Кашель у детей с острой респираторной инфекцией: когда назначать муколитики?

Е. И. Краснова^, доктор медицинских наук, профессор, В. В. Проворова, кандидат медицинских наук, О. В. Гайнц, Л. М. Панасенко, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии среди взрослого и детского населения России. На их долю ежегодно приходится 90,1% инфекционной заболеваемости [1]. В 2014 г. острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) переболело около 20% населения страны. Стабильно высокий уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ сохраняется в настоящее время среди всех возрастных групп, однако, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Роспотребнадзора России, у детей он значительно превосходит таковой у взрослых. Заболеваемость гриппом в 2014 году в возрастной группе детей 1–2 года составила 32,4 на 100 тыс. населения, что почти в 4 раза выше, чем у взрослых [1]. Высокая заболеваемость ОРИ детей, возможность развития осложнений, летальных исходов, особенно у детей первых трех лет жизни, большие затраты государства на лечение пациентов ставят проблему своевременной диагностики и рациональной терапии в ряд наиболее актуальных в педиатрической практике. Частые эпизоды ОРВИ способствуют развитию бактериальных осложнений, респираторного аллергоза, задержке психомоторного и физического развития, ограничивают социальную активность детей, снижая посещаемость дошкольных учреждений и школ.

ОРИ имеют разную этиологию, но сходные эпидемиологические, патогенетические и клинические характеристики. Они передаются преимущественно воздушно-капельным путем. Наиболее частыми этиологическими агентами ОРИ являются вирусы (80–95%): гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирусы, вирусы ЕСНО и Коксаки (тип А и В), вирус Эпштейна–Барр и др. Среди бактериальных агентов — пневмококк (30–40%), гемофильная палочка и моракселла катаралис (12–15%), реже атипичные возбудители (микоплазма, хламидии), стрептококки группы А, С и G (20%), стафилококки (10%) и грибы.

Клиника ОРВИ проявляется общими (лихорадкой, ознобом, недомоганием, потерей аппетита и др.) и местными симптомами (затрудненным носовым дыханием, ринореей, болью в горле, кашлем). Кашель возникает при воспалительном процессе в гортани (ларингит), трахее (трахеит) и крупных бронхах (бронхит). Поражение мелких бронхов и бронхиол с накоплением секрета (бронхиолит), которое часто встречается у детей первого года жизни при возникновении респираторно-синцитиальной инфекции, не вызывает кашля, но сопровождается дыхательными расстройствами и кислородной недостаточностью, что типично для клиники пневмонии. При бронхите кашель является основным признаком заболевания.

Острый бронхит имеет клинические особенности, характерные для разных детских возрастных категорий. У детей раннего возраста, по нашим наблюдениям, бронхиту, как правило, предшествует воспалительный процесс в верхних дыхательных путях, который часто сопровождается лихорадкой, кашель за счет поражения гортани и трахеи поначалу носит малопродуктивный характер, но с вовлечением в процесс крупных бронхов становится влажным. У детей старше 3 лет при возникновении ларинготрахеита сухой, грубый, даже «лающий» кашель, иногда чрезвычайно болезненный, сохраняется продолжительное время. Далее воспалительный процесс также может «спускаться» в бронхи, формируя клиническую картину острого бронхита. Особенностью бронхита в детском возрасте является его нередкое течение на фоне измененной иммунологической реактивности: преобладание гуморального звена иммунного ответа у детей раннего возраста препятствует адекватной противовирусной защите, почему нередки рецидивы и реинфекции ОРВИ. Достаточно часто возникает респираторный аллергоз за счет сенсибилизации дыхательных путей, поэтому кашель при бронхите может принимать судорожный характер, учащаться в ночное время и напоминать коклюшный, может развиться синдром длительного кашля, что требует дифференциальной диагностики с коклюшем, паракоклюшем, микоплазменной и хламидийной инфекциями. Рентгенологически в боковой проекции удается выявить увеличение лимфатических узлов, достигающее иногда значительной степени («неспецифический бронхоаденит»), чем объясняется иногда астматический характер кашля при бронхитах у детей этой группы.

Кашель — это защитный механизм, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты [2].

Образование секрета трахеобронхиального дерева бронхиальными железами, бокаловидными клетками, секреторными клетками Кларка, эпителием бронхиол и альвеол и его продвижение в проксимальном направлении от альвеол к крупным бронхам является одним из важных физиологических процессов в организме человека. Бронхиальный секрет состоит из поверхностного, более плотного и вязкого слоя — геля (образуется при смешивании секрета бокаловидных и серомукоидных клеток с золем), касающегося только верхушек ресничек, и лежащего под ним более жидкого слоя — золя (продуцируется клетками бронхиол и альвеол), в котором движутся реснички мерцательного эпителия. Структура геля и вязкоэластические свойства мокроты в значительной степени зависят от внутри- и межмолекулярных ди­сульфидных мостиков, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости (на этом основан механизм действия истинных муколитических препаратов) [3].

Возбудители ОРИ, размножаясь в цилиндрическом эпителии трахеи и бронхов, приводят к возникновению трахеобронхита, вызывают цитолиз и некроз эпителиоцитов, нарушают реологические свойства мокроты, вызывают гиперпродукцию вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Вязкий бронхиальный секрет становится хорошей питательной средой для размножения микроорганизмов (в т. ч. вирусов, бактерий, грибов). Заболевание прогрессирует, нарастает бронхиальная обструкция, развивается оксидативный стресс.

У детей первого года жизни и раннего возраста дренирование сегментарных бронхов затруднено, что обусловлено особенностями их анатомического расположения, а также вследствие того, что маленькие дети много времени находятся в горизонтальном положении. В результате этого происходит застой мокроты, движение ее низкое, особенно в бронхах верхней доли правого легкого, которые располагаются горизонтально, без наклона. Верхнедолевой бронх практически перпендикулярно отходит от бронхиального дерева, что способствует недостаточному его дренированию, полное закрытие его просвета мокротой приводит к развитию ателектаза верхней доли правого легкого. Это типичное расположение ателектаза у младенцев и детей раннего возраста. Вот почему спасительным является лечение муколитиками в сочетании с бронхолитической терапией, особенно если больной ребенок малоподвижен, занимает горизонтальное положение.

В настоящее время при лечении ОРИ широкое распространение получили лекарственные препараты, обладающие целенаправленным воздействием на измененный качественно и количественно бронхиальный секрет [2].

В соответствии с классификацией R. Balsamo и соавт. (2010) выделяют 4 группы мукоактивных препаратов [3]:

1. Экспекторанты (отхаркивающие препараты) увеличивают объем бронхиального секрета; могут вызывать синдром «затопления легких» вследствие значительного увеличения объема мокроты, поэтому не рекомендуются к применению у детей первого года жизни; оказывают непродолжительное действие:

• ингаляции 0,9% физиологическим раствором увлажняют слизистую верхних и нижних дыхательных путей, увеличивают объем мокроты, способствуют улучшению мукоцилиарного транспорта [4];
• гвайфенезин (применяется с 2 лет) входит в состав таких препаратов, как Аскорил, Туссин, Стоптуссин; стимулирует секрецию мокроты и уменьшает ее вязкость, однако может провоцировать развитие обструкции верхних и нижних дыхательных путей [5].

2. Мукокинетики:

• амброксол стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия; повышает синтез и секрецию сурфактанта; активирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивая содержание слизистого секрета, однако для уменьшения вязкости секрета требуется более продолжительное время; не способен разжижать гнойную мокроту [6];
• бронходилататоры (стимуляторы β2-адренорецепторов) улучшают мукоцилиарный транспорт [7, 8].

3. Мукорегуляторы:

• карбоцистеин (разрешен детям с 5 лет) регулирует продукцию и вязкость секрета (повышает образование сиаломуцина — структурного компонента мокроты, таким образом, опосредованно влияет на разжижение секрета, не оказывая прямого муколитического действия); редуцирует число бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхиолах; дает противовоспалительный (уменьшает синтез интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8) и антиоксидантный эффект посредством образования глутатиона; препятствует адгезии риновирусов к эпителию трахеобронхиального дерева за счет уменьшения экспрессии молекул межклеточной адгезии ICAM-1, которые являются рецепторами для риновируса [9–11];
• глюкокортикостероиды регулируют продукцию секрета, обладают противовоспалительным свойством, однако иммуносупрессивное действие ограничивает их применение тяжелыми ОРИ, осложненными острым респираторным дисстресс-синдромом (ОРДС), шоком или энцефалитом [12];
• полусинтетические и природные макролиды регулируют продукцию секрета, дают противовоспалительный эффект [13].

4. Муколитики:

• дорназа альфа представляет собой рекомбинантную человеческую дезоксирибонуклеазу I — фермент, который селективно расщепляет внеклеточную ДНК, образующуюся в высоких концентрациях в гнойной мокроте из разрушенных лейкоцитов; тем самым снижает вязкость секрета и улучшает его выведение из легких [14]; применяется у детей старше 5 лет для лечения больных преимущественно хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, врожденный порок развития легких у детей), реже пневмонии, иммунодефицитных состояний, протекающих с поражением легких;
• N-ацетилцистеин. Ацетилцистеин — N-ацетилированное производное природной аминокислоты L-цистеина — разрешен к применению детям старше 2 лет.

При пероральном приеме препарат хорошо адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигает высоких концентраций в тканях организма. Ацетилцистеин является истинным муколитиком. Уникальность молекулы ацетилцистеина заключается в способности оказывать быстрый и выраженный муколитический эффект, достигаемый за счет прямого воздействия на структуру мокроты. В молекуле ацетилцистеина содержатся реактивные сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле [2]. При этом нет существенного увеличения объема мокроты — нет «синдрома затопления легких» [7]. Это осложнение встречается чаще всего при неоправданном назначении ацетилцистеина одновременно с противокашлевыми средствами вследствие подавления кашлевого рефлекса. У маленьких детей это может потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета.

Муколитический эффект выраженный и быстрый. Необходимо подчеркнуть, что ацетилцистеин активен в отношении гнойной мокроты, что расширяет спектр назначения препарата и позволяет его применять у пациентов с вирусными и бактериальными воспалительными процессами в трахеобронхиальном дереве.

Кроме того, ацетилцистеин способствует повышению резистентности к вирусу гриппа А, что проявляется снижением частоты и степени выраженности инфекции, замедляет развитие эндотоксин-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома [15]. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной нейтрализовать свободные радикалы [2]. Хорошо известно, что воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, приводит к изменениям локального иммунного ответа и повышает риск инфекции. Ацетилцистеин защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона, а снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта. Ацетилцистеин предохраняет α1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCl — окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Таким образом, реализуется его пневмопротекторное действие [16]. Исследователи считают эти механизмы действия препарата наиболее важными [17].

В последние годы появились работы, в которых показана способность ацетилцистеина снижать образование биопленки бактерий и грибов, а также разрушать зрелые биопленки. Указанный эффект связывают с влиянием ацетилцистеина как антиоксиданта на метаболизм клеток бактерий, продукцию экзополисахаридов — главного компонента матрикса биопленки. Ацетилцистеин может непосредственно разрушать дисульфидные связи энзимов бактерий, которые участвуют в образовании или их экскреции [18].

В исследованиях также показано, что ацетилцистеин способен угнетать рост Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp. и др. бактерий. При этом ацетилцистеин более активен, чем амброксол и карбоцистеин. Так, например, активность по уменьшению жизнеспособности Staphylococcus aureus у ацетилцистеина в 6–7 раз выше, чем у амброксола и бромгексина [19]

Включение ацетилцистеина в комплексную терапию детей, больных гриппом и ОРВИ (при наличии бронхита, трахеита, бронхиолита, пневмонии, синусита), с первых дней от момента появления кашля позволяет не только существенно уменьшить продолжительность заболевания, но и снижает в целом риск развития осложнений.

При ОРИ препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе для взрослых и подростков старше 14 лет 400–600 мг, разделенной на 2–3 приема, чаще в виде шипучих таблеток или гранулята для приготовления раствора. Безопасность применения ацетилцистеина у детей подтверждена 20 клиническими исследованиями с привлечением 1080 детей в возрасте от 2 месяцев [3].

В настоящее время появилась новинка — АЦЦ® сироп 20 мг/мл с вишневым ароматом, разработанный специально для детей старше двух лет. АЦЦ® сироп не содержит сахара и красителей, мерный шприц и мерный стаканчик позволяют дозировать его с точностью до миллилитра.

Ацетилцистеин необходимо назначать именно в первые часы и сутки от начала заболевания (а не когда кашель уже стал «влажным» или когда не помогли другие препараты), так как на раннем этапе мокроты образуется в дыхательных путях уже много, но она еще не отделяется, ребенок ее еще не откашливает. Клинически это проявляется сухим, непродуктивным кашлем.

При назначении необходимо помнить, что при совместном применении с антибиотиками, такими как тетрациклины (исключая доксициклин), ампициллин, амфотерицин В, возможно их взаимодействие с тиоловой SH-группой ацетилцистеина, что ведет к снижению активности обоих препаратов (интервал между приемом ацетилцистеина и антибиотиков должен составлять не менее 2 ч).

О безопасности ацетилцистеина для человека свидетельствует его большой терапевтический индекс. Так, в экспериментах на крысах гибели животных не зарегистрировано, даже при введении 1 г/кг массы тела. Для человека это эквивалентно 70 г в сутки [15]. Сообщалось о развитии аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, аллергический дерматит, отек Квинке). Длительное введение высоких доз вызывает желудочно-кишечные расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея, ощущение переполнения желудка).

Подводя итог всему вышесказанному, необходимо отметить, что ацетилцистеин выгодно отличается от других муколитиков, что связано не только с его основными положительными свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающими дренаж мокроты, но и с наличием ряда дополнительных свойств. Из всех указанных безрецептурных препаратов только ацетилцистеин обладает прямым муколитичесим действием в отношении любой мокроты — от слизистой до гнойной. Это средство с доказанной антиоксидантной и детоксикационной активностью и низкой токсичностью. Разнообразие лекарственных форм ацетилцистеина позволяет применять его в самых разных клинических ситуациях. Ацетилцистеин наряду с амброксолом включен в стандарты помощи детям при гриппе и острых респираторных заболеваниях и является средством первого выбора при ОРИ. Его активное изучение продолжается, и вполне вероятно, что скоро мы получим новые интересные сведения о клинической пользе ацетилцистеина, что откроет новые возможности его применения.

Литература

1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году: Государственный доклад. Москва. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2015. 206 с.
2. Григорьева Н. Ю. Ацетилцистеин: доказанная польза и перспективные направления // Русский медицинский журнал. 2013. № 26. С. 1256–1259.
3. Белан Ю. Б., Старикович М. В., Сулима О. Н., Шефер Е. П. Ацетилцистеин — возможности клинического применения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. № 5. С. 109–114.
4. Elkins M. R., Robinson M., Rose B. R. et al. National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. // The New England Journal of Medicine. V. 354. P. 229–240.
5. Sisson J. H., Yonkers A. J., Waldman R. H. Effects of guaifenesin on nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency in healthy volunteers // Chest. V. 107. P. 747–751.
6. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21 st century: pharmacological and clinical update // Expert Opin Drug Metab Toxicol. V. 4 (8). P. 1119–1129.
7. Степанян И. Э. Нестареющий Беродуал: прошлое, настоящее, будущее // Трудный пациент. 2008. Т. 6. № 5–6. С. 41–48.
8. Sears M. R. Safety of long-acting b-agonists: are new data really required? // Chest. V. 136 (2). P. 604–607.
9. Carpagnano G. E., Resta O., Foschino-Barbaro M. P. et al. Exhaled interleukine-6 and 8-isoprostane in chronic obstructive pulmonary disease: effect of carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMCLys). // European Journal of Pharmacology. V. 505. P. 169–175.
10. Pinamonti S., Venturoli L., Leis M. et al. Antioxidant activity of carbocysteine lysine salt monohydrate // Panminerva Medica. 43 (3). P. 215–220.
11. Yasuda H., Yamaya M., Sazaki T. et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells // European Respiratory Journal. V. 28 (1). P. 51–58.
12. Garrison M. M., Christakis D. A., Harvey E. et al. Systemic corticosteroids in infant bronchiolitis: a meta-analysis // Pediatrics. V. 105 (4). P. 44–50.
13. Crosbie P. A., Woodhead M. A. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases // European Respiratory Journal. V. 33 (1). P. 171–181.
14. Fuchs H. J., Borowitz D. S., Christiansen D. H. et al. Effect of aerosolized recombinant human Dnase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis // The New England Journal of Medicine. V. 331 (10). P. 637–642.
15. Борисенок О. А., Бушма К. М. Ацетилцистеин: настоящее и взгляд в будущее // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2013. № 5. С. 32–40.
16. Новиков Ю. К., Белевский А. С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий Врач. 2001. № 2. C. 62–64.
17. Aruoma O. I., Halliwell В., Ноеy В. М. The antioxidaпt action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hvdroxyl radical, superoxide and hypochlorous acid // Free Radical Biology and Medicine. V. 6 (6). Р. 593–597.
18. Батагов С. Я. Ацетилцистеин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых // Лечащий Врач. 2014. № 10. С. 68–71.
19. Симонова О. И. Муколитики для детей: сложные вопросы, важные ответы // Вопросы современной педиатрии. 2014. № 13. C. 26–32.

RU1509376796