их высо­кая доза и продолжительное при­менение, в связи с чем назначение кеторола в сочетании с интраплевральной анальгезией исключило необходимость применения опиоидов. Установлено наличие ряда преимуществ кеторолака трометамина перед опиоидами: минималь­ное влияние на кровообращение и дыхание, моторику желудочно-ки­шечного тракта, тонус сфинктеров при отсутствии наркогенного по­тенциала. Кроме того, свое основ­ное анальгетическое действие НПВС оказывают в месте возник­новения боли, уменьшая локаль­ные воспалительные явления, в то время как действие опиоидов резорбтивно.

Возможность отказа в послеопера­ционном периоде от применения наркотических анальгетиков при назначении кеторола, а также быс­трый и достаточный анальгетический эффект, отсутствие побочных реакций при непродолжительном его использовании и раннюю акти­визацию больных с сокращением восстановительного периода пока­зало исследование качества по­слеоперационной анальгезии Г.И. Постернака с соавт. [27]. Ав­торами установлено, что в группе метамизол + тримеперидин в сравнении с кеторолак + буторфанол нежелательные эффекты встречались в 14 раз чаще: 66% па­циентов отметили тошноту и рвоту в первые часы после введения пер­вой дозы препаратов, что ограни­чивало их двигательную активность и потребовало дополнительного применения ондансетрона. Седативный эффект и головокружение отметили пациенты в возрасте старше 55 лет. Между тем у паци­ентов, обезболивание которым проводили по схеме кеторолак + буторфанол, в 4,5% случаев отме­чено недостаточное обезболива­ние, потребовавшее дополнитель­ной инъекции буторфанола, одна­ко в течение вторых суток боль­шинство пациентов отказались от наркотического анальгетика, а Кеторол вводили по требованию, что продемонстрировало более гибкий и щадящий в отношении лекарст­венной нагрузки подход. Учитывая нежелательные эффекты НПВС, которые проявляются в пер­вую очередь в отношении желу­дочно-кишечного тракта, совре­менные возможности их были рас­ширены путем изменения доставки в организм. Кеторол в этом отно­шении является одним из наибо­лее доступных средств для после­операционной анальгезии: форма его выпуска представлена раство­ром для внутримышечного и внут­ривенного введения, таблетированным препаратом и гелем для наружного применения. В иссле­довании, проведенном R. Dubey с соавт. [28], оценивалась эффек­тивность и безопасность Кеторола в виде 2%-ного геля для чрескожного обезболивания. Установлено, что данная форма препарата мо­жет быть эффективно использова­на в лечении боли травматическо­го и воспалительного происхожде­ния, а введение его через кожу по­могает избежать неблагоприятных событий, возможных при приеме препарата внутрь. О мощном противовоспалительном эффекте кеторолака также сооб­щают Savita Vyas с соавт., Swathi Daram с соавт., Waterbury L.D. [29—31]. В исследованиях in vitro и на лабораторных животных ис­следователи оценивали уровень простагландина Е и факторов вос­паления после инкубации с раз­личными концентрациями кеторолака трометамина и бромфенака натрия. Провоспалительные эф­фекты были индуцированы внут­ривенным введением 10 мкг/кг липополисахарида (LPS). В иссле­довании L.D. Waterbury [31] оба глаза животного обрабатывали разными препаратами. Кеторолак был в 6 раз более активен в отно­шении ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, в то же время бромфенак оказался в 32 раза более активен в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Оба препарата продемонстрировали высокую эф­фективность в отношении подав­ления LPS-индуцированного вос­паления, между тем бромфенак показал более значительное влия­ние на контрлатеральный глаз, что позволило авторам предположить возможную системную абсорбцию этого лекарственного препарата. Инстилляции нестероидных проти­вовоспалительных препаратов се­годня широко применяются в кли­нической практике для купирова­ния болевого синдрома и воспали­тельного процесса на слизистых оболочках, в т. ч. при поражении переднего отрезка глаза. Как пра­вило, применение этих препаратов не вызывает развития серьезных осложнений. В ряде случаев выяв­ляют кератит, развитие субэпите­лиальных инфильтратов и дефек­тов эпителия роговицы. Крайне редко отмечают расплавление ро­говицы. Т. Asai с соавт. представи­ли серию клинических случаев расплавления роговицы после инстилляций бромфенака натрия, вы­полненных по поводу поверхност­ных заболеваний и в качестве по­слеоперационной противовоспа­лительной терапии, что также по­казало, что не все НПВС в этой ле­карственной форме обладают оди­наковым потенциалом безопаснос­ти [32].

Одним из наиболее масштабных последних исследований эффек­тивности и безопасности кеторолака стал метаанализ De Oliveira [33], в который было включено 13 рандомизированных клинических исследований у 782 пациентов.

Средняя взвешенная разница ком­бинированных эффектов показала преимущества для кеторолака по сравнению с плацебо для ранней послеоперационной боли, умень­шение потребления опиоидов, особенно проявившееся при внут­римышечном введении, а также снижение частоты развития после­операционной тошноты и рво­ты. Авторы пришли к выводу, что даже разовая доза кеторолака яв­ляется эффективным дополнением схемы снижения послеоперацион­ной боли.

О меньшей стоимости, большей эффективности и сокращении по­бочных эффектов при использова­нии кеторолака сообщает также G.A. Jelinek [34]. Автором установ­лено, что кеторолак и морфин эк­вивалентны в облегчении боли, но очень важным преимуществом в пользу кеторолака является мини­мальное количество побочных эф­фектов. Это исследование явилось веским аргументом в отношении повышения качества медицинской помощи и удовлетворенности па­циентов, в т. ч. и при оказании первичной медицинской помощи. Наиболее значимый вклад в ис­следование переносимости кеторолака внес проспективный ран­домизированный многоцентровый анализ риска смерти, желудочно-кишечных кровотечений, развития аллергических реакций и форми­рования острой почечной недоста­точности после приема НПВС J.B. Forrest с соавт. [35]. Более 11 тыс. пациентов в 49 европей­ских клиниках получали кеторолак, диклофенак или кетопрофен. В ходе проведения комплексного лечения 155 пациентов (1,38%) имели серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, 19 (0,17%) — летальный исход, у 117 пациентов развилось кровоте­чение из хирургической раны (1,04%), 12 пациентов отметили аллергические реакции (0,12%), у 10 пациентов была диагностирова­на острая почечная недостаточ­ность (0,09%) и у 4 пациентов бы­ли выявлены желудочно-кишечные кровотечения (0,04%). Сравнивая наличие этих явлений между груп­пами, авторы пришли к выводу об их одинаковой частоте. Также бы­ло отмечено, что послеоперацион­ные антикоагулянты повышают риск хирургического кровотечения наравне с кеторолаком (отноше­ние шансов = 2,65, 95% ДИ 1,51— 4,67), а также диклофенаком и кетопрофеном (отношение шансов = 3,58, 95% ДИ 1,93—6,70). Другими факторами риска серьезных не­благоприятных исходов были воз­раст, высокая оценка по шкале ASA, а также некоторые виды хи­рургических вмешательств (челюстно-лицевая и ЛОР-хирургия, ги­некология и урология). Авторы также сообщили, что ни один ле­тальный исход нельзя было напря­мую связать с действием какого-либо лекарственного препарата. Изучению неблагоприятных эф­фектов НПВС также был посвящен метаанализ, проведенный учены­ми Китайского университета Гон­конга [36]. Был выполнен элек­тронный поиск соответствующих критериям включения рандомизи­рованных и квазирандомизиро­ванных контролируемых испыта­ний в Кохрейновском централь­ном регистре, MEDLINE и EMBASE. Также был проведен ручной поиск конференц-обзоров, обзорных статей и руководств, опубликован­ных в крупных анестезиологичес­ких журналах. Уровень креатинина и диурез в первый день исследо­вания при использовании НПВС не отличался от группы плацебо, а также между пациентами, получав­шими диклофенак, кеторолак, кетопрофен, индометацин и этодолак. Не было описано ни одного случая, потребовавшего примене­ния заместительной почечной те­рапии. Таким образом, современ­ные НПВС, имея свои определен­ные особенности, практически в равной мере безопасны при усло­вии строгого следования инструк­ции, а специалисту дается широ­кий выбор для реализации инди­видуального клинического подхо­да в рамках существующих стан­дартов.

Заключение

Высокий профиль безопасности кеторолака трометамина (Кеторола), доказанный в исследованиях, посвященных послеоперационно­му и периоперационному обезбо­ливанию в больших международ­ных исследованиях, в т. ч. у де­тей, рожениц и родильниц, позво­ляет рекомендовать его как пре­парат первой линии при купиро­вании послеоперационной боли у пациентов хирургического профи­ля, в т. ч. и при реализации стационар-замещающих технологий. Исследования, посвященные оценке качества жизни пациентов в ближайшем послеоперационном периоде, дают право рекомендо­вать данный препарат как в моно­терапии, так и в схемах мультимо-дальной анальгезии. Большой ми­ровой опыт использования кеторолака трометамина в сочетании с контролируемой пациентом ана­льгезией показывает перспективы снижения медикаментозной на­грузки и ограничения нежела­тельных лекарственных эффек­тов. Одновременное использова­ние анальгетиков с различным механизмом действия потенциру­ет анальгетический эффект и сни­жает риск развития побочных эф­фектов каждого. Вариабельность путей доставки в организм препа­рата Кеторол позволяет макси­мально индивидуализировать программы послеоперационного обезболивания и повысить каче­ство жизни и удовлетворенность пациентов лечением.

ИСТОЧНИКИ

1. Lafortune G, Balestat G, Durand A. Comparing activities and performance of the hospital sector in Europe: how many surgical procedures performed as inpatient and day cases? Paris : Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) Health Division, Directorate for Employment, Labour and Social Affairs, 2012.
2. OECD Health Statistics 2014 : Definitions, Sources and Methods [Electronic resource]. 2014. — Access mode : www.url : http://www.oecd.org/heaLth/heaLthdata. 06.07.2015.
3. Epstein RM, Fiscella K, Lesser CS, Stange KC. Why the nation needs a policy push on patient-centered health care. Health Aff (Millwood), 2010. 29, 8: 1489-1495.
4. Hudon C, Fortin M, Haggerty JL, Lambert M, Poitras ME. Measuring patient perceptions of patient-centered care: a systematic review of tooLs for famiLy medicine. Ann Fam Med, 2011. 9, 2: 155-164.
5. Street RL, Makoul G, Arora NK, Epstein RM. How does communication heal? Pathways linking clini­cian-patient communication to health outcomes. Patient Educ Couns, 2009. 74, 3: 295-301.
6. Street RL, Haidet P. How well do doctors know their patients? Factors affecting physician under­standing of patients’ health beliefs. J Gen Intern Med, 2011. 26, 1: 21-27.
7. Paschoal M, Souza J, Santos-Pinto L, Pansani C. Alternative Approach to the Management of Postoperative Pain after Pediatric Surgical Procedures. Int J Clin Pediatr Dent, 2014. 7, 2: 125-129.
8. Криштопа Б.П., Горачук В.В. Организация внутреннего аудита в системе контроля качества меди­цинской помощи. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Ме­дицина. Фармация. 2014, том 25, выпуск №4 (175).
9. Субботина С.Ю. Выбор оптимальных методов общей анестезии в амбулаторной хирургии: авторе­ферат диссертации … кандидата медицинских наук: 14.00.37. / Субботина Светлана Юрьевна. М., 2009. 24 с.
10. Большедворов Р.В. Анестезиологическое обеспечение периоперационного периода в амбула­торной хирургии: автореферат диссертации … кандидата медицинских наук: 14.01.20 / Боль­шедворов Роман Викторович. М., 2010. 24 с.
11. Овечкин А.М., Ефременко И.В. Фармакотерапия острой послеоперационной боли, основанная на применении препаратов, воздействующих на NMDA-рецепторный комплекс. Анестезиология и реаниматология, 2013. 3: 63-69.91.
12. Бегларян С.В., Малхасян И.Э., Гнуни А.С. Оценка эффективности различных методов послеопе­рационного обезболивания у травматологических больных. Медицинский ВестникЭребун, 2010. 3 (43): 45-49.
13. Овечкин А.М, Ефременко И.В. Нестероидные противовоспалительные средства как препараты патогенетической терапии острой послеоперационной боли. Хирургия, 2010. 1.
14. Лихванцев В.В., Большедворов Р.В. Опыт анестезиолога и частота возникновения критических инцидентов в амбулаторной хирургии. Общая реаниматология, 2009. 6: 75-78.
15. Пригородов М.В., Садчиков Д.В., Пучиньян Ф.А., Вартанян Т.С. Предоперационный этап у паци­ентов высокого анестезиолого-операционного риска. Вестник интенсивной терапии, 2009. 4: 72-76.
16. Ибрагимов Н.Ю. Послеоперационный делирий и когнитивные нарушения у пожилых пациентов: факторы риска и профилактика. Диссертация … к.м.н.: 14.00.37/ Ибрагимов Намаз Юсиф оглы. СПб., 2008. 114 с.
17. Терехова Н.Н. Зависимость частоты регистрации критических инцидентов от объема интраоперационного мониторинга при проведении анестезиологического пособия в многопрофильной клинике : автореферат дис. … кандидата медицинских наук : 14.01.20 / Терехова Наталья Нико­лаевна. М., 2010. 24 с.
18. Lynn AM, Bradford H, Kantor ED, Seng KY, Salinger DH, Chen J, Ellenbogen RG, Vicini P, Anderson GD. Postoperative ketorolac tromethamine use in infants aged 6-18 months: the effect on morphine usage, safety assessment, and stereo-specific pharmacokinetics. Anesth Analg, 2007. 104(5): 1040-51.
19. Bong Ha Heo, Ji Hun Park, Jung Il Choi, Woong Mo Kim, Hyoung Gon Lee, Soo Young Cho, and Myoung Ha Yoon. A Comparative Efficacy of Propacetamol and Ketorolac in Postoperative Patient Controlled Anallgesia. Korean J Pain, 2015. 28(3): 203-209.
20. Sethi P, Agarwal M, Chourasia HR, Singh MP. Effect of single dose pretreatment analgesia with three different analgesics on postoperative endodontic pain: A randomized clinical trial. J Conserv Dent, 2014. 17(6): 517-521.
21. Pavy TJ, Paech MJ, Evans SF. The effect of intravenous ketorolac on opioid requirement and pain after cesarean delivery. Anesth Analg., 2001. 92(4): 1010-4.
22. Conway SL, Mattews ML, Pesaturo KA. The role of parenteral NSAIDs in postoperative pain control. US Pharm, 2010. 35(5): HS16-HS20.
23. Southworth S, Peters J, Rock A, Pavliv L. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-con­troled trial of intravenous ibuprofen 400 and 800 mg every 6 hours in the management of postop­erative pain. Clin Ther, 2009. 31: 1922-1935.
24. Dawkins TN, BarcLay CA, Gardiner RL, Krawczeski CD. Safety of intravenous use of ketorolac in infants following cardiothoracic surgery. Cardiol Young, 2009; 19: 105-108.
25. Kim SY, Kim EM, Nam KH, Chang DJ, Nam SH, Kim KJ. Postoperative intravenous patient-controlled analgesia in thyroid surgery: comparison of fentanyl and ondansetron regimens with and without the nonsteriodal anti-inflammatory drug ketorolac. Thyroid, 2008. 18(12): 1285-90.
26. Сабиров Д.М., Акалаев Р.Н., Красненкова М.Б., Шарапов Ф.Э. Послеоперационная анальгезия Кеторолом у пациентов с закрытой травмой грудной клетки. Клинические исследования эффек­тивности кеторола. Электронный ресурс: http://www.ketorol.ru/pr/, дата обращения 06.11.2015.
27. Постернак Г.И., Ткачева М.Ю., Скляр В.Н. Клинический опыт использования Кеторола у пациен­тов после оперативного вмешательства на щитовидной железе. Клинические исследования эф­фективности кеторола. Электронный ресурс: http://www.ketorol.ru/pr/klinicheskii-opyt-ispolzovaniya-ketorola-u-patsientov-posle-operativnogo-vmeshatelstva-na-schitovidnoi-zheleze.html, да­та обращения 07.11.2015.
28. Dubey R, Bommagani M, Venkateswarlu V, Mullangi R, Karnati HR, Thammera RK, Menon VC. Ketorolac tromethamine transdermal gel: development, in vitro and in vivo evaluation. J Pain Palliat Care Pharmacother, 2009. 23(1): 26-34.
29. Savita Vyas, Piyush Trivedi, Subhash Chandra, Chatur Vedi. Ketorolac-dextran conjugates: Synthesis, in vitro and in vivo evaluation. Acta Pharm, 2007. 57: 441-450.
30. Swathi Daram, Prabhaker Reddy Veerareddy, Raju Jukanti and Suresh Bandari. Formulation and evaluation of Ketorolac Tromethamine fast dissolving tablets. Der Pharmacia lettre, 2011. 3(2): 97-103.
31. Waterbury LD, Siliman D, Jolas T. Comparison of cyclooxygenase inhibitory activity and ocular anti-inflammatory effects of ketorolac tromethamine and bromfenac sodium. Curr Med Res Opin, 2006. 22(6): 1133-40.
32. Asai T, Mochizuki M, Nakagami T. Три клинических случая расплавления роговицы после инстал­ляции нового нестероидного противовоспалительного препарата. Новое в офтальмологии, 2006. 4: 24-25.
33. De Oliveira GS, Agarwal D, Benzon HT. Perioperative single dose ketorolac to prevent postoperative pain: a meta-analysis of randomized trials. Anesth Analg, 2012. 114(2): 424-33.
34. Jelinek GA. Ketorolac versus morphine for severe pain. Ketorolac is more effective, cheaper, and has fewer side effects. SMJ, 2000. 18, 321(7271): 1236-1237.
35. Forrest JB, Camu F, Greer IA, Kehlet H, Abdalla M, Bonnet F, Ebrahim S, Escolar G, Jage J, Pocock S, Velo G, Langman MJ, Bianchi PG, Samama MM, Heitlinger E. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. Br J Anaesth, 2002. 88(2): 227-33.
36. Lee A, Cooper MC, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev, 2007. 18 (2): CD002765.